EL PÁNCREAS ENDÓCRINO

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C A P Í T U L O
© 2017. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
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EL PÁNCREAS ENDOCRINO
Eugene J. Barrett
Los islotes de Langerhans constan de tejido endocrino 
y paracrino
El páncreas contiene dos tipos de glándulas: 1) glándulas exocrinas, 
que secretan enzimas digestivas (v. pág. 882) y −HCO3 (v. págs. 
885-886) a la luz intestinal, y 2) glándulas endocrinas, llamadas 
islotes de Langerhans. Estos islotes se encuentran diseminados 
por el páncreas; en conjunto, constituyen solo el 1-2% de su masa.
El páncreas humano normal contiene entre 500.000 y varios 
millones de islotes. Los islotes pueden ser ovales o esféricos y miden 
entre 50 y 300 µm de diámetro. Contienen al menos cuatro tipos 
de células secretoras (células α, células β, células δ y células F), 
además de distintos elementos vasculares y neurales (fig. 51-1 y 
tabla 51-1). Las células β secretan insulina, proinsulina, péptido C 
y una proteína descrita recientemente, la amilina (o IAPP, islet 
amyloid polypeptide). Las células β son el tipo más abundante de 
células secretoras de los islotes; se distribuyen por todo el islote, 
aunque abundan especialmente en el centro. Las células α secretan 
principalmente glucagón, las células δ secretan somatostatina y las 
células F (también llamadas células productoras de polipéptido 
pancreático) secretan polipéptido pancreático.
Los islotes se encuentran ricamente vascularizados (el flujo 
sanguíneo por gramo de tejido es >5 veces superior al del mio-
cardio) y reciben inervación tanto simpática como parasimpática. 
Estas células también pueden comunicarse entre ellas, influyéndose 
mutuamente en su secreción. Estos nexos de comunicación pueden 
agruparse en tres categorías:
1. Comunicación humoral. La irrigación transcurre desde el 
centro hacia la periferia del islote y transporta glucosa y otros 
secretagogos. En las ratas (y menos llamativamente en los seres 
humanos), las células β son más abundantes en el centro del 
islote, mientras que las células α y δ abundan más en la peri-
feria. Las células de un islote determinado pueden influir en la 
secreción de otras células a medida que la sangre circula hacia 
el exterior del islote llevando el producto hormonal secretado 
por cada tipo celular. Por ejemplo, el glucagón es un potente se-
cretagogo de la insulina, la insulina inhibe moderadamente la 
liberación de glucagón, y la somatostatina es un potente inhi-
bidor de la secreción tanto de insulina como de glucagón (así 
como de la secreción de hormona del crecimiento y de otras 
hormonas no producidas en los islotes).
2. Comunicación de célula a célula. Las células de los islotes están 
conectadas tanto por uniones estrechas como por uniones en 
hendidura. Las células de un islote se comunican a través de las 
uniones en hendidura, lo que puede ser importante para regular 
la secreción de insulina y de glucagón.
3. Comunicación neural. La secreción de los islotes se encuentra 
regulada por las divisiones simpática y parasimpática del sis-
tema nervioso autónomo (SNA). La estimulación colinérgica 
incrementa la secreción de insulina. La estimulación adrenér-
gica puede tener un efecto estimulador o inhibidor, según 
predomine la estimulación β-adrenérgica (estimuladora) o 
α-adrenérgica (inhibidora) (v. pág. 1033).  N51-1
Estos tres mecanismos de comunicación permiten un riguroso 
control de la síntesis y secreción de las hormonas en los islotes.
INSULINA
El descubrimiento de la insulina fue uno de los acontecimientos 
más apasionantes y espectaculares de la historia de la fisiología y 
el tratamiento endocrinos. En Estados Unidos y Europa, ∼1 de 
cada 600 niños desarrolla diabetes mellitus insulinodependiente 
(DMID) o diabetes tipo 1. En Asia oriental, sin embargo, la pre-
valencia es solo de 1 por cada 10.000. Antes de 1922, todos los 
niños diabéticos fallecían 1 o 2 años después del diagnóstico. Se 
trataba de una enfermedad atroz; los niños adelgazaban a pesar de 
alimentarse correctamente, cada vez se mostraban más débiles y 
caquécticos, contraían numerosas infecciones y acababan fallecien-
do por acidosis. No existía ningún tratamiento disponible y había 
pocas perspectivas al respecto. Se sabía que en esta enfermedad se 
encontraban elevados los niveles de azúcar en la sangre, pero poco 
más se conocía de su patogenia.
En 1889, Minkowski y von Mering demostraron que al extirpar 
el páncreas a perros, estos desarrollaban hiperglucemia, micción 
excesiva, sed, pérdida de peso y finalmente la muerte; en resumen, 
un síndrome muy parecido a la diabetes tipo 1. A raíz de esto, un 
grupo de investigadores del Departamento de Fisiología de la 
Universidad de Toronto prepararon extractos de páncreas y com-
probaron su capacidad para reducir la concentración plasmática 
de glucosa en perros pancreatectomizados. Tras meses de continuos 
fracasos, estos investigadores se mantuvieron en la creencia de que 
los extractos podrían ser provechosos. Finalmente, en invierno de 
1921, Frederick Banting (un cirujano) y Charles Best (que en aquel 
momento era estudiante de medicina) pudieron demostrar que un 
extracto acuoso de páncreas era capaz de reducir la glucemia y 
prolongar la supervivencia en un perro pancreatectomizado. 
 N51-2 Dos meses más tarde se consiguió reducir la glucemia en 
un joven diabético con un extracto más purificado. A finales de 
1923 se preparaba insulina (como se denominó a la hormona de 
los islotes) a partir de páncreas bovino y porcino a escala industrial, 
y los pacientes diabéticos de todo el mundo recibieron un 
HCO3−
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CAPÍTULO 51  •  El páncreas endocrino
Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron
En 1923, dos años después de que Frederick Banting (un joven 
profesor universitario que había terminado la carrera 5 años 
antes) y Charles Best (un estudiante de medicina de 22 años que 
trabajaba en el laboratorio de Banting) descubriesen la insulina 
en la Universidad de Toronto, se concedió el Premio Nobel de 
Fisiología o Medicina a Frederick Banting y al responsable del 
equipo de investigación y director del departamento de Banting, 
John Macleod. El corto período de tiempo transcurrido entre el 
descubrimiento y la entrega del premio es indicativo de la enorme 
importancia del descubrimiento.
Una anécdota curiosa es que Frederick Banting protestó por la 
concesión del Premio Nobel a John Macleod y entregó la mitad 
de la dotación económica del premio a Charles Best.
BIBLIOGRAFÍA
Banting FG, Best CH. Pancreatic extracts, 1922. J Lab Clin Med 
1990;115:254­72. 
Banting FG, Best CH, Collip JB, et al. Pancreatic extracts in the 
treatment of diabetes mellitus: Preliminary report, 1922. 
CMAJ 1991;145:1281­6. 
Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron
En la página 1033 se explica que la norma general por la que 
se rigen los receptores α­ y β­adrenérgicos (identificados por 
Raymond Ahlquist) es que la activación α provoca estimulación, 
mientras que la activación β produce inhibición. En los islotes 
pancreáticos el patrón es exactamente el contrario, como se 
comenta en el texto.
N51-1 Efectos antagónicos 
de los receptores α- y β-adrenérgicos 
sobre la secreción de insulina
N51-2 Frederick Banting y Charles Best
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SECCIÓN VIII  •  Sistema endocrino1036
tratamiento eficaz. Frederick Banting y John Macleod recibieron 
en 1923 el Premio Nobel de Medicina por el descubrimiento de la 
insulina.  N51-3
Desde entonces, la fisiología de la síntesis, secreción y acción 
de la insulina se ha estudiado más exhaustivamente que la de nin-
guna otra hormona. Ahora, casi un siglo más tarde, se conocen 
ampliamente las vías metabólicas mediante las que la insulina 
regula el metabolismo de los hidratos de carbono, los lípidos y 
las proteínas en sus principales dianas: el hígado, el músculo y el 
tejido adiposo. No obstante,se siguen estudiando intensamente la 
secuencia de señales intracelulares que desencadenan la secreción 
de insulina por las células β del páncreas y el proceso de trans-
ducción de señales activado cuando la insulina se une a un receptor 
en la membrana plasmática de los tejidos diana.
La insulina repone las reservas de combustible 
del músculo, el hígado y el tejido adiposo
¿Qué hace la insulina? Dicho sucintamente, la insulina integra 
de forma eficaz el metabolismo del combustible del cuerpo, ya 
sea en épocas de ayuno o durante la ingesta (tabla 51-2). Cuando 
un individuo está en ayunas, la célula β secreta menos insulina. 
Al disminuir los niveles de insulina se movilizan los lípidos del 
tejido adiposo y los aminoácidos de los depósitos proteínicos en 
el músculo y otros tejidos. Estos lípidos y aminoácidos proporcio-
nan combustible para la oxidación y sirven de precursores para la 
cetogénesis y gluconeogénesis hepáticas, respectivamente. Durante 
la ingesta, la secreción de insulina aumenta inmediatamente, lo que 
reduce la movilización de los depósitos endógenos de combus-
tible y estimula la asimilación de hidratos de carbono, lípidos y 
aminoácidos por parte de los tejidos diana sensibles a la insulina. 
De este modo, la insulina estimula los tejidos para reponer las 
reservas de combustible durante épocas de ayuno.
Gracias a su capacidad para regular la movilización y almace-
namiento de combustible, la insulina mantiene la concentración 
plasmática de glucosa dentro de unos límites estrictos. Esta regu-
lación permite que el sistema nervioso central (SNC) reciba un 
aporte continuo de glucosa, necesaria para mantener la función 
cortical. En organismos superiores, si la concentración plasmática 
TABLA 51-2 Efectos de los estados nutricionales
PARÁMETRO
TRAS 24 HORAS 
DE AYUNO
2 HORAS DESPUÉS 
DE UNA COMIDA MIXTA
[Glucosa] 
plasmática, 
mg/dl
60­80 100­140
 mM 3,3­4,4 5,6­7,8
[Insulina] 
plasmática, 
µU/ml
3­8 50­150
[Glucagón] 
plasmática, 
pg/ml
40­80 80­200
Hígado ↑ Glucogenólisis
↑ Gluconeogénesis
↓ Glucogenólisis
↓ Gluconeogénesis
↑ Síntesis de glucógeno
Tejido 
adiposo
Movilización de 
lípidos para utilizar 
como combustible
Síntesis de lípidos
Músculo Metabolismo 
de lípidos
Degradación 
de proteínas 
y exportación 
de aminoácidos
La glucosa se oxida 
o se almacena en 
forma de glucógeno
Conservación 
de proteínas
Figura 51-1 Islote de Langerhans. La distribución de los tipos celulares 
representa a los islotes del ∼90% del páncreas humano, que deriva embrio­
lógicamente de la yema pancreática dorsal. En los otros islotes (no mos­
trados) predominan las células F.
