la Insulina y el glucagón cap 79

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Insulina y glucagón 
El Páncreas 
· Secreta dos hormonas:
· La Insulina
· El glucagón 
· Estas dos hormonas regulan el metabolismo de la glucosa, los lípidos y las proteínas (además amilina, somatostatina y polipéptido pancreático, con funciones menos conocidas).
Anatomofisiología del Páncreas
· Se compone de dos grandes tejidos 
1. Ácinos: secretan jugos digestivos al duodeno.
2. Islotes de Langerhans: secretan insulina y glucagón de forma directa a la sangre. 
· El cuerpo humano conta con 1 a 2 millones de islotes, cada uno tiene unos 0,3mm de diámetro;
· Los islotes se organizan en torno a pequeños capilares, hacia los que vierten sus hormonas
· Contienen tres tipos fundamentales de células:
· alfa (α): compone el 25% del total, secretan glucagón.
· beta (β): representa 60% de la totalidad de la célula de los islotes y se encuentran en el centro de cada uno y secreta la insulina y amilina.
· delta (δ): representan el 10%, secreta la somatostatina.
· Además, existe por lo menos otro tipo de célula, la célula PP, en menor cantidad y que produce una hormona de función incierta denominada polipéptido pancreático.
 
La Insulina y sus Efectos Metabólicos 
· La insulina es una hormona asociada a la abundancia de energía 
· Ejerce efectos profundos sobre el metabolismo de los Hidratos de Carbonos.
· Tiene también la función de almacenar la energía sobrante como glucógeno en el hígado y los músculos y de las grasas en el tejido adiposo.
· Si el exceso es de proteínas, la insulina ejerce un efecto directo para que las células absorban más aa y los trasformen en proteínas.
· También inhibe la descomposición de las proteínas intracelulares.
Química y Síntesis de la Insulina
Se sintetiza en células Beta siguiendo el procedimiento habitual para la síntesis de proteínas:Primero los ribosomas acoplados al RE traducen el ARN de la insulina y forman una preprohormona insulínica (PM 11.500) que luego se desdobla en el RE en proinsulina (PM 9.000) que sigue escindiéndose casi toda en el aparato de Golgi en insulina y fragmentos peptídicos antes de ser empaquetados en vesículas secretoras. 
 
· Los pacientes con diabetes de tipo 1 que son incapaces de producir insulina normalmente tendrán niveles muy reducidos de péptido C. La mayor parte de la insulina liberada hacia la sangre circula de forma no ligada.
· Cuando se secreta insulina a la sangre, circula casi siempre en forma no ligada, semivida plasmática de unos 6 minutos y desaparece de la circulación en 10 a 15 minutos.
· Toda la insulina que no se une a receptores se descompone por una insulinasa, sobre todo en hígado y en menor medida en riñones, músculos y demás tejidos.
Activación de los Receptores Celulares por la Insulina
· Para iniciar su efecto debe unirse a receptores y activar proteína receptora de la membrana (PM 300.000).
· El receptor activado y no la insulina que desencadena los efectos posteriores.
· El receptor es una combinación de cuatro subunidades enlazadas por disulfuro
· 2 α fuera de la membrana 
· 2 β atraviesan la membrana y sobresalen en el interior del citoplasma 
· La insulina se une a las subunidades α, pero la porción β (por los puentes disulfuro) se autofosforilan. 
· Así se tornan en una enzima activada, una tirosina cinasa local que fosforila muchas otras enzimas intracelulares (el efecto neto es la activación de lagunas enzimas e inactivación de otras).
· La insulina se une a la subunidad α del receptor, lo que determina
 la autofosforilación de la subunidad β del mismo.
· A su vez, esto induce una actividad tirosina cinasa.
· La actividad tirosina cinasa del receptor desencadena una cascada
de fosforilación celular que aumenta o reduce la actividad de diversas 
enzimas
· Incluidos los sustratos del receptor de insulina
· que intervienen en los efectos en el metabolismo de la glucosa, lípidos
 y proteínas.
Los Efectos Finales de la Estimulación Insulínica 
1) Pocos segundos después de la unión de la insulina con su receptor, las membranas de casi 80% de las células orgánicas aumentan considerablemente la captación de glucosa (principalmente células musculares y adiposas) pero no las neuronas encefálicas.
2) La membrana celular se vuelve más permeable para muchos aa, iones K, Fosfato (su transporte al interior de la célula aumenta).
3) En los 10 a 15 min siguientes, efectos más lentos que cambian la actividad de muchas enzimas intracelulares.
4) Durante algunas horas o días tienen lugar efectos más tardíos, que obedecen a los cambios en la velocidad de traducción del ARN mensajero dentro de los ribosomas para la producción de nuevas proteínas e incluso más tardíamente, debidos a un cambio de la velocidad de transcripción del ADN del núcleo. 
Efectos de la Insulina sobre el Metabolismo de los Hidratos de Carbono 
· Después de un alimento rico en HC, la glucosa que pasa en la sangre induce una secreción rápida de insulina.
· Que provoca la captación rápida, almacenamiento y aprovechamiento de la glucosa por casi todas las células (sobre todo músculos, tejido adiposo e Hígado). 
