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Metabolismo-de-macronutrientes
Agustina Guerrero
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METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena UNIVERSIDAD NACIONAL LA MATANZA CARRERA: LICENCIATURA EN NUTRICIÓN MATERIA: BIOQUÍMICA DE LA NUTRICION AÑO DE CURSADA: 2020 APUNTE: METABOLISMO DE MACRONUTRIENTES AUTOR: Lic. Fernandez Lorena METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena METABOLISMO DE LOS HIRATOS DE CARBONO Introducción: El cuerpo humano, al igual que otros animales, tiene una constante necesidad de energía. Esta necesidad constante es suplida a través de los alimentos. Los mismos proveen de nutrientes que son digeridos (reducción a monómeros constituyentes) y absorbidos a nivel intestinal. De acuerdo al estado metabólico (duración del ayuno o estado de saciedad) los nutrientes podrán seguir diferentes vías metabólicas, como se detallarán a continuación. Digestión y absorción de los glúcidos: Como ya se definió, el metabolismo es el destino de los nutrientes una vez que han sido digeridos y absorbidos... pero, ¿qué significan ambos procesos? Digestión: es el pasaje de macromoléculas a micromoléculas. De esta manera se logra el pasaje de los elementos de la dieta a través de la pared intestinal sin producir grandes cambios osmóticos ni generar respuestas alérgicas ante la asimilación de sustancias de gran tamaño. Absorción: es el pasaje de nutrientes ya degradados, desde la luz del tubo digestivo al medio interno. La unidad funcional en las tareas de absorción es la vellosidad intestinal. La molécula debe atravesar varios obstáculos para llegar desde la luz hasta la sangre: Capa de agua no removible Glucocalix Membrana plasmática Citoplasma Membrana plasmática basolateral Endotelio capilar En el caso particular de los glúcidos sabemos que: En una dieta equilibrada los glúcidos constituyen el 50 % de las calorías aportadas. En la dieta, los glúcidos se distribuyen de la siguiente manera: Almidón: Harinas y cereales Sacarosa: Azúcar de mesa Lactosa: Leche Fructosa: Frutas Los glúcidos que ingerimos se distribuyen en las siguientes proporciones: 60% _________ Almidón 30% _________ Sacarosa 10% _________ Lactosa METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Los sitios principales de digestión son la boca y la luz intestinal. Esta digestión es rápida y completa por lo general en el momento en que el contenido gástrico llega a la unión entre duodeno y yeyuno. Hay muy pocos monosacáridos en las dietas mixtas por lo que las enzimas que se requieren para la degradación de la mayor parte de los carbohidratos dietéticos son, primordialmente, disacaridasas y endoglucosidasas (que desdoblan los oligosacáridos y los polisacáridos). La hidrólisis de los enlaces glucocídicos la catalizan los miembros de una familia de glucosidasas que degradan a los carbohidratos en sus azúcares reductores componentes. Estas enzimas suelen ser específicas para la estructura y la configuración del enlace glucosilo que se va a retirar, así como para el tipo de enlace que se va a romper. Digestión de los glúcidos: La digestión de los glúcidos se puede dividir en dos grandes fases: una de ellas es la luminal y la otra es la de superficie. La digestión luminal es la realizada por enzimas de la luz del tubo digestivo. La digestión de superficie es la que se realiza en el ribete en cepillo de los enterocitos que contienen diversas enzimas, con un pH óptimo de acción de entre 5 y 8. * Digestión luminal: Es la realizada por enzimas en la luz del tubo digestivo, estas enzimas son: -AMILASA SALIVAL (pH 6,9 a 7) -AMILASA PANCREÁTICA (pH cercano a 8) El almidón está formado por dos subunidades: amilosa y amilopectina. La amilosa es de estructura lineal, formada por unidades de alfa D-Glucosa que se unen a través de enlaces alfa 1-4; la amilopectina, por su parte, es una estructura ramificada, de unidades de alfa D-glucosas unidas por enlaces alfa 1-4 y puntos de ramificación que presentan uniones de tipo alfa 1-6. Debe recordarse que el dímero básico de la amilosa es la MALTOSA: ésta está formada por dos moléculas de glucosa cuya unión es (1-4). Cuando se ingiere almidón, la primer enzima amilolítica en actuar es la endonucleasa amilasa salival alfa ( en la naturaleza existen endonucleasas tanto alfa como beta, pero el ser humano no produce ni secreta estas últimas en los jugos pancreáticos, por este motivo es que es incapaz de digerir celulosa, carbohidrato de origen vegetal que contiene enlaces glucosídicos beta (1→4) entre los residuos de glucosa) , que actúa sobre las uniones 