TABLA 51-1 Productos de las células de los islotes 
pancreáticos
TIPO CELULAR PRODUCTO
δ Glucagón
β Insulina
Proinsulina
Péptido C
Amilina
δ Somatostatina
F Polipéptido pancreático
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CAPÍTULO 51  •  El páncreas endocrino
Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron
Para obtener más información sobre Frederick Banting y John 
Macleod y el trabajo que les hizo merecedores del Premio Nobel, 
visite: http://nobelprize.org/medicine/laureates/1923/index.html 
(consultado en octubre de 2014).
N51-3 Frederick Banting y John Macleod
http://nobelprize.org/medicine/laureates/1923/index.html
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CAPÍTULO 51  •  El páncreas endocrino 1037
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de glucosa (normalmente en torno a 5 mM) desciende por debajo 
de 2-3 mM (hipoglucemia; cuadro 51-1) incluso durante un breve 
período de tiempo, puede aparecer un cuadro de confusión, con-
vulsiones y coma. A la inversa, unas concentraciones plasmáticas 
de glucosa elevadas de forma persistente son características de la 
diabetes. La hiperglucemia grave (glucemia >15 mM) produce una 
diuresis osmótica (v. cuadro 35-1) que, en caso de ser intensa, puede 
conducir a deshidratación, hipotensión y colapso cardiovascular.
Las células β sintetizan y secretan insulina
El gen de la insulina La insulina circulante procede exclusi-
vamente de las células β de los islotes pancreáticos. Es codificada 
por un único gen situado en el brazo corto del cromosoma 11. La 
exposición de los islotes a la glucosa estimula la síntesis y secreción 
de insulina. Aunque el proceso no se conoce bien por completo, 
esta estimulación requiere que la glucosa se metabolice.
Síntesis de insulina El producto de la transcripción del gen de 
la insulina y su posterior procesamiento origina el ARN mensajero 
(ARNm) completo que codifica la preproinsulina. Empezando por 
su extremo 5′, este ARNm codifica un péptido señal y luego los 
dominios peptídicos B, C y A. La insulina es una proteína secretada 
(v. págs. 34-35). Cuando la preprohormona todavía está sintetizán-
dose, al entrar en el retículo endoplásmico rugoso el péptido señal 
de unos 24 aminoácidos se escinde del resto de la proteína. El resul-
tado es la proinsulina (fig. 51-2), que consta de los dominios B, 
C y A. Cuando la cara trans del aparato de Golgi empaqueta la 
proinsulina y crea gránulos secretores, las proteasas comienzan a 
escindir lentamente la molécula de proinsulina en dos lugares, y así 
escinden el péptido C, de 31 aminoácidos. La molécula resultante 
de insulina tiene dos cadenas peptídicas, denominadas cadenas A 
y B, unidas por dos puentes disulfuro. La molécula madura de 
insulina tiene en total 51 aminoácidos, 21 en la cadena A y 30 en 
la cadena B. En el gránulo secretor, la insulina se asocia con zinc. 
La vesícula secretora contiene esta insulina, así como proinsulina 
y péptido C; las tres sustancias se liberan a la sangre portal cuando 
la glucosa estimula la célula β.
Secreción de insulina, proinsulina y péptido C El péptido C 
no tiene ninguna función biológica conocida, pero, al secretarse 
en una proporción molar 1:1 junto con la insulina, constituye un 
valioso indicador de la secreción de insulina. La proinsulina posee 
Hipoglucemia N51-4
Los primeros síntomas se deben sobre todo al sistema nervioso 
autónomo y comprenden palpitaciones, taquicardia, diaforesis, 
ansiedad, hiperventilación, inestabilidad, debilidad y hambre. La 
hiperglucemia más grave se manifiesta en forma de neurogluco-
penia, con confusión, alteraciones de la conducta, alucinaciones, 
convulsiones, hipotermia, defectos neurológicos focales y coma.
Hiperglucemia
Entre las primeras manifestaciones se incluyen debilidad, poli­
uria, polidipsia, alteraciones de la visión, pérdida de peso y ligera 
deshidratación. En caso de hiperglucemia prolongada o grave 
(acompañada de acidosis metabólica o cetoacidosis diabética), 
las manifestaciones consisten en la respiración de Kussmaul 
(respiración profunda y rápida; v. pág. 716), estupor, coma, hipo­
tensión y arritmias cardíacas.
CUADRO 51-1 Manifestaciones clínicas 
de la hipoglucemia y la hiperglucemia
Figura 51-2 Síntesis y procesamiento de la molécula de insulina. El ARNm 
maduro del producto del gen de la insulina contiene una región no traduci­
da (UTR) 5′; las secuencias de nucleótidos que codifican un péptido señal de 
24 aminoácidos, así como los dominios peptídicos B, C y A; y una UTR 3′. El 
conjunto de péptido señal y dominios B, C y A constituye la preproinsulina. 
Durante la traducción del ARNm, el péptido señal se corta en la luz del 
retículo endoplásmico (RE) rugoso. Lo que queda es la proinsulina, que 
consta de los dominios B, C y A. Comenzando en la parte trans del aparato 
de Golgi, las proteasas escinden la proinsulina en dos sitios, liberando el 
péptido C y la molécula madura de insulina, que contiene las cadenas B 
y A conectadas por dos puentes disulfuro. El gránulo secretor contiene 
cantidades equimolares de insulina y péptido C, así como una peque­
ña cantidad de proinsulina. Durante la secreción, todos estos componentes 
se liberan al espacio extracelular.
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CAPÍTULO 51  •  El páncreas endocrino
Colaboración de Eugene Barrett
La hipoglucemia, que de manera simplista puede considerarse el 
estado opuesto a la diabetes mellitus, tiene muchas posibles causas. 
Quizás la situación más habitual es un paciente con diabetes tipo 1 
que se salta una comida o que no ajusta la dosis de insulina cuando 
va a hacer ejercicio. Muchos pacientes diabéticos que intentan 
mantener un control estricto de su glucemia sufren con frecuencia 
reacciones hipoglucémicas, que aprenden a coartar rápidamente 
comiendo algo rico en hidratos de carbono. Los pacientes con dia­
betes tipo 2 que toman una dosis excesiva de sulfonilureas también 
corren el riesgo de una hipoglucemia grave, que puede necesitar un 
tratamiento continuado durante varios días, ya que la vida media de 
algunos de estos fármacos es bastante larga.
En el capítulo 50 se explica que la adrenalina (al actuar como ago­
nista β­adrenérgico) es un agente hiperglucemiante, es decir, favo­
rece la glucogenólisis en el hígado y en el músculo (v. pág. 1033). 
A pesar de eso, los β-bloqueantes rara vez producen hipoglu­
cemias en sujetos sanos, ya que estas personas pueden regular 
correctamente su secreción de insulina. Sin embargo, dado que los 
β­bloqueantes pueden enmascarar la respuesta adrenérgica precoz 
a una hipoglucemia leve (sudoración, taquicardia, temblores), los 
pacientes diabéticos que estén tratados tanto con insulina como con 
β­bloqueantes suelen evolucionar hacia una hipoglucemia grave sin 
darse cuenta. Otro fármaco que puede inducir hipoglucemia es la 
pentamidina, que se usa para tratar la neumonía por Pneumocystis 
jiroveci. La pentamidina afecta a las células β, provocando una libera­
ción aguda y excesiva de insulina, con la consiguiente hipoglucemia.
Los pacientes alcohólicos están expuestos a un riesgo de hipo­
glucemia alto. El etanol suprime la gluconeogénesis y los depósitos 
hepáticos de glucógeno pueden encontrarse reducidos debido a 
malnutrición. Otras enfermedades graves que pueden producir hipo­
glucemia persistente son la enfermedad hepática, la insuficiencia 
renal y algunos tumores grandes que produzcan algún péptido induc­
tor de hipoglucemia, normalmente IGF­2. Con menor frecuencia se 
puede desarrollar un insulinoma, que es un tumor de células de los 
islotes (normalmente benigno) que libera altas cantidades de insulina 
sin control al torrente sanguíneo.
Muchos sujetos se quejan de hipoglucemia posprandial, con 
frecuencia denominada hipoglucemia reactiva. Tras muchos años de 
escepticismo, en la actualidad los investigadores creen que al menos 
algunos de estos pacientes sí presentan verdaderos síntomas de 
hipoglucemia a las pocas horas de haber comido. No hay un nivel 
absoluto de glucosa con el que aparezcan los síntomas; muchas 
personas toleran unos niveles sumamente bajos de glucosa sin 
problema. Parece que es más bien la mayor velocidad con que des­
ciende la glucemia tras la comida lo que provoca los síntomas. Una 
causa de glucemia posprandial puede ser un retraso en la liberación 
de insulina tras la comida. Así, las células β liberan demasiada insulina 
demasiado tarde tras la comida, por lo que la glucemia al principio 
se eleva de forma marcada y luego desciende rápidamente. En 
algunos pacientes puede que este defecto anuncie el desarrollo de 
diabetes mellitus.
N51-4 Hipoglucemia
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SECCIÓN VIII  •  Sistema endocrino1038
una actividad semejante a la insulina pero más moderada; es unas 
20 veces menos potente que la insulina en base molar. Sin embargo, 
la célula β solo secreta una cantidad de proinsulina equivalente al 
5% de la de insulina; por tanto, la proinsulina no ejerce ninguna 
función importante en la regulación de la glucemia.