Insulina Favorece Captación y Metabolismo Muscular de Glucosa 
· Durante gran parte del día, la energía para el tejido muscular no depende de la glucosa sino de ácidos grasos.
· La membrana muscular en reposo es muy poco permeable a la glucosa, salvo sea estimulada por la insulina (la secreción de insulina entre comidas es muy reducida).
· Dos situaciones en las que el músculo consume glucosa:
1) Ejercicio moderado a intenso (aumento de la permeabilidad).
2) En las horas siguientes al consumo de alimentos (aumento de la concentración de glucosa en sangre y de la secreción de insulina) La insulina extra induce un trasporte rápido de glucosa al miocito y su utilización de glucosa en vez de ác. Grasos.
Mecanismo de la Insulina para la Captación de Glucosa por el Hígado
1) Inactiva la fosforilasa hepática (encargado de descomponer glucógeno hepático en glucosa)
2) Aumenta la captación de glucosa por el hepatocito: aumentando la glucocinasa, que fosforila a la glucosa dentro del hepatocito quedando atrapada (glucosa fosforilada no difunde de nuevo a fuera de la célula).
3) La insulina fomenta asimismo la actividad de las enzimas favorecedoras de la síntesis de glucógeno, en particular de la glucógeno sintetasa, responsable de la polimerización de los monosacáridos para formar moléculas de glucógeno. 
· El glucógeno puede aumentar hasta un total aproximado del 5 al 6% de la masa hepática, lo que equivale a casi 100 g de glucógeno almacenado en todo el hígado.
La Glucosa se Libera del Hígado entre las Comidas
· Cuando termina una comida y la glucemia desciende ocurre lo siguiente:
1) El descenso de la glicemia hace que el páncreas reduzca la secreción de insulina
2) La falta de insulina revierte todos los efectos enumerados anteriormente para el depósito de glucógeno (cesa la síntesis de glucógeno en hígado y la captación de glucosa desde la sangre)
3) La falta de insulina y el incremento del glucagón activa la fosforilasa que determina la descomposición del glucógeno en glucosa-fosfato
4) La glucosa-fosfatasa inhibida previamente por la insulina, se activa y promueve la liberación de glucosa, con lo que la glucosa libre difunde a la sangre.
· Si la cantidad de glucosa que entra en el hepatocito es superior a la que se puede depositar como glucógeno o utilizar para el metabolismo hepático local, la Insulina fomenta la conversión de toda esa glucosa en ácidos grasos.
· La insulina inhibe, además la gluconeogénesis reduciendo la actividad de las enzimas hepáticas necesarias para este proceso (reduciendo la liberación de aa del músculo y de otros tejidos extrahepáticos, disminuyendo la disponibilidad de los precursores para la gluconeogénesis).
Falta de Efectos de la Insulina sobre el Tejido Encefálico 
· La insulina no ejerce un efecto mínimo sobre la captación y utilización de glucosa, porque las células encefálicas son permeables a la glucosa y la aprovechan sin intermediación.
· Otra diferencia es que estas células solo consumenglucosa para la energía y utilizan los demás sustratos (como las grasas) con dificultad.
· Por eso la importancia de mantener la glicemia por encima de determinados valores críticos (si baja hasta 20 a 50 mg/100 ml aparecen síntomas como irritabilidad nerviosa, síncope, crisis convulsivas, incluso coma).
Efectos de la Insulina sobre el Metabolismo Lipídico
· Importantes a largo plazo. 
· La falta de insulina produce una aterosclerosis marcada, a menudo con IAM, ACV.
· Favorece la síntesis y depósito de lípidos: 
1) Aumentando la utilización de glucosa por casi todos los tejidos reduciendo la utilización de la grasa (la ahorra)
 2) Fomenta la síntesis de ácidos grasos sobre todo cuanto más HC se ingieren (se utilizan para energía y dan sustrato para formación de grasas).
· Casi toda la síntesis ocurre en el hepatocito, luego son transportados por las lipoproteínas de la sangre hacia los adipocitos donde se almacenan. 
Efectos sobre el Metabolismo de las Proteínas y sobre el Crecimiento 
· En las horas siguientes a una comida, si la sangre circulante contiene un exceso de nutrientes, no solo se depositan HC y grasas sino también proteínas por la insulina por un proceso poco conocido.                           
1) La insulina estimula el trasporte de muchos aa al interior de las células (valina, leucina, isoleucina, tirosina y fenilalanina) comparte con la H. de crecimiento la capacidad de aumentar la entrada de aa a la célula.
2) Aumenta la traducción del ARNm (síntesis de nuevas proteínas)
3) Puede aumentar la velocidad de transcripción de secuencias del ADN de los Núcleos celulares (más ARN)
4) Inhibe el catabolismo de las proteínas reduciendo la velocidad de liberación de aa libres
5) Dentro del Hígado, la insulina deprime la tasa de gluconeogénesis
· O sea, la carencia de insulina produce un descenso de las proteínas y un aumento de los aa en plasma.