1-4 durante el período masticatorio y parte del período estomacal. La afinidad de la amilasa salival alfa es alta por las uniones (1-4) del centro de las cadenas siendo muy pobre cerca de los extremos y carece de acción en las uniones (1-4) de la glucosa terminal (es decir, no puede dar glucosa libre). Por medio de la amilasa salival se digiere aproximadamente el 40% del almidón ingerido. Como la amilopectina, de estructura ramificada, contiene también enlaces alfa (1→6), el producto de la digestión resultante de la acción de la amilasa salival alfa contiene una mezcla de moléculas de oligosacáridos ramificados más pequeñas. La digestión de carbohidratos se detiene temporalmente en estomago, porque la acidez elevada de éste inactiva a la amilasa salival alfa. Al pasar a duodeno, la acidez del contenido gástrico es neutralizada por el bicarbonato que secreta el páncreas y la enzima amilasa pancreática alfa continúa con la digestión de los METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena glúcidos, degradando el 60% restante de almidón. Esta enzima actúa de manera similar a la amilasa salival; la diferencia entre ambas se encuentra fundamentalmente en el sitio de síntesis y de acción. Los productos de degradación obtenidos con estas enzimas son: * MALTOSA *ISOMALTOSA *MALTOTRIOSA *DEXTRINA LÍMITE Las dextrinas límite son oligosacáridos de menos de diez moléculas, originadas en ramificaciones por uniones 1-6, que no pueden ser digeridas por las enzimas luminales hasta ahora vistas. La enzima alfa 1-6 glucosidasa será la enzima de la luz intestinal responsable en completar la digestión de las uniones alfa 1-6 presentes en la molécula de amilopectina. *Digestión de superficie: Se realiza en el ribete en cepillo de los enterocitos que contiene diversas enzimas, con un pH óptimo de acción que oscila entre 6 y 8. De la digestión luminal se obtienen oligosacáridos, con predominio de disacáridos. Estos serán degradados a monosacáridos por las enzimas de superficie. El aumento del número de moléculas ocasionaría un aumento en la osmolaridad del medio luminal con el consiguiente arrastre de agua. La degradación a nivel de la propia membrana atempera dichos cambios, ya que la capa de agua no agitada y la rápida absorción, prácticamente anulan el efecto osmótico intraluminal. Las enzimas de superficie forman parte de la estructura de la membrana. Es de hacer notar la existencia de varias glucosidasas y de sólo una galactosidasa o lactasa. La importancia de este hecho es que se pierde más fácilmente la capacidad de ingerir la lactosa de la leche que los otros glúcidos de la dieta. Del mismo modo, la recuperación de la galactosidasa es más lenta luego de la lesión del ribete. Moderadamente, y de acuerdo con el sustrato sobre el que actúan las enzimas de superficie, se clasifican de la siguiente manera: Glicoamilasa: libera glucosa, maltosa, maltotriosa, maltotetrosa, etc. Glucosidasas Invertasa-Isomaltasa (alfa 1-6 glicosidasa): actúa sobre uniones 1-6 y desdobla la sacarosa en glucosa y fructosa. - Galactosidasa: es la antiguamentellamada Lactasa que que hidrolisa la galactosa dando como productos de su acción glucosa y galactosa. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Sacarasa: enzima responsable de la digestión de la molécula de sacarosa. Los productos de su acción son: glucosa y fructosa Maltasa: enzima responsable de la digestión de la maltosa: los productos de su acción son dos moléculas de glucosas. Absorción de los glúcidos: El duodeno y la parte alta del yeyuno absorben la masa principal de azúcares dietéticos. Las células de la mucosa intestinal no requieren de insulina para la captación de la glucosa. Sin embargo, los diferentes azúcares tienen mecanismos distintos de absorción. La glucosa, el monosacárido más abundante, es absorbida por la célula de la mucosa intestinal por dos mecanismos fundamentalmente: A) Paracelular: difusión por gradiente de concentración, 25% B) Transcelular: 1- Na+ dependiente, 50% 2- Na+ independiente, 25% 3- Difusión pasiva (escasa) A) Vía Paracelular: Se pone en marcha cuando se encuentran altas concentraciones de glucosa en la luz intestinal, creando gradientes de concentración con el medio interno. Ello ocurre después de una ingesta rica en azúcares y su eficiencia disminuye a medida que disminuye el gradiente. B) Vía Transcelular: Es la vía más importante de absorción de glucosa (75%) y galactosa. El mecanismo Na+ dependiente es responsable de la absorción de la mitad de los glúcidos. Luego de una comida, existe una alta concentración de glucosa en la luz intestinal la cual difunde pasivamente