La mayoría de la insulina (∼60%) que se secreta a la circulación 
portal es eliminada en un primer paso hepático; en cambio, el 
hígado no capta el péptido C. Por ello, mientras que la medición 
de la concentración plasmática de insulina no se corresponde 
cuantitativamente con la insulina secretada, sí lo hace la medida 
del péptido C. El péptido C acaba eliminándose a través de la orina; 
la cantidad de péptido C excretado a lo largo de 24 horas es una 
medida aproximada de la cantidad de insulina liberada en ese 
período de tiempo.
La glucosa es el principal regulador de la secreción 
de insulina
En individuos sanos, la concentración plasmática de glucosa se 
mantiene dentro de unos márgenes sumamente estrictos. Tras una 
noche de ayuno, suele encontrarse entre 4 y 5 mM; la concentración 
plasmática de glucosa se eleva después de comer, pero aunque la 
comida sea muy copiosa no supera la concentración de 10 mM. Un 
ligero aumento de la concentración plasmática de glucosa provoca 
una elevación importante en la secreción de insulina y péptido C, 
y así aumenta la concentración plasmática de insulina, como 
demuestran los resultados de una prueba de tolerancia oral a 
la glucosa (PTOG), que se muestran en la figura 51-3A. Por el 
contrario, un descenso en la concentración plasmática de glucosa 
de tan solo el 20% reduce en gran medida la concentración plas-
mática de insulina. El cambio en la concentración plasmática de 
glucosa producido como respuesta a la ingesta o al ayuno es el 
principal determinante de la secreción de insulina. En un paciente 
con diabetes mellitus tipo 1 debida a la destrucción de los islotes 
pancreáticos, una carga oral de glucosa provoca una respuesta de 
secreción de insulina mínima o nula, pero induce un aumento 
mucho mayor en la concentración plasmática de glucosa, que se 
mantiene durante mucho más tiempo (v. fig. 51-3B).
Una carga de glucosa de 0,5 g/kg de peso corporal administrada 
en forma de bolo intravenoso aumenta la concentración plasmática 
de glucosa mucho más deprisa que si se administra por vía oral. Esta 
rápida elevación de la concentración plasmática de glucosa da lugar 
a dos fases diferenciadas en la secreción de insulina (v. fig. 51-3C). 
Figura 51-3 Resultados de la prueba de tolerancia a la glucosa. A, Cuando 
una persona consume una comida con glucosa (75 g), la concentración plas­
mática de glucosa (curva verde) asciende lentamente, reflejando la captación 
de glucosa por el intestino. Debido a ello, la concentración plasmática de 
insulina (curva roja continua) aumenta de forma abrupta. Al administrar una 
dosis baja de glucosa por vía intravenosa (i.v.) a lo largo del tiempo, de forma 
que reproduzca la curva verde, la concentración plasmática de insulina solo 
aumenta moderadamente (curva roja discontinua). La diferencia entre las 
respuestas de la insulina indicadas mediante las curvas rojas continua y dis­
continua se debe al «efecto incretina» de la ingesta oral de glucosa. B, En un 
paciente con diabetes tipo 1, la misma carga oral de glucosa utilizada en A 
hace que la concentración plasmática de glucosa aumente a un nivel superior 
y que se mantenga elevada durante más tiempo. Se diagnostica diabetes 
si el nivel plasmático de glucosa se encuentra por encima de 200 mg/dl a 
la segunda hora. C, Si se administra una gran carga de glucosa en forma de 
bolo intravenoso (0,5 g de glucosa/kg peso corporal, en forma de solución 
de glucosa al 25%), la concentración plasmática de glucosa aumenta mucho 
más deprisa que con la carga oral de glucosa. Al detectar un aumento rápido 
en la concentración de glucosa, las células β secretan en primer lugar parte 
de sus depósitos de insulina presintetizada. Después de esta «fase aguda», 
las células secretan tanto la insulina presintetizada como insulina de nueva 
síntesis en la «fase crónica».
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CAPÍTULO 51  •  El páncreas endocrino 1039
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La respuesta insulínica de fase aguda o primera fase solo dura entre2 y 5 minutos, mientras que la respuesta de segunda fase dura tanto 
como tarden en normalizarse los niveles de glucemia. La insulina 
liberada durante la respuesta de fase aguda a la glucosa intravenosa 
procede de la insulina preformada empaquetada en las vesículas 
secretoras acopladas o cercanas a la membrana plasmática de la 
célula β. La respuesta insulínica de segunda fase también procede 
de la insulina preformada en las vesículas, con cierta colaboración 
de insulina de nueva síntesis. Uno de los primeros defectos metabó-
licos detectables que tiene lugar tanto en la diabetes tipo 1 como en 
la tipo 2 es la pérdida de la primera fase de la secreción de insulina, 
demostrable mediante una prueba de tolerancia a la glucosa 
intravenosa. Si un sujeto ingiere glucosa o una comida mixta, la 
concentración plasmática de glucosa aumenta mucho más despacio 
(como en la fig. 51-3A) porque la aparición de la glucosa en la 
sangre depende del vaciamiento gástrico y de la absorción intes-
tinal. Dado que la concentración plasmática de glucosa aumenta 
tan despacio, no se puede distinguir la respuesta de fase aguda de 
la crónica, ya que solo se aprecia una única fase de secreción de 
insulina. Sin embargo, la respuesta total de insulina a una carga de 
glucosa oral supera la respuesta observada cuando unos cambios 
comparables en la glucemia son provocados por la administración 
intravenosa de glucosa (v. fig. 51-3A). Esta diferencia se denomina 
efecto incretina (cuadro 51-2).
El metabolismo de la glucosa por la célula β 
estimula la secreción de insulina
Las células β del páncreas captan y metabolizan glucosa, galactosa 
y manosa, todas las cuales pueden inducir la secreción de insulina 
por el islote. Otras hexosas que son transportadas a la célula β pero 
que no pueden metabolizarse (p. ej., 3-O-metilglucosa o 2-desoxi-
glucosa) no estimulan la secreción de insulina. Aunque la pro-
pia glucosa es el mejor secretagogo, algunos aminoácidos (sobre todo 
la arginina y la leucina) y pequeños cetoácidos (p. ej., α-cetoisoca-
proato, α-cetoglutarato), así como cetohexosas (fructosa), también 
pueden estimular débilmente la secreción de insulina. La única 
vía metabólica que comparten los aminoácidos y los cetoácidos 
con las hexosas es la oxidación por el ciclo del ácido cítrico (v. pág. 
1185). Estas observaciones sugieren que el ATP generado en el 
metabolismo de estas diversas sustancias podría estar implicado 
en la secreción de insulina. Experimentalmente, la despolarización 
de la membrana de la célula del islote mediante el aumento de la 
concentración de K+ extracelular induce la secreción de insulina.
A partir de estos datos, surge una imagen relativamente unifi-
cada que describe cómo distintos secretagogos desencadenan la 
secreción de insulina. La clave es la presencia de un canal de K+ 
sensible a ATP y de un canal de Ca2+ dependiente de voltaje en 
la membrana de las células β del islote (fig. 51-4). El canal de K+ 
(KATP; v. pág. 198) es un octámero formado por cuatro canales 
Kir6.2 (v. pág. 196) y cuatro receptores de sulfonilureas (SUR; 
v. pág. 199; cuadro 51-3). La glucosa induce la liberación de insulina 
mediante un proceso con siete etapas:
Etapa 1: la glucosa accede a la célula β gracias al transportador 
de glucosa GLUT2 mediante difusión facilitada (v. pág. 114). 
Los aminoácidos entran a través de un grupo distinto de trans-
portadores.
Etapa 2: en presencia de glucocinasa (la enzima que limita la velo-
cidad de la glucólisis), la glucosa que entra a la célula sufre 
glucólisis y oxidación por el ciclo del ácido cítrico (v. pág. 1185), 
fosforilando ADP y aumentando la concentración intracelular 
de ATP. Algunos aminoácidos también entran en el ciclo del 
ácido cítrico. En ambos casos aumentan las siguientes propor-
ciones: [ATP]i/[ADP]i, [NADH]i/[NAD+]i y [NADPH]i/
[NADP+]i (NADH y NAD+ son las formas reducida y oxidada L a clonación del gen de la insulina ha hecho posible un importante avance terapéutico: el uso de insulina huma­na recombinante para tratar la diabetes. La insulina humana 
fue la primera proteína recombinante disponible para uso clínico 
habitual. Antes de que estuviera disponible, la diabetes se trataba 
con insulina porcina o bovina, que difieren de la humana en uno 
y tres aminoácidos, respectivamente. Aunque sea pequeña, esta 
diferencia es suficiente para que la reconozca el sistema inmuni­
tario, por lo que la mayoría de los pacientes tratados con insuli­
na bovina o porcina desarrollaban anticuerpos frente a la insulina 
inyectada; en ocasiones, la reacción era lo suficientemente grave 
como para provocar una alergia franca a la insulina. Este problema 
prácticamente se superó al utilizar insulina humana.
La secuenciación del gen de la insulina no se ha acompañado 
de un mejor conocimiento de la génesis de las formas comunes 
de diabetes en el ser humano. Sin embargo, un pequeño grupo de 
pacientes diabéticos producen una molécula mutante de insulina 
con un único aminoácido sustituido en la cadena A o en la B. En 
todos los casos que se han descrito, estos cambios dan lugar a 
una molécula de insulina menos activa (∼1% de la potencia de 
la insulina en base molar). Estos pacientes sufren intolerancia 
a la glucosa o diabetes franca, pero con unas concentraciones 
plasmáticas muy elevadas de insulina inmunorreactiva. En estos 
sujetos, la inmunorreactividad de la insulina no se ve afectada en 
el mismo grado que su bioactividad.
Además de dar a conocer estos tipos mutantes de insulina, 
la secuenciación del gen de la insulina ha permitido identificar un 
sitio polimórfico adyacente al extremo 5′ del gen de la insulina y 
para el que hay varios alelos comunes. En algunas poblaciones, 
ciertos polimorfismos se asocian a un mayor riesgo de desarrollar 
diabetes mellitus tipo 1.
CUADRO 51-2 Insulina no humana y mutante
T oda una clase de fármacos, las sulfonilureas, se utiliza para tratar a pacientes con diabetes tipo 2 o diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID). La diabetes tipo 2 se debe a 
dos defectos: 1) las células β siguen siendo capaces de producir 
insulina, pero no responden correctamente ante un aumento de 
la concentración plasmática de glucosa, y 2) los tejidos diana de la 
insulina se vuelven menos sensibles, o «resistentes», a la insulina.
