FISIOLOGÍA HUMANA-937

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poseen una estructura similar a la de otros receptores
nucleares, distinguiéndose varios dominios funcionales.
De ellos, los más importantes son el dominio de unión a
ADN y el dominio de unión de ligando. Los genes alfa y
beta dan lugar a varios productos proteínicos, que se dife-
rencian entre sí por las secuencias de los diferentes domi-
nios funcionales. Del gen alfa se originan TR�1, TR�2 y
�TR�1 y �TR�2. De éstos, el único que une T3 y ADN es
TR�1, y por ello es el único receptor propiamente dicho
producido por este gen. El resto de los productos se origi-
na por mecanismos de splicing, dando lugar a formas que
no se unen a ADN (�TR�1 y �TR�2) o no unen T3
(TR�2, �TR�2) y cuya función no se conoce bien. El gen
beta da lugar a tres productos que unen T3 y ADN, deno-
minados TR	1, TR	2 y TR	3, y que, por lo tanto son
receptores auténticos, y una forma truncada de �TR	3,
que no se une a ADN.
La expresión de las distintas formas de receptor es
característica de determinados tejidos. Por ejemplo, la for-
ma más abundante de cerebro, cerebelo y hueso es TR�1,
mientras que en el hígado predomina TR	1, al igual que
en la cóclea. En el corazón las proporciones de TR�1 y
TR	1 son similares, mientras que en la hipófisis y la reti-
na es más abundante TR	2.
Los receptores de T3 interaccionan con secuencias
específicas de los genes regulados, denominadas elemen-
tos de respuesta a hormonas tiroideas (TRE o THRE,
thyroid hormone-response elements). Estas secuencias
consisten generalmente en dos hexámeros repetidos de la
secuencia AGGTCA separados por cuatro nucleótidos,
aunque hay otras configuraciones posibles. 
La unión del receptor de T3 se realiza en forma de
heterodímeros con el receptor de ácido 9-cis-retinoico, o
RXR. La interacción del receptor en ausencia de la hor-
mona, o aporreceptor, con esta secuencia, induce general-
mente la represión de la expresión genética, mientras que
la unión de la hormona al receptor unido a esta secuencia
induce desrepresión seguida de activación de la expresión
génica. Los fenómenos de represión y activación se deben
a la interacción del receptor con proteínas denominadas
correguladores. Éstas son de dos tipos: coactivadores y
correpresores, y su mecanismo de acción consiste en indu-
cir acetilación o desacetilación de la cromatina, respecti-
vamente, mediante su actividad enzimática desacetilasa o
acetilasa.
En ausencia de hormona, el complejo RXR-TR, uni-
do a las secuencias TRE de los genes diana, forma un gran
complejo proteico, con correpresores (SMRT y N-Cor),
que a su vez se unen a desacetilasas de histonas (Sin3,
HDAC), manteniendo la cromatina compacta y la trans-
cripción reprimida. La unión de T3 induce un cambio con-
formacional por el que se disocian los correpresores, y se
forma un gran complejo coactivador (SRC-1) con proteí-
nas que inducen acetilación de histonas (CBP/p300,
pCAF), permitiéndose la transcripción. 
Muchos de los conceptos actuales sobre la función
fisiológica de las hormonas tiroideas y sus receptores deri-
van del análisis del fenotipo de animales deficientes en
alguno de los subtipos de receptor. Los fenotipos observa-
dos están de acuerdo, en general, con la distribución de los
receptores entre los distintos órganos. Así, la deleción de
TR	 da lugar a un fenotipo similar al del síndrome de
resistencia a hormona tiroidea, con incremento de TSH y
hormonas tiroideas circulantes, y sordera, mientras que la
deleción de TR� no produce las alteraciones neurales que
se observan en el hipotiroidismo. Esto se debe a que, en
gran medida, las alteraciones inducidas por el hipotiroidis-
mo son debidas a la acción fuertemente represora del
receptor TR� en ausencia de hormona.
En la membrana del timocito parece haber un verda-
dero receptor: pocos segundos después de unirse a la T3, se
observa una estimulación de la actividad adenilciclasa
mediada por calmodulina, a lo que se atribuye el aumento
en el transporte de azúcares que se observa en presencia de
T3. Asimismo, varios grupos han identificado un posible
receptor para T3 en la membrana interna de las mitocon-
drias. A la unión de la T3 con este receptor se atribuyen los
efectos de la hormona sobre diversos parámetros de activi-
dad mitocondrial que llevan a un rápido aumento del con-
sumo de oxígeno. Sin embargo, no se ha excluido que los
hallazgos descritos puedan deberse a un aumento de los
procesos de transcripción/transducción, por lo que aún no
se ha demostrado definitivamente una relación directa
entre la ocupación de este posible receptor mitocondrial
por T3 y el efecto biológico.
Sí hay abundantes pruebas de la presencia de un ver-
dadero receptor en el núcleo. Desde los trabajos pioneros
de Tata y Widnell realizados en la década de 1960 se sabe
que la administración de hormonas tiroideas aumenta rápi-
damente la síntesis de ADN en núcleos hepáticos, resulta-
dos que sugerían que estas hormonas podrían actuar
controlando la expresión génica. En 1972, Oppenheimer y
su grupo demostraron la presencia en el núcleo de lugares
de unión para T3 de alta afinidad y capacidad limitada, que
con el tiempo han ido cumpliendo todos los requisitos ya
indicados para su aceptación como receptor hormonal
específico.
Si se asigna un valor del 100% a la afinidad de la unión
de la T3 con el receptor nuclear, la afinidad por la T4 es de
un 10%, y por la rT3 del 0.1%. El único metabolito con una
afinidad comparable a la de la T3 es el Triac (ácido triyo-
dotiroacético). Sin embargo, cuando se inyecta in vivo, ape-
nas se observan efectos biológicos de intensidad
comparable a la obtenida tras la inyección de T3. Esta dis-
crepancia se ha atribuido a la rápida metabolización de este
compuesto, por lo que el tiempo que permanece unido al
receptor es cortísimo. La concentración del receptor nucle-
ar varía entre 100 sitios de unión por célula, en tejidos poco
sensibles a hormonas tiroideas, hasta 10 000 en las células
de la adenohipófisis, muy sensibles a las hormonas tiroide-
as. Aunque no se llegó a conseguir su purificación hasta la
homogeneidad, el receptor nuclear (identificado por sus
características de unión) fue identificado como una proteí-
na nuclear acídica, no histona, de un peso molecular de 
47 000-57 000 D y coeficiente de sedimentación de 3.5 S.
Su afinidad por la T3 es del orden de 10 � 10 M
–1.
908 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O