al interior celular. A medida que se disipan los gradientes de concentración se hacen necesarios mecanismos activos secundarios, uno de los cuales es dependiente del Na+ (transporte acoplado o por SYNPORT). Mecanismo de transporte Na+ dependiente: Se lo conoce como “modelo de Crane”. No sería exclusivo de la glucosa ya que puede ser compartido por la galactosa y otros azúcares de menor importancia como la xilosa. Existe un transportador de membrana (proteína de ribete en cepillo) con capacidad de unirse a una molécula de glucosa y dos de Na+. El transportador presenta alta afinidad por los dos tipos de moléculas cuando está orientado hacia la luz del intestino. Luego de unirse, migra hacia la cara interna o citoplasmática de la membrana donde pierde afinidad bruscamente por ambas moléculas y se desprende de ellas. Más tarde, vuelve hacia la cara luminal donde recupera la afinidad por los ligandos y así se reinicia un nuevo ciclo. El Na+ es eliminado desde el enterocito a través de la membrana basolateral por la bomba Na+/K+ ATPasa la que, como se sabe, consume energía y genera gradientes disipativos del Na+ que permiten el accionar del “carrier de la glucosa”. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena El co-transportador del ribete, en si, no consume energía en forma directa. La glucosa transportada, formará parte del “pool intracelular de glucosa”. La absorción de la glucosa mediada por la familia de transportadores GLUT será analizada mas adelante. La captación de fructosa requiere un transportador de monosacáridos independiente del sodio (GLUT-5) para su absorción. Los tres monosacáridos viajarán desde la célula de la mucosa intestinal hacia el hígado a través de la circulación portal. VIAS METABÓLICAS DE LOS HIDRATOS DE CARBONO Hasta aquí, se han desarrollado conceptos generales sobre digestión y absorción de glúcidos; el estudio nos transporta ahora hacia las distintas vías metabólicas que siguen los glúcidos en el organismo, para lo cual es importante aclarar en primer término cuales son los pasos a seguir en el estudio de una vía metabólica. El esquema a tener siempre presente cuando se analiza una vía es: 1. Definición y naturaleza de la vía 2. Localización: Celular Tisular 3. Finalidad en cada tejido 4. Precursores y productos finales 5. Análisis de las reacciones enzimáticas involucradas 6. Regulación 7. Balance energético Teniendo este esquema en mente cada vez que sea necesario analizar una vía, será más sencillo, ordenado y facilitará además comprender luego las distintas interacciones de los caminos metabólicos de los nutrientes. Cada vía tiene secuencias multienzimáticas, y a su vez cada enzima puede manifestar importantes características catalíticas o reguladoras. A continuación, un mapa conceptual que contiene las vías centrales importantes del metabolismo energético: METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Transporte de glucosa hacia el interior de las células: METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena La glucosa no puede difundirse directamente hacia el interior de las células, pero entra en ellas por medio de uno de dos mecanismos: un sistema de transporte por difusión facilitada independiente del sodio o un sistema cotransportador de sodio y monosacárido. a). Transporte por difusión facilitada independiente de sodio: Este transporte es mediado por una familia de por lo menos 14 transportadores de glucosa situados en las membranas celulares designados como GLUT-1 a GLUT-14 (isoformas transportadoras de glucosa 1 a 14). La glucosa extracelular se fija al transportador, que acto seguido cambia su configuración y la transporta a través de la membrana celular. Los transportadores de glucosa manifiestan un patrón de expresión específico del tejido constituido por las células que lo poseen. Por ejemplo, GLUT-3 es el transportador primario de glucosa en las neuronas; GLUT-1 abunda en los eritrocitos y el encéfalo, pero es bajo en el músculo esquelético, en tanto que los GLUT-4 abundan en tejido adiposo y en el músculo esquelético (el número de transportadores GLUT-4 activos en esos tejidos aumenta con la presencia de insulina). Las otras isoformas del GLUT también tienen una distribución tisular específica. En la difusión facilitada, el movimiento de la glucosa sigue un gradiente de distribución, esto es, de un sector de concentración elevada de glucosa hacia uno de más baja concentración. Por ejemplo, los GLUT-1, GLUT-3 y GLUT-4 participan sobre todo en la captación de glucosa desde la sangre. En contraste, GLUT-2, que se encuentra en hígado, riñón y células beta del