Las sulfonilureas se descubrieron de forma accidental. Durante 
el desarrollo de las sulfamidas tras la Segunda Guerra Mundial, los 
investigadores observaron que unas sustancias químicas relacio­
nadas, las sulfonilureas, provocaban hipoglucemia en los animales 
de laboratorio. Se descartó la utilidad como antibióticos de estas 
sustancias, pero en cambio demostraron su eficacia para tratar 
la hiperglucemia de la diabetes tipo 2. Las sulfonilureas mejoran la 
secreción de insulina al unirse a las subunidades SUR (v. pág. 199) 
de los canales KATP, reduciendo así la probabilidad de que se abran. 
Esta acción aumenta la secreción de insulina estimulada por 
la glucosa (v. fig. 51­4). Al aumentar la secreción de insulina, 
las sulfonilureas vencen la resistencia a la insulina y reducen la 
glucemia en estos pacientes.
A diferencia de la insulina, que debe administrarse inyectada, 
las sulfonilureas se toman por vía oral, lo cual es preferible. Sin 
embargo, solo son útiles para tratar la diabetes tipo 2; las células β 
de los pacientes con diabetes tipo 1 se encuentran destruidas casi 
por completo, por lo que estos pacientes precisan un tratamiento 
que sustituya la insulina.
CUADRO 51-3 Sulfonilureas
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SECCIÓN VIII  •  Sistema endocrino1040
Figura 51-4 Mecanismos de secreción de insulina por la célula β del páncreas. El aumento del nivel extra­
celular de glucosa estimula la secreción de insulina por la célula β mediante las siete etapas esquematizadas 
en esta figura. Los azúcares que pueden metabolizarse (p. ej., galactosa y manosa) y ciertos aminoácidos 
(p. ej., arginina y leucina) también pueden estimular la fusión de vesículasque contienen insulina previamente 
sintetizada. Aparte de estas fuentes de combustible, ciertas hormonas (p. ej., glucagón, somatostatina, 
colecistocinina [CCK]) también pueden modular la secreción de insulina. IP3, inositol 1,4,5­trisfosfato; 
PLC, fosfolipasa C; RE, retículo endoplásmico.
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CAPÍTULO 51  •  El páncreas endocrino 1041
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de la nicotinamida-adenina-dinucleótido [NAD], y NADPH y 
NADP+ son las formas reducida y oxidada del NAD fosfato). 
 N51-5
Etapa 3: el aumento de la proporción [ATP]i/[ADP]i o [NADH]i/
[NAD+]i o [NADPH]i/[NADP+]i provoca el cierre de los canales 
KATP (v. pág. 198).
Etapa 4: al reducirse la conductancia del K+ de la membrana celular, 
se despolariza la célula β (es decir, el potencial de membrana se 
hace menos negativo).
Etapa 5: esta despolarización activa los canales de Ca2+ dependien-
tes de voltaje (v. págs. 191-193).
Etapa 6: la mayor permeabilidad al Ca2+ provoca una mayor entrada 
de Ca2+ y un aumento del Ca2+ libre intracelular. Este aumento 
en la concentración de Ca2+ intracelular estimula una mayor 
liberación de Ca2+ inducida por Ca2+ (v. págs. 242-243).
Etapa 7: el aumento del Ca2+ intracelular, tal vez mediante la activa-
ción de la cascada de fosforilación Ca2+-calmodulina, finalmente 
induce la liberación de insulina.
Otros secretagogos también pueden modular la secreción de in-
sulina a través de la vía de la fosfolipasa C (v. pág. 58) o de la vía de 
la adenilato-ciclasa (v. pág. 53), además de la vía que se acaba 
de describir. Por ejemplo, el glucagón, que estimula la liberación de 
insulina, puede sortear completamente o en parte la vía de la glucosa/
[Ca2+]i al estimular la adenilato-ciclasa, aumentado así los niveles 
de AMPc y activando la proteína-cinasa A (PKA). A la inversa, la 
somatostatina, que inhibe la liberación de insulina, puede actuar 
mediante la inhibición de la adenilato-ciclasa.
La secreción de insulina es modulada por factores 
neurales y humorales
Los islotes se encuentran ricamente inervados por las divisiones 
simpática y parasimpática del SNA. Se piensa que las señales neu-
rales tienen una importante función en la respuesta de las células β 
en varias situaciones. La estimulación β­adrenérgica aumenta la 
secreción de insulina por los islotes, mientras que la estimulación 
α­adrenérgica la inhibe (v. fig. 51-4). El isoproterenol, una cate-
colamina sintética agonista específica del receptor β-adrenérgico, 
es un potente estimulador de la liberación de insulina. Por el con-
trario, la noradrenalina y los agonistas sintéticos α-adrenérgicos 
inhiben la liberación de insulina, en estado basal y como respuesta a 
la hiperglucemia. Dado que las neuronas simpáticas postsinápticas 
del páncreas liberan noradrenalina, que estimula más los adreno-
rreceptores α que los β, la estimulación simpática mediada por los 
nervios celíacos inhibe la secreción de insulina. A diferencia de la 
estimulación α-adrenérgica, la estimulación parasimpática a través 
del nervio vago, que libera acetilcolina, aumenta la liberación de 
insulina.
Ejercicio El efecto de la regulación simpática sobre la secreción 
de insulina puede ser especialmente importante durante el ejerci-
cio, cuando aumenta la estimulación adrenérgica de los islotes. El 
principal objetivo de la inhibición α-adrenérgica de la secreción 
de insulina durante el ejercicio es evitar la hipoglucemia. Al hacer 
ejercicio, el tejido muscular utiliza glucosa aunque la concentración 
plasmática de insulina sea baja. Si los niveles de insulina aumentan, 
la utilización de glucosa por parte del músculo aumentaría aún más, 
provocando hipoglucemia. Además, un aumento en la concen-
tración de insulina inhibiría la lipólisis y la liberación de ácidos 
grasos desde los adipocitos, reduciendo así la disponibilidad de 
ácidos grasos, que el músculo podría utilizar como combustible 
alternativo a la glucosa (v. pág. 1211). Por último, una elevación 
de los niveles de insulina reduciría la producción de glucosa por 
el hígado. De este modo, la supresión de la secreción de insulina 
durante el ejercicio evita que el músculo capte un exceso de glucosa, 
que, si superase la capacidad hepática para producir glucosa, pro-
vocaría una hipoglucemia grave con afectación del cerebro (¡lo que 
haría que el ejercicio finalizase bruscamente!).
Ingesta de alimentos Otra situación importante en la que los 
factores neurales y humorales regulan la secreción de insulina 
es la alimentación. La ingesta de comida desencadena una serie 
compleja de señales neurales, endocrinas y nutricionales dirigidas 
a muchos tejidos del cuerpo. La fase cefálica (v. págs. 871 y 890) 
de la alimentación, que tiene lugar antes de ingerir la comida, 
estimula la secreción de ácido gástrico y aumenta ligeramente 
el nivel plasmático de insulina. Se cree que esta respuesta está 
mediada por el nervio vago, en ambos casos. Si no se ingiere comida 
de forma inminente, la concentración plasmática de glucosa des-
ciende ligeramente y la secreción de insulina vuelve a suprimirse. 
Si se ingiere comida, la acetilcolina liberada por las fibras vagales 
posganglionares en los islotes aumenta la respuesta insulínica de 
la célula β a la glucosa.
Como ya se ha explicado, cuando un individuo ingiere una 
solución de glucosa, la cantidad total de insulina secretada es mayor 
que cuando esa misma cantidad de glucosa se administra por vía 
intravenosa (v. fig. 51-3A). Esta observación ha llevado a la bús-
queda de factores entéricos o incretinas que aumentan la respuesta 
de las células β de los islotes a un estímulo oral de glucosa. Actual-
mente se conocen tres péptidos liberados por las células intestinales 
como respuesta al alimento que estimulan la secreción de insulina: 
la colecistocinina producida por las células I, el péptido similar al 
glucagón tipo 1 (GLP­1) producido por las células L y el polipép­
tido inhibidor gástrico (GIP, también llamado péptido insulino-
trópico dependiente de glucosa) producido por las células K. El 
GLP-1 (v. pág. 1051), que tal vez es la incretina más importante de 
las descubiertas hasta ahora, tiene una vida media en el plasma muy 
corta (<2 minutos), lo que limita su posible uso terapéutico. En la 
saliva del monstruo de Gila se ha hallado un péptido análogo del 
GLP-1, llamado exendina-4. Se ha aprobado un derivado sintético 
de larga duración de la exendina-4 (exenatida) como tratamiento de 
pacientes diabéticos, para mejorar la secreción de insulina y paliar 
las hiperglucemias. Al tratarse de un péptido, la exenatida no puede 
administrarse por vía oral, pero es eficaz por inyección subcutánea. 
Se han desarrollado fármacos que se administran por vía oral que 
inhiben la enzima dipeptidil-peptidasa 4, que degrada el GLP-1 
nativo; estas gliptinas se comercializan para tratar la diabetes tipo 2.
En el laboratorio, las incretinas estimulan la secreción de 
insulina por parte de células de Langerhans aisladas, y la glucosa 
aumenta esta secreción aún más. La presencia de estas incretinas 
en la mucosa intestinal avisa a los islotes de que los nutrientes se 
están absorbiendo y «prepara» a las células β para que amplifiquen 
su respuesta a la glucosa. Además, la estimulación vagal de las célu-
las β prepara a los islotes para una respuesta amplificada.
El receptor de insulina es un receptor tirosina-cinasa
Una vez que la insulina se ha secretado en la sangre portal, llega en 
primer lugar al hígado, donde se retiene más de la mitad y se retira 
de la circulación. La insulina a la que se permite salir del hígado 
se encuentra disponible para desencadenar procesos sensibles a la 
insulina en otros tejidos. En cada tejido diana, la primera acción 
de la insulina es unirse a un receptor tirosina-cinasa específico 
(v. págs. 68-70) situado en la membrana plasmática (fig. 51-5).