· La insulina y la hormona de crecimiento interactúan de manera sinérgica para propiciar el crecimiento, la administración por separado de dichas hormonas apenas favorece el crecimiento, pero la combinación de ambas induce un crecimiento espectacular (experimento con ratas)
Regulación de la Secreción de Insulina
· El aumento de la glicemia estimula la secreción de insulina
· Glicemia en ayunas es normal 80 a 90mg/ 100ml, la tasa de secreción de insulina es mínima (25ng/min/Kg) y actividad mínima.
· Si la glicemia aumenta repentinamente y se mantiene 2 o 3 veces lo normal la secreción de insulina se eleva en dos etapas:
1) La concentración plasmática de insulina se eleva casi 10 veces en 3 a 5 min (vertido inmediato de insulina preformada desde las células beta) pero no se mantiene pues los valores descienden en 5 a 10 min.
2) Aproximadamente 15 min. después la concentración se eleva nuevamente y alcanza una meseta en 2 a 3hs.
· Retroacción entre la concentración sanguínea de la glucosa y la tasa secretora de insulina: la secreción de insulina se inactiva a los 3 a 5 min del regreso de la glicemia a sus valores de ayuno.
Otros Factores que Estimulan la Secreción de Insulina
· Aminoácidos como la arginina y la lisina (los aa potencian mucho el efecto glucosecretor de la insulina)
· Hormonas gastrointestinales: gastrina, secretina, CCK, péptido inhibidor gástrico, aumenta la secreción de insulina de forma moderada.
· Otras hormonas: glucagón, hormona de crecimiento, cortisol, progesterona y estrógenos.
El Glucagón y sus Funciones 
· El glucagón se conoce como hormona hiperglucemiante
· Es una hormona de células α de los islotes de Langerhans cuando disminuye la glicemia.
· La función principal consiste en elevar la concentración sanguínea de glucosa 
· Polipéptido grande, PM 3485, cadena de 29 aa.
Efectos sobre el Metabolismo de la Glucosa 
· Provoca glucogenólisis y aumenta la glicemia siguiendo una cascada de pasos:
1) Activa la adenilil ciclasa de la membrana del hepatocito
2) Que determina la síntesis de monofosfato cíclico de adenosina
3) Que activa la proteína reguladora de la proteína cinasa
4) Que a su vez estimula la proteína cinasa
5) Esta activa la fosforilasa b cinasa
6) Que transforma la fosforilasa b en fosforilasa a 
7) Que estimula le descomposición del glucógeno en glucosa-1-fosfato
8) Que luego se desfosforila para que el hepatocito libere la glucosa
· Es un sistema de amplificación muy poderoso en que basta unos pocos microgramos de glucagón para que la glicemia se duplique o triplique a los pocos minutos.
· El glucagón aumenta la glucogénesis, por que estimula el aumento de la velocidad de absorción de los aa por los hepatocitos y su conversión en glucosa 
· Casi todos los demás efectos se manifiestan solo cuando su concentración aumenta muy por encima del máximo habitual en la sangre. 
· La activación de la lipasa de las células adiposas es otro efecto importante, por que aumenta la disponibilidad de ácidos grasos para consumo energético, también inhibe el depósito de triglicéridos en el hígado lo que va impedir la extracción de ácidos grasos de la sangre y aumenta la cantidad de ác. Grasos disponibles para los tejidos. 
· Las concentraciones muy elevadas de glucagón también:
1. Estimulan la contracción cardiaca
2. Aumentan el flujo sanguíneo por algunos tejidos, sobre todo riñones.
3. Estimula la secreción biliar
4. Inhibe la secreción de ácido clorhídrico por el estómago.
Regulación de la Secreción de Glucagón
· La hiperglicemia inhibe la secreción de glucagón: factor más poderoso
· Durante la hipoglicemia se sintetiza grandes cantidades de glucagón, que aumenta la producción hepática de glucosa y actúa como factor corrector de la hipoglicemia.
· El incremento de los aa en sangre estimula la secreción de glucagón: (alanina y arginina)
· Ejercicio estimula la secreción del glucagón: el ejercicio agotador cuadriplica la concentración de glucagón
La Somatostatina inhibe la Secreción de Glucagón e insulina 
· La célula δ de los islotes de Langerhans secreta la hormona somatostatina 
· Contiene polipéptido, consta de 14 aa
· Todos los factores contienen relación con la ingestión de alimentos que estimula:
· Aumento de la glucemia 
· Aumento de aa
· Aumento de los ácidos grasos 
· Aumento de la concentración de varias hormonas gastrointestinales
· La somatostatina ejerce efectos inhibidores
· Actúa sobre los propios islotes y reduce la secreción de insulina y de glucagón 
· Reduce la motilidad del estómago, duodeno y vesícula biliar 
· Disminuye la secreción como la absorción por el tubo digestivo 
· su función principal es ampliar el periodo durante el cual se asimilan los nutrientes en la sangre. 
· Al mismo tiempo, al inhibir a la insulina y al glucagón, se reduce la utilización de los nutrientes absorbidos por los tejidos y evita el agotamiento rápido con lo que se prolonga su disponibilidad