FISIOLOGÍA HUMANA-965

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En las células 	 el transportador más importante pare-
ce ser el GLUT2, que se localiza preferentemente en las
zonas de membrana cercanas a las células endocrinas.
Como ya se ha indicado, el GLUT2 se asocia a una 
GK, formando parte de lo que se podría denominar siste-
ma sensor de glucosa. Este sistema GLUT2/GK podría ser
regulado de forma independiente por glucosa e insulina,
probablemente regulando la asociación de la GK con los
gránulos secretores y la actividad del enzima dentro de la
célula 	.
El aumento de la concentración de glucosa dentro de
la célula 	 conduce a una despolarización de la membrana
y a la entrada de calcio del espacio extracelular. El meca-
nismo por el que la glucosa induce esta despolarización no
está claro, pero podría ser el resultado del metabolismo de
la glucosa, de la modificación de la relación ATP/ADP, etc.
Además, el aumento de los niveles de glucosa en la célula
	 podría también activar mecanismos independientes de
calcio que participen en la secreción de insulina. Además
se ha identificado la presencia de una proteína quinasa
dependiente de AMP en las células beta. Los cambios en
la actividad de esta quinasa son importantes para la regu-
lación del gen piruvato quinasa, y puede participar en la
regulación del promotor de la pre-pro-insulina.
Mecanismo de acción de la insulina
La insulina es una hormona peptídica, y como todas
las hormonas peptídicas, para ejercer sus acciones debe
unirse a un receptor de membrana en las células diana, lo
que conduce a la generación de segundos mensajeros.
Como muchos otros receptores, el receptor de insulina se
encuentra en la membrana plasmática y está constituido
por dos subunidades � y dos subunidades 	 unidas por
puentes disulfuro (Fig. 74.5). Las subunidades � son com-
pletamente extracelulares, y en ellas reside la zona de
unión de la insulina, mientras que las subunidades 	 atra-
viesan la membrana plasmática, con su extremo C termi-
nal en el interior de la célula. En esta región C terminal
hay una actividad quinasa que se estimula por la unión de
la insulina a la zona extracelular del receptor. La unión 
de la insulina al receptor induce cambios conformaciona-
les y autofosforilaciones de residuos de tirosina (Tyr) loca-
lizados en la región citoplásmica del receptor; esto da
como resultado la activación de una actividad Tyr-quinasa
que puede fosforilar residuos de Tyr en el citoplasma de
las células diana, transmitiendo así la señal al interior de la
célula. El resultado neto de estas fosforilaciones incluye
una serie de efectos metabólicos a corto plazo (Tabla
74.2). Sobre el metabolismo de los hidratos de carbono
estimula la captación y utilización intracelular de glucosa.
En la glucólisis induce un aumento de los enzimas clave de
la vía: glucoquinasa (GK), fosfofructoquinasa (PFK) y
piruvato quinasa (PK) (Fig. 74.6). Sobre la glucoquinasa,
estimula su inducción a nivel genético; sobre la fosfofruc-
toquinasa, la insulina, a través de la activación de una fos-
fatasa específica, favorece el aumento de los niveles del
efector positivo fructosa 2,6 bifosfato. La piruvato quinasa
es fuertemente activada por la fructosa 1,6 bifosfato; así,
su regulación está ligada a la de la fosfofructoquinasa y,
por tanto, las situaciones que favorecen un flujo mayor a
través de la fosfofructoquinasa activan a la piruvato quina-
sa. Además en el hígado, la enzima hepática está sujeta a
una modulación covalente, siendo activa la forma desfos-
forilada, que se favorece por la correspondiente fosfatasa
específica que es activada por insulina.
En el hígado y el músculo, la glucosa-6-P puede iso-
merizarse a glucosa-1-P e incorporarse al glucógeno por
acción de la glucógeno sintetasa, que también es activada
por insulina, que favorece la forma desfosforilada de la
enzima.
La acción neta de la insulina es disminuir los niveles
de glucosa en sangre.
936 F I S I O L O G Í A D E L S I S T E M A E N D O C R I N O
Ligando
� �
	 	
Tyr Tyr
P
PP
Dominios
tirosina-quinasa
Proteínas
diana
Figura 74.5. Esquema del receptor de insulina.
Glucosa
GK +
G-6-P
Insulina
F-6-P
PFK-1 +
F-1,6-P2 PiruvatoPEP
+
PK
Figura 74.6. Regulación de las enzimas clave en la utilización
de la glucosa por la insulina.