El receptor de insulina (igual que el receptor del factor de cre-
cimientosimilar a la insulina tipo 1 [IGF-1], estrechamente 
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CAPÍTULO 51  •  El páncreas endocrino
Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron
En la figura 58­1 se dice que la glucosa­6­fosfato tiene tres posibles 
destinos principales. La serie de reacciones anabólicas resumida 
en esta figura convierte la glucosa­6­fosfato en glucógeno. La vía 
glucolítica resumida en la figura 58­6A es una vía catabólica que 
convierte la glucosa­6­fosfato en piruvato. El tercer destino (la vía 
de las pentosas fosfato) es otra serie de reacciones catabólicas que 
convierten la glucosa­6­fosfato en ribosa­5­fosfato.
La vía de las pentosas fosfato origina dos productos principales, 
NADPH y ribosa­5­fosfato. La célula puede utilizar los equivalentes 
de la reducción del NADPH (una «moneda» energética) para reducir 
los dobles enlaces en la síntesis de ácidos grasos y esteroides, un 
proceso que consume energía. Estas reacciones son especialmente 
importantes en tejidos como el hígado, el tejido adiposo, la glándula 
mamaria y la corteza suprarrenal. Es importante apreciar que la célula 
no puede utilizar NADH para crear NADPH; por ello, la vía de las 
pentosas fosfato es fundamental. El segundo producto de la vía, la 
ribosa­5­fosfato, es importante para sintetizar ribonucleótidos, que 
son especialmente relevantes para el crecimiento y la regeneración 
tisular. La vía de las pentosas fosfato consta de cuatro reacciones, de 
las cuales la primera y la tercera convierten NADP+ en NADPH y H+.
Si la célula no utiliza la ribosa­5­fosfato para producir ribonu­
cleótidos, la convierte en fructosa-6-fosfato mediante una compleja 
serie de reacciones. Esta secuencia de reacciones (es decir, de 
glucosa­6­fosfato a ribosa­5­fosfato y de esta a fructosa­6­fosfato) 
sortea o constituye una «derivación» con respecto a la conversión de 
glucosa­6­fosfato en fructosa­6­fosfato, que en condiciones normales 
sería catalizada por la fosfoglucosa isomerasa (v. fig. 58­6A). Por 
esta razón, la vía de las pentosas fosfato también se denomina 
derivación de la hexosa monofosfato. No obstante, hay que 
tener en cuenta que la derivación no permite a la célula generar 
dos moléculas de NADPH sin coste alguno. Es necesario que tres 
moléculas de glucosa­6­fosfato (3 × 6 = 18 carbonos) pasen por la 
derivación de la hexosa monofosfato para generar seis moléculas de 
NADPH (3 × 2 = 6), además de dos moléculas de fructosa­6­fosfato 
(2 × 6 = 12 carbonos), un único gliceraldehído­3­fosfato (1 × 3 = 3 car­
bonos) y tres moléculas de CO2 que proceden de una reacción de 
descarboxilación en la vía de las pentosas fosfato (3 × 1 = 3 car­
bonos). Si esas tres moléculas de glucosa hubieran seguido la vía 
clásica de la glucólisis, habrían generado 3 × 2 = 6 ATP y 6 NADH 
netos (v. tabla 58­3). Sin embargo, si esas mismas tres moléculas de 
glucosa siguen la vía de las pentosas fosfato, el resultado neto serían 
solo cinco ATP, solo cinco NADH, pero seis NADPH. De este modo, 
la célula cede tan solo un ATP y un NADH a cambio de generar seis 
NADPH; no es un mal trato para la célula.
BIBLIOGRAFÍA
Nelson DL, Cox MM. Lehninger Principles of Biochemistry. 3rd ed. 
New York: Worth Publishers; 2000. 
Voet D, Voet JG. Biochemistry. 2nd ed. New York: Wiley; 1995. 
N51-5 La vía de las pentosas fosfato (o derivación de la hexosa monofosfato)
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SECCIÓN VIII  •  Sistema endocrino1042
relacionado) es un heterotetrámero compuesto por dos cadenas α 
idénticas y dos cadenas β idénticas.  N51-6 Las cadenas α y β se 
sintetizan como un único polipéptido que posteriormente es escin-
dido. Las dos cadenas se encuentran unidas por puentes disulfu-
ro (que recuerdan a las cadenas A y B presentes en la síntesis de 
la propia insulina) formando la secuencia β-α-α-β. El receptor 
de insulina tiene una gran similitud estructural con el receptor de 
IGF-1 (v. pág. 996). La homología en la secuencia es de aproxima-
damente el 50%, superando el 80% en la región de la tirosina-cinasa. 
Esta semejanza es suficiente para que la insulina, a concentraciones 
muy elevadas, pueda estimular el receptor de IGF-1 y, a la inversa, 
el IGF-1 a niveles altos pueda estimular el receptor de insulina.
Las cadenas extracelulares α del receptor de insulina poseen 
múltiples sitios de N-glucosilación. Las cadenas β constan de una 
porción extracelular, otra incluida en la membrana y otra intrace-
lular. La subunidad β del receptor está glucosilada en sus dominios 
extracelulares, siendo la glucosilación del receptor necesaria para 
que la insulina se una y ejerza su acción. El dominio intracelular 
de la cadena β posee actividad tirosina-cinasa, que aumenta nota-
blemente cuando la insulina se une a las cadenas α del receptor. 
El receptor de insulina puede fosforilarse a sí mismo, así como 
fosforilar a otros sustratos intracelulares con residuos tirosina 
(v. págs. 68-70). Entre las dianas de la fosforilación de tirosi-
nas (aparte del propio receptor) se encuentra una familia de pro-
teínas presentes en el citosol llamadas sustratos del receptor de 
insulina (IRS­1, IRS­2, IRS­3 e IRS­4), así como las proteínas 
homólogas con el dominio C­terminal de Src (SHC), como se 
muestra en la figura 51-6. Esta fosforilación parece ser el principal 
mecanismo por el cual la insulina transmite su señal a través de la 
membrana plasmática de sus tejidos diana.
Las IRS son proteínas de acoplamiento a las que se unen distintas 
proteínas efectoras, que de este modo se activan. La IRS-1 tiene al 
menos ocho tirosinas en secuencias específicas. Estas secuencias 
se suelen unir a proteínas que contienen dominios SH2 (dominio 
de homología con el Src tipo 2; v. pág. 58), de modo que una única 
molécula de IRS activa múltiples vías de forma simultánea. El 
receptor de IGF-1, estrechamente relacionado con el receptor de 
insulina, también actúa mediante proteínas IRS.
La figura 51-6 muestra las tres grandes vías de señalización que se 
desencadenan gracias a las fosforilaciones de tirosinas mencionadas. 
 N51-7 La primera comienza cuando la fosfatidilinositol 3­cinasa 
(PI3K) se activa al unirse a la IRS fosforilada. La PI3K fosforila el 
lípido de membrana fosfatidilinositol 4,5-bisfosfato (PIP2) para formar 
fosfatidilinositol 3,4,5-trisfosfato (PIP3), lo que induce cambios 
importantes en el metabolismo de la glucosa y las proteínas.
La segunda de las vías de señalización puede comenzar de dos 
formas: 1) el receptor de insulina fosforila una SHC, o 2) la proteína 
ligada al receptor del factor del crecimiento 2 (GRB2; v. pág. 69) se 
une a una IRS y se activa. Como se ilustra en la figura 51-6, tanto 
la SHC fosforilada como la GRB2 activada desencadenan la vía de 
señalización de las proteínas Ras, que mediante la proteína-cinasa 
cinasa activada por mitógenos (MEK) y la proteína-cinasa activada 
por mitógenos (MAPK; v. págs. 68-69) aumentan la expresión de 
múltiples genes y la división celular. Se ha demostrado en estudios 
con ratones que la deleción del gen de IRS-1 no induce diabetes, 
pero hace que los ratones sean pequeños. Por el contrario, la dele-
ción de la IRS-2 sí induce diabetes, en parte debido a una menor 
secreción de insulina por parte de las células β del páncreas.
La tercera vía de señalización comienza con la unión de proteí-
nas con dominios SH2 (distintas de la PI3K y la GRB2, ya comen-
tadas) a grupos fosfotirosina específicos presentes en el receptor 
de insulina o en proteínas IRS. Esta unión activa proteínas con 
dominios SH2 (cuadro 51-4).
Figura 51-5 Receptor de insulina. El receptor de insulina es un heterote­
trámero que consta de dos cadenas extracelulares α y dos cadenas β que 
atraviesan la membrana. La unión de la insulina tiene lugar en la región rica 
en cisteína de las cadenas α.
L a capacidad de la insulina para actuar sobre una célula diana depende detres cosas: el número de receptores presentes en la célula diana, la afinidad del receptor por la insulina y 
la capacidad del receptor para transducir la señal de la insulina.
Se han descrito varios trastornos en los que una mutación del 
receptor de la insulina reduce o impide las acciones de la insulina. 
Una de estas mutaciones afecta notablemente al crecimiento, 
tanto intrauterino como después del parto. Este trastorno poco 
frecuente se denomina leprechaunismo y suele provocar la 
muerte en el primer año de vida. Otras mutaciones del receptor 
tienen consecuencias menos devastadoras.
Algunos individuos producen anticuerpos contra sus propios 
receptores de insulina. En estos pacientes, la insulina, ya sea 
endógena o exógena, no funciona bien, ya que debe competir 
con estos anticuerpos por unirse a los sitios del receptor; a con­
secuencia de ello, el paciente presenta hiperglucemia. Curiosa­
mente, otros anticuerpos pueden ser «miméticos de la insulina»; 
es decir, los anticuerpos no solo se unen al receptor, sino que 
también imitan la acción de la insulina. Esta actividad mimética 
provoca hipoglucemias graves en los sujetos afectados.
Ni las mutaciones del receptor ni los anticuerpos antirrecep­
tor parecen ser los responsables de ninguna de las formas de 
diabetes observadas normalmente en contextos clínicos. Sin 
embargo, en muchos pacientes con diabetes tipo 2 puede existir 
una alteración en la señalización del receptor de la insulina. De 
hecho, la activación de las vías inflamatorias en las que participan 
la subfamilia p38 de las MAPK (v. pág. 69) y el factor nuclear kB 
(v. págs. 86­87) puede provocar la fosforilación del receptor de 
insulina (y de las proteínas IRS), sobre todo en los residuos de 
serina. Esta fosforilación en serina se suele observar en modelos 
animales de resistencia a la insulina y de diabetes tipo 2, así 
como en la diabetes humana, y puede interferir en las acciones 
metabólicas normales de la insulina.
CUADRO 51-4 El receptor de insulina 
y formas poco frecuentes de diabetes
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CAPÍTULO 51  •  El páncreas endocrino
Colaboración de Eugene Barrett, Emile Boulpaep 
y Walter Boron
La figura 51­6 muestra tres vías principales. En la primera vía, 
la activación de la fosfatidilinositol 3­cinasa (PI3K) fosforila el 
fosfatidilinositol­4,5­bisfosfato (PIP2) para formar fosfatidilinosi­
tol­3,4,5­trisfosfato (PIP3; v. pág. 58), que a su vez activa la cinasa 
dependiente de fosfatidilinositol (PDK). Entonces, esta serina/
treonina­cinasa activa la proteína­cinasa B (PKB), que provoca la 
inserción de transportadores de glucosa GLUT4 en la membrana 
plasmática. La PDK también fosforila, y de ese modo inactiva, 
la glucógeno­sintasa­cinasa 3 (GSK-3); el efecto neto de todo 
ello es que se reduce la inactivación de la glucógeno­sintasa (GS), 
aumentando así la síntesis de glucógeno. Por último, la PDK activa 
la enzima mTOR (diana de la rapamicina), una serina/treonina­
cinasa que fosforila la proteína de unión PHAS­1, liberando así 
un factor de iniciación (IF) activo y favoreciendo la traducción de 
ARNm en proteínas. La mTOR también fosforila la p70­S6 cinasa, 
que fosforila la proteína ribosómica S6.
En la segunda vía, el receptor de insulina fosforila a SHC (cuyo 
nombre procede de homología con Src, C­terminal) en los resi­
duos de tirosina, estimulando a SOS. Además, la activación de la 
GRB2 también estimula la SOS. La SOS estimulada activa la vía 
Ras, como se describe en la figura 3­13. La Raf­1 activada, que es 
una MEK cinasa, activa no solo las MEK, sino también otras MEK 
cinasas, que a su vez activan la JNK (una cinasa) y la p38 cinasa. 
La MAPK activa tanto un factor de transcripción como la p90­S6 
cinasa. La p90­S6 cinasa activada fosforila una serie de proteínas 
nucleares, así como la fosfoproteína­fosfatasa 1 (PP1); esta última 
conduce a la activación de la glucógeno­sintasa.
En la tercera vía, proteínas con dominios SH2 (mostradas en 
azul en la fig. 51­6) —distintas de la PI3K y la GRB2, ya comenta­
das— se unen a secuencias que contienen fosfotirosina específi­
cas del receptor de insulina o de las proteínas IRS. Estas proteínas 
con dominios SH2 ejercen varios efectos, por ejemplo, sobre las 
enzimas que participan en el metabolismo de los lípidos.
Colaboración de Emile Boulpaep y Walter Boron
La activación de los receptores de insulina y de IGF-1 (v. fig. 51­5) 
tiene lugar mediante mecanismos algo diferentes, como se expli­
ca en las páginas 1041­1042 para el receptor de insulina y en la 
página 996 para el receptor de IGF­1. En resumen, estos recep­
tores son tetrámeros; están compuestos por dos subunidades 
α y dos subunidades β. La subunidad α contiene una región rica 
en cisteína y participa en la unión del ligando. La subunidad β 
es una proteína transmembrana de paso único con un dominio 
tirosina­cinasa en su cara citoplasmática. Las subunidades α y 
β se mantienen unidas mediante enlaces disulfuro (al igual que 
las dos subunidades α entre sí), formando un heterotetrámero. 
La unión del ligando induce cambios en su conformación que 
parecen provocar interacciones alostéricas entre los dos pares α 
y β, en contraposición con la dimerización característica de la pri­
mera clase de receptores tirosina­cinasas (v. fig. 3­12C). De esta 
manera, la unión de la insulina provoca la autofosforilación de resi­
duos de tirosina en los dominios catalíticos de las subunidades β. 
El receptor de insulina activado también fosforila sustratos del 
citoplasma, como la IRS-1 (v. fig. 51­6), que, una vez fosforilada, 
ejerce como punto de acoplamiento para otras proteínas de 
señalización.
N51-6 Receptores de insulina y de IGF-1 N51-7 Transducción de la señal 
de la insulina
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Figura 51-6 Sistema de transducción de señales de la insulina. Cuando la insulina se une a su receptor 
(que es un receptor tirosina­cinasa [RTK]), se activan los dominios tirosina­cinasa contenidos en la porción 
intracelular de las cadenas β. El receptor activado transduce sus señales a sus efectores mediante la fos­
forilación de residuos de tirosina del propio receptor, de la familia de proteínas IRS (IRS­1, IRS­2, IRS­3, IRS­4) 
y de otras proteínas citosólicas (p. ej., SHC). Las proteínas con dominios SH2 se acoplan a ciertas secuencias 
de las IRS que contienen tirosina fosforilada, activándose a su vez. No todas las vías de señalización se 
encuentran activas en todas las células diana de la insulina. Por ejemplo, el hepatocito no depende del 
transportador GLUT4 para meter y sacar glucosa de la célula. De igual manera, el hígado es una diana muy 
importante para la insulina en la regulación de las enzimas implicadas en la gluconeogénesis, mientras que 
no sucede lo mismo en el músculo ni en el tejido adiposo. GS, glucógeno­sintasa; GSK­3, glucógeno­sintasa 
cinasa 3; IF, factor de iniciación; PDK, cinasa dependiente de fosfatidilinositol.
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SECCIÓN VIII  •  Sistema endocrino1044
Unos niveles elevados de insulina regulan a la baja 
los receptores de insulina
El número de receptores de insulina expresados en la superficie 
celular es mucho mayor del necesario para alcanzar la máxima 
respuesta biológica de la insulina. Por ejemplo, en el adipocito, 
la respuesta de la glucosa a la insulina es máxima cuando solo el 
5% de los receptores se encuentran ocupados; es decir, las células 
diana tienen muchos receptores «de repuesto» para la insulina.
El número de receptores de insulina presentes en la membrana 
de una célula diana viene determinado por el equilibrio entre tres 
factores: 1) síntesis de receptores; 2) endocitosis de receptores, con 
su posterior reciclaje y regreso ala superficie celular, y 3) endoci-
tosis seguida de degradación de los receptores. Las células que se 
encuentran expuestas de forma crónica a unas concentraciones 
elevadas de insulina presentan menos receptores en su superficie 
que las expuestas a unos niveles más bajos. Esta capacidad dinámica 
de las células para reducir el número de receptores específicos en 
su superficie se denomina regulación a la baja. La insulina regula a 
la baja los receptores de insulina al reducir la síntesis de receptores 
y aumentar su degradación. Esta regulación a la baja es uno de los 
mecanismos por los que los tejidos diana modulan su respuesta a 
las hormonas. La regulación a la baja de los receptores de insulina 
provoca un descenso en la sensibilidad del tejido diana a la insuli-
na, sin que disminuya el efecto máximo de la insulina.
En la figura 51-7 se ofrece un ejemplo de cómo la regulación a 
la baja puede afectar a la acción de la insulina; se muestra el efecto 
del aumento en la concentración de insulina sobre la captación de 
glucosa por parte de los adipocitos en sujetos normales y en sujetos 
con diabetes tipo 2. Los adipocitos de pacientes con diabetes tipo 2 
(cuadro 51-5) tienen menos receptores de insulina por unidad de 
superficie que los adipocitos de individuos normales. La reducción 
sustancial en el transporte de glucosa en todo el rango fisiológico 
de concentraciones de insulina en los adipocitos de los diabéticos 
es característica de la resistencia a la insulina. En los adipocitos de 
los controles sanos, el transporte de glucosa alcanza su máximo con 
solo unos pocos (∼5%) de los receptores ocupados. En los adipoci-
tos de los diabéticos es necesaria una concentración mucho mayor 
de insulina y que se encuentre ocupada una mayor proporción de 
los receptores de insulina. Sin embargo, los principales efectos de la 
diabetes tipo 2 no parecen deberse a un descenso en el número de 
receptores, sino que se deben a la alteración de la señalización más 
abajo en la cascada. Esta alteración incluye una disminución de la 
actividad tirosina-cinasa del receptor de la insulina, de la actividad 
de PI3K y tal vez de la actividad de otras etapas de la vía que con-
cluye con la captación de GLUT4 hacia la membrana plasmática 
(v. fig. 51-6). La suma de estos múltiples defectos, de los que solo 
algunos se han identificado, conduce a la resistencia a la insulina.
En el hígado, la insulina estimula la conversión 
de glucosa en depósitos de glucógeno o en triglicéridos
Con frecuencia, las acciones de la insulina sobre sus dianas celu-
lares implican a numerosos procesos enzimáticos y estructurales 
específicos de cada tejido. Como se explica en los dos apartados 
siguientes, las tres dianas principales de la acción de la insulina son 
el hígado, el músculo y el tejido adiposo.
Dado que las venas del páncreas drenan en el sistema venoso 
portal, todas las hormonas secretadas por el páncreas deben atra-
vesar el hígado antes de llegar a la circulación sistémica. En el caso 
de la insulina, el hígado es tanto un tejido diana para su acción 
hormonal como uno de los principales puntos de degradación.
La concentración de insulina en la sangre venosa portal antes 
de la extracción hepática es entre tres y cuatro veces superior a su 
concentración en la circulación sistémica. Por tanto, el hepatocito 
está rodeado de una concentración relativamente alta de insulina, 
y de este modo se encuentra en una situación óptima para res-
ponder de forma inmediata a las variaciones en la concentración 
plasmática de la hormona.
Tras la ingesta de alimento aumenta la concentración plasmática 
de insulina, estimulada por la glucosa y por la activación, neural y 
mediante las incretinas, de las células β. En el hígado, este aumento 
de la insulina actúa sobre cuatro procesos principales dedicados 
al metabolismo energético. Estos efectos diversos de la insulina 
conllevan el uso de múltiples mecanismos de control enzimático, 
indicados por los recuadros numerados en la figura 51-8.
Síntesis de glucógeno y glucogenólisis Un aumento fisiológi-
co en la concentración plasmática de insulina reduce la degradación 
y utilización del glucógeno y (a la inversa) aumenta la formación de 
glucógeno a partir de la glucosa plasmática. Aunque unos niveles 
moderadamente aumentados de insulina permiten que se mantenga 
la gluconeogénesis, los hepatocitos almacenan el producto de este 
proceso (la glucosa-6-fosfato) en forma de glucógeno, en lugar de 
liberarlo como glucosa a la sangre. A concentraciones elevadas, la 
insulina puede inhibir la conversión, mediante gluconeogénesis, de 
lactato/piruvato y aminoácidos a glucosa-6-fosfato.
La glucosa accede al hepatocito desde la sangre gracias al 
GLUT2, que hace de mediador en la difusión facilitada de glucosa. 
El GLUT2 es muy abundante en las membranas plasmáticas del 
hígado, incluso en ausencia de insulina, y su actividad no se ve 
influida por la hormona. La insulina estimula la síntesis de glucóge-
no a partir de glucosa al activar la glucocinasa (recuadro numerado 
como 1 en la fig. 51-8) y la glucógeno­sintasa (recuadro 2). Esta 
última enzima contiene múltiples lugares de fosforilación en serina. 
La insulina provoca una desfosforilación neta de la proteína, incre-
mentando la actividad de la enzima. Al mismo tiempo que se activa 
la glucógeno-sintasa, las elevaciones tanto de insulina como de glu-
cosa reducen la actividad de la glucógeno­fosforilasa (recuadro 3). 
Esta es una enzima limitante para la degradación del glucógeno. 
La misma enzima que desfosforila (activando) la glucógeno-sintasa 
también desfosforila (inhibiendo) la fosforilasa. Por tanto, la insu-
lina tiene efectos opuestos sobre enzimas opuestas entre sí, con el 
efecto neto de que estimula la formación de glucógeno. La insulina 
también inhibe la glucosa­6­fosfatasa (G6Pasa; recuadro 4), cuya 
Figura 51-7 Respuesta a la insulina de adipocitos normales y regulados 
a la baja.
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CAPÍTULO 51  •  El páncreas endocrino 1045
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función es convertir la glucosa-6-fosfato (originada a partir de la 
glucogenólisis o de la gluconeogénesis) en glucosa. El glucógeno 
constituye una forma esencial de almacenar hidratos de carbono 
en el hígado y el músculo. El glucógeno almacenado durante el 
período posprandial se puede usar muchas horas después de la 
ingesta como fuente de glucosa.
Glucólisis y gluconeogénesis La insulina favorece la conver-
sión de parte de la glucosa captada por el hígado en piruvato y, a 
la inversa, reduce el uso de piruvato y otros compuestos de tres 
átomos de carbono en la gluconeogénesis. La insulina induce la 
transcripción del gen de la glucocinasa (recuadro numerado como 
1 en la fig. 51-8) y de este modo aumenta la síntesis de esta enzima, 
que es la responsable de fosforilar la glucosa a glucosa-6-fosfato y 
de iniciar el metabolismo de la glucosa. Al fomentar la glucólisis y 
reducir la gluconeogénesis, la insulina induce la síntesis de un 
metabolito de la glucosa, la fructosa-2,6-bisfosfato. Este compues-
to es un potente activador alostérico de la fosfofructocinasa 
(recuadro 5), una enzima fundamental en la regulación de la 
glucólisis. La insulina también estimula la piruvato­cinasa (recua-
dro 6), que produce piruvato, y la piruvato­deshidrogenasa (re-
cuadro 8), que cataliza el primer paso de la oxidación del piruvato. 
Por último, la insulina estimula el metabolismo de la glucosa median-
te la derivación de la hexosa­monofosfato (recuadro 7).  N51-5
La insulina también inhibe varios pasos de la gluconeogénesis. 
Reduce la transcripción del gen que codifica la fosfoenolpiru­
vato­carboxicinasa (PEPCK; recuadro numerado como 9 en la 
fig. 51-8), disminuyendo así la síntesis de una enzima reguladora 
clave necesaria para formar fosfoenolpiruvato a partir de oxala-
cetato al principio de la vía de la gluconeogénesis. Unos niveles 
aumentadosde fructosa-2,6-bisfosfato también inhiben la actividad 
de la fructosa­1,6­bisfosfatasa (recuadro 10), que también forma 
parte de la vía de la gluconeogénesis.
Lipogénesis La insulina promueve el almacenamiento de grasas 
e inhibe la oxidación de los ácidos grasos (v. fig. 58-10) mediante 
L a diabetes es la enfermedad metabólica grave más frecuente en los seres humanos. El rasgo distintivo de la diabetes es un aumento de la concentración de glucosa en la sangre, pero esta 
alteración es tan solo una de las muchas alteraciones bioquímicas y 
fisiológicas que tienen lugar. La diabetes no es un solo trastorno, sino 
que puede aparecer como consecuencia de numerosos defectos en 
la regulación de la síntesis, secreción y acción de la insulina. El tipo de 
diabetes que afecta con mayor frecuencia a los niños es la diabetes 
tipo 1 o DMID. En general, cuando la diabetes aparece en la edad 
adulta y especialmente en personas obesas se denomina tipo 2 
o DMNID.
Diabetes tipo 1 N51-4
La diabetes tipo 1 se debe a la destrucción selectiva y autoinmune 
de las células β del páncreas. Los otros tipos celulares de los islotes 
son respetados. La consecuencia de la pérdida de insulina y la con­
servación del glucagón puede considerarse una forma acelerada de 
ayuno o inanición. Una persona sana que ayuna durante varios días 
sigue secretando insulina a un ritmo bajo, suficiente para equilibrar 
la acción del glucagón sobre la producción hepática de glucosa y 
cetonas. Sin embargo, en la diabetes tipo 1 la deficiencia de insulina 
es más profunda, y la producción hepática de glucosa y cetonas 
tiene lugar a un ritmo que supera con creces la velocidad a la que 
se pueden utilizar. A consecuencia de ello, se incrementa la concen­
tración de estas sustancias en la sangre. Aunque la concentración 
de glucosa alcance niveles de 5 a 10 veces por encima de lo normal, 
no se secreta insulina porque no existen células β. Las altas concen­
traciones de glucosa y cetonas suponen una gran carga de solutos 
para el riñón, lo que ocasiona una diuresis osmótica. Además, los 
cetoácidos producidos son ácidos orgánicos moderadamente fuertes 
(pK <4,0), y un aumento en su producción ocasiona acidosis metabó­
lica grave (v. pág. 635). Si estos pacientes no reciben tratamiento con 
insulina, la acidosis y la deshidratación pueden provocar la muerte 
por cetoacidosis diabética.
Si se diagnostican correctamente y gracias a la disponibilidad 
de insulina como un tratamiento eficaz, las personas con diabetes 
tipo 1 pueden llevar una vida plena y productiva. De hecho, algunos 
pacientes llevan tratándose con insulina desde hace más de 75 años. 
A medida que la tecnología ha ido mejorando, se ha posibilitado que 
los pacientes controlen sus propias glucemias y ajusten la dosis de 
insulina en consonancia, utilizando análogos de la insulina diseñados 
específicamente para que su vida media sea corta o muy larga, o 
bombas de insulina que la administran de forma continua a través 
de un catéter subcutáneo. Así, los pacientes con diabetes tipo 1 
pueden evitar no solo episodios graves y potencialmente mortales 
de cetoacidosis, sino también las consecuencias a largo plazo de 
la diabetes; es decir, las lesiones vasculares que pueden provocar 
ceguera, insuficiencia renal y aterosclerosis acelerada.
Diabetes tipo 2
En la diabetes tipo 2, la causa de la hiperglucemia es más compleja. 
Estos pacientes siguen produciendo insulina. Las células β no solo 
están presentes, sino que a menudo son hiperplásicas (al menos al 
comienzo de la enfermedad). Por motivos que aún se están inves­
tigando, las células β no responden con normalidad al aumento de 
la glucosa plasmática incrementando la secreción de insulina. Sin 
embargo, la alteración en la secreción de insulina solo es parte del 
problema. Si se administran dosis idénticas de insulina al hígado, 
al músculo y al tejido adiposo de una persona con diabetes tipo 2 
y de un control sano, se observará que el paciente con diabetes 
tipo 2 es resistente a la acción de la insulina. De este modo, tanto 
la secreción de insulina como el metabolismo de la glucosa como 
respuesta a la hormona se encuentran alterados en la diabetes 
tipo 2. Probablemente existe variación entre los individuos acerca 
de cuál de los dos problemas (la menor liberación de insulina o 
la resistencia a la insulina) tiene mayor importancia en el desa­
rrollo de la diabetes. Normalmente, estos pacientes producen la 
suficiente insulina (y lo suficientemente activa) como para que no 
se desarrolle la grave cetoacidosis descrita en los pacientes con 
diabetes tipo 1.
Se piensa que la resistencia a la insulina que se observa en los 
pacientes con diabetes tipo 2 conlleva un aumento en la preva­
lencia de hipertensión, obesidad y una dislipidemia caracterizada 
por un aumento de TG y un descenso de las lipoproteínas de alta 
densidad (v. fig. 46­15). La resistencia a la insulina (junto con una o 
varias de estas otras alteraciones metabólicas) suele encontrarse 
en los pacientes antes de que desarrolle diabetes tipo 2 y suele 
denominarse síndrome metabólico. Se calcula que este conjunto 
de alteraciones afecta a más de 45 millones de personas solo en 
Estados Unidos. Ya que cada componente de este síndrome tiene 
repercusiones adversas sobre los vasos sanguíneos, estos sujetos 
tienen un riesgo especialmente elevado de aterosclerosis precoz.
Se puede retrasar la aparición de muchas de las complicaciones 
a largo plazo de la diabetes (tanto tipo 1 como tipo 2) mediante un 
control estricto de la glucemia y un seguimiento minucioso de la 
presión arterial y los lípidos plasmáticos.
CUADRO 51-5 Diabetes mellitus
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SECCIÓN VIII  •  Sistema endocrino1046
Figura 51-8 Efecto de la insulina sobre los hepatocitos. La insulina tiene cuatro efectos principales sobre 
las células hepáticas. En primer lugar, la insulina estimula la síntesis de glucógeno a partir de glucosa al 
promover la transcripción de la glucocinasa (1) y activar la glucógeno­sintasa (2). Además, la insulina, junto con 
la glucosa, inhibe la degradación de glucógeno en glucosa al reducir la actividad de la G6Pasa (4). La glucosa 
también inhibe la glucógeno­fosforilasa (3). En segundo lugar, la insulina favorece la glucólisis y la oxidación 
de hidratos de carbono al aumentar la actividad de la glucocinasa (1), la fosfofructocinasa (5) y la piruvato­
cinasa (6). La insulina también estimula el metabolismo de la glucosa mediante la vía de la derivación de la 
hexosa monofosfato (7). Por último, la insulina promueve la oxidación del piruvato al estimular la piruvato 
deshidrogenasa (8). La insulina también inhibe la gluconeogénesis al inhibir la actividad de la PEPCK (9), la 
fructosa­1,6­bisfosfatasa (10) y la G6Pasa (4). En tercer lugar, la insulina estimula la síntesis y almacenamiento 
de grasa al aumentar la actividad de la acetil­CoA carboxilasa (11) y la sintasa de ácidos grasos (12), así como 
la síntesis de varias apolipoproteínas que forman parte de las VLDL. La insulina también inhibe directamente 
la oxidación de grasas debido a que unos niveles elevados de malonil­CoA inhiben la CAT I (13). La inhibición 
de la oxidación de grasas contribuye a la desviación de ácidos grasos hacia la esterificación en TG y el 
almacenamiento en forma de VLDL o gotas de grasa. En cuarto lugar, mediante mecanismos que no se 
conocen bien, la insulina favorece la síntesis de proteínas (14) e inhibe su degradación (15).
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CAPÍTULO 51  •  El páncreas endocrino 1047
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la modificación alostérica y covalente de enzimas reguladoras clave, 
así como mediante la regulación de la transcripción de enzimas 
(recuadros numerados en la figura 51-8). El piruvato disponible por 
el aumento de la glucólisis puede utilizarse para sintetizar ácidos 
grasos. La insulina estimula la desfosforilación dela acetil­coenzi­
ma A (CoA) carboxilasa 2 (ACC2; recuadro 11), que cataliza la 
primera etapa en la síntesis hepática de ácidos grasos. Esta desfos-
forilación aumenta la síntesis de malonil-CoA, que inhibe alostéri-
camente a la carnitina­acetiltransferasa I (CAT I; recuadro 13). 
Esta enzima convierte la acetil-CoA y la carnitina en acetilcarnitina, 
una reacción necesaria para que los ácidos grasos de cadena larga 
puedan atravesar la membrana interna de la mitocondria y ser 
oxidados. Por tanto, la malonil-CoA inhibe el transporte de ácidos 
grasos y la oxidación lipídica. Al mismo tiempo, la insulina estimula 
la sintasa de ácidos grasos (recuadro 12), que genera ácidos grasos. 
Por tanto, dado que la insulina promueve la formación de malo-
nil-CoA y de ácidos grasos e inhibe la oxidación de estos últimos, 
esta hormona favorece la esterificación de los ácidos grasos con gli-
cerol en el hígado para formar triglicéridos (TG). El hígado puede 
almacenar estos TG en gotas de grasa o bien exportarlos en for-
ma de partículas de lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL; 
v. pág. 968). La insulina también induce la síntesis de varias apoli­
poproteínas que forman parte de la partícula VLDL. Posterior-
mente, el hepatocito libera estas VLDL, que salen del hígado por la 
vena hepática. Después, el músculo y el tejido adiposo captan los 
lípidos contenidos en estas partículas VLDL y los almacenan o 
los oxidan para obtener combustible. De este modo, mediante la 
regulación de la transcripción, la activación alostérica o la regulación 
de la fosforilación proteica, la insulina promueve la síntesis y alma-
cenamiento de grasas y reduce su oxidación hepática.  N51-8
Metabolismo de las proteínas La insulina estimula la síntesis 
proteica y al mismo tiempo reduce la degradación de proteínas en 
el hígado (recuadros numerados de la figura 51-8). Los mecanismos 
por los cuales la insulina estimula la síntesis proteica (recuadro 14) 
e impide la proteólisis (recuadro 15) en el hígado son complejos y 
no se conocen tan bien como los que regulan el metabolismo de 
los hidratos de carbono y los lípidos.
En resumen, la insulina modula la actividad de numerosas 
enzimas reguladoras, que son las responsables del metabolismo 
hepático de los hidratos de carbono, las grasas y las proteínas. La 
insulina estimula la captación hepática de glucosa procedente de la 
sangre y su acumulación en forma de glucógeno o su degradación 
hacia piruvato. El piruvato proporciona los elementos básicos para 
almacenar los átomos de carbono de la glucosa en forma de grasa. 
La insulina también reduce la oxidación de grasa, que normalmente 
aporta gran parte del ATP utilizado por el hígado. Debido a ello, 
la insulina hace que el hígado (y otros tejidos del cuerpo) tenga 
como prioridad el uso de hidratos de carbono como combustible.
En el músculo, la insulina favorece la captación 
de glucosa y su almacenamiento en forma de glucógeno
El músculo es un tejido sumamente sensible a la insulina, así como el 
lugar principal donde se consume la glucosa por acción de la insulina. 
La insulina ejerce cuatro funciones principales sobre el músculo.
En primer lugar, en el músculo, a diferencia de lo que ocurre en 
el hígado, la glucosa atraviesa la membrana plasmática gracias al 
GLUT4, un transportador de glucosa sensible a insulina. El GLUT4, 
que se encuentra casi exclusivamente en el músculo estriado y en 
el tejido adiposo, pertenece a una familia de proteínas que hacen 
de mediadoras en la difusión facilitada de glucosa (v. pág. 114). La 
insulina estimula considerablemente el GLUT4 tanto en el músculo 
(fig. 51-9) como en la grasa (v. más adelante) mediante un proceso 
que implica la movilización de transportadores preformados desde 
un compartimento membranoso situado en el citosol celular hacia 
la membrana plasmática. Esta movilización aumenta el número 
de transportadores de glucosa presentes en la membrana plas-
mática, incrementando la velocidad máxima (Vmáx) del transporte 
de glucosa hacia el músculo y aumentando el flujo de glucosa del 
líquido intersticial al citosol. Como ya se ha explicado, el mediador 
del transporte de glucosa al interior de los hepatocitos (v. fig. 51-8) y 
de las células β es un transportador de glucosa diferente, el GLUT2; 
la insulina no aumenta la actividad de este transportador.
Las etapas enzimáticas reguladas por la insulina se indican en 
los recuadros numerados de la figura 51-9.
El segundo efecto de la insulina sobre el músculo es incrementar 
la conversión de glucosa en glucógeno mediante la activación de 
la hexocinasa (recuadro numerado como 1 en la fig. 51-9) —que 
es distinta de la glucocinasa hepática— y de la glucógeno­sintasa 
(recuadro 2).
En tercer lugar, la insulina aumenta la glucólisis y la oxidación 
al estimular la actividad de la fosfofructocinasa (recuadro 3) y de 
la piruvato­deshidrogenasa (recuadro 4).
En cuarto lugar, la insulina también estimula la síntesis proteica 
en el músculo esquelético (recuadro 5) y ralentiza la degradación 
de las proteínas ya existentes (recuadro 6). El resultado de ello es 
la conservación de la masa proteica muscular, que obviamente 
mantiene la fuerza y la locomoción. La mayor utilización de glucosa 
inducida por la insulina permite al músculo reducir el uso de grasa 
y almacenar como TG parte de los ácidos grasos que retira de la 
circulación. Los TG y el glucógeno almacenados son las principales 
fuentes de energía que el músculo puede utilizar más tarde, cuando 
deba realizar un ejercicio o generar calor.
El ejercicio y la insulina tienen algunos efectos paralelos inte-
resantes sobre el músculo esquelético. Ambos aumentan la movi-
lización de transportadores GLUT4 hacia el sarcolema y ambos 
incrementan la oxidación de glucosa; por tanto, ambos estimulan 
la captación de glucosa por parte del músculo. Además, el ejercicio 
y la insulina parecen tener efectos sinérgicos sobre los procesos 
mencionados anteriormente. Desde el punto de vista clínico, esta 
sinergia se manifiesta en forma de un aumento notable de la sen-
sibilidad a la insulina inducido por el ejercicio, lo que se aprovecha 
en el tratamiento de pacientes con diabetes mellitus.
En el músculo, igual que en el hígado, la insulina cambia el 
patrón general de metabolismo energético, actuando en múltiples 
sitios. En ambos tejidos, la insulina incrementa la oxidación de 
hidratos de carbono, conservando así los depósitos corporales de 
proteína y grasa. Si se ingieren más hidratos de carbono de los que 
se van a utilizar de forma inmediata como combustible oxidativo, 
se almacenan en forma de glucógeno en el hígado y el músculo o se 
convierten en lípidos en el hígado y se exportan al tejido adiposo 
y al músculo.
En los adipocitos, la insulina estimula la captación 
de glucosa y su conversión en TG para almacenar
El tejido adiposo es el tercer tejido sensible a la insulina entre los 
que participan en la regulación energética del organismo. Como 
en los casos anteriores, en los adipocitos la insulina actúa a varios 
niveles. Todos comienzan con la estimulación mediada por el 
receptor de varias vías efectoras celulares. La insulina ejerce cuatro 
acciones principales sobre los adipocitos.
En primer lugar, el tejido adiposo contiene el mismo transporta-
dor de glucosa sensible a la insulina GLUT4 que el músculo. En las 
células estimuladas, los transportadores preformados se movilizan 
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CAPÍTULO 51  •  El páncreas endocrino
Colaboración de Fred Suchy
Existen diferencias en el metabolismo hepático de la glucosa y 
la fructosa que tienen una gran importancia para la salud en el 
ser humano. El metabolismo hepático de la glucosa se encuentra 
estrictamente regulado por la fosfofructocinasa, que es inhibida 
por el ATP y el ácido cítrico. De este modo, cuando existe un 
estado de energía suficiente, la captación hepática