páncreas, puede transportar glucosa hacia las células de esos órganos cuando las concentraciones sanguíneas de glucosa son elevadas, o bien transportarla desde esas células hacia la sangre cuando las concentraciones sanguíneas son bajas (por ejemplo: durante el ayuno). GLUT-5 es inusual porque es el transportador primario de la fructosa (en vez de glucosa) en el intestino delgado y en el testículo. GLUT-7, que se expresa en las células del hígado y de otros tejidos gluconeogénicos, media el flujo de glucosa a través del retículo endoplásmico. b). Sistema cotransportador de sodio y monosacáridos: este es un proceso que no requiere energía, transporta glucosa “contra” un gradiente de concentración, esto es, a partir de concentraciones bajas de glucosa fuera de la célula hasta concentraciones mas elevadas en el interior de ella. Este sistema es un proceso mediado por transportadores en el que el desplazamiento de glucosa está acoplado al gradiente de concentración del sodio, que al mismo tiempo se transporta hacia el interior de la célula. Este tipo de transporte se produce en las células epiteliales del intestino, túmulos renales y plexo coroideo. GLUCÓLISIS Definición: Es una vía catabólica de la glucosa, es decir, que degrada glucosa liberando energía y utiliza coenzimas oxidadas. Localización: Se localiza a nivel celular como intracitoplasmática y a nivel tisular, se localiza en todos los tejidos. Los tejidos con mayor necesidad de realizar glucólisis son:Sistema Nervioso, Tejido muscular, Tejido adiposo, Hígado, Eritrocitos. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Finalidad: La finalidad de la vía glucolítica es la obtención de energía en forma de ATP, a partir de ADP + Pi. En las primeras etapas de la vía se verá que hay consumo de ATP, pero a nivel de los últimos estadios se concreta la ganancia del mismo. En el tejido adiposo e Hígado la glucosa se oxida totalmente dando, como producto final, CO2 y H2O. En otros tejidos, como Eritrocito, el producto será alanina o lactato, que se forman a partir del ácido Pirúvico (último intermediario de la glucólisis en condiciones de aerobiosis). La finalidad de la glucólisis a nivel del eritrocito es la obtención de energía principalmente para las bombas de Ca++, Na+, k+ y de 2-3DPG para el funcionamiento del transporte de O2 por la hemoglobina. El tejido muscular, por su parte, oxidará la glucosa en mayor o menor medida de acuerdo a las condiciones del medio (suficiente disponibilidad de oxigeno o no para completar la oxidación hasta dióxido de carbono y agua). Recordar que el oxigeno es el último aceptor de electrones en la cadena de transporte de electrones. Si no hubiese suficiente oxigeno disponible, la glucolisis terminaría como una fermentación láctica (glucólisis anaeróbica), con la consiguiente formación de ácido láctico (ciclo de Cori). La finalidad de la vía glucolítica en el músculo esquelético es la obtención de energía para la contracción. En el tejido adiposo, la energía obtenida de la glucólisis se consume luego en la síntesis de triacilglicéridos, principalmente en el estado de saciedad. La glucólisis que se produce en este tejido, daría intermediarios para la síntesis, tanto de ácidos grasos como de glicerol, favoreciendo la formación de los triglicéridos. En el hígado es necesaria la energía proveniente de la glucólisis para poder desarrollar múltiples vías metabólicas que en él se llevan a cabo. El sistema nervioso central sólo admite como fuente de energía a los glúcidos, por consiguiente en un ayuno prolongado o dieta pobre en glúcidos, todas las reservas o mecanismos biosintéticos de glúcidos (gluconeogénesis) van a ser destinados a alimentar fundamentalmente al SNC y eritrocitos. En el riñón se realiza glucólisis aeróbica hasta piruvato para obtener ATP para los sistemas de transporte activo tubular. Precursores y productos finales de la vía: En la glucólisis se parte de glucosa y se obtiene piruvato como producto final; mientras que en la fermentación láctica (glucólisis anaeróbica) se parte también de glucosa pero el producto final obtenido es el lactato. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Análisis de las reacciones enzimáticas involucradas: Se describen tres etapas de la vía glucolítica: I) Preparación del sustrato a oxidar: Esta etapa consta de diferentes reacciones que se dan desde el sustrato (glucosa) hasta la obtención de Gliceraldehido 3-P (es la molécula que sufre el proceso de oxidación propiamente dicha). En una primera reacción, se debe fosforilar al sustrato (glucosa). Este es un paso catalizado por las enzimas GLUCOQUINASAS o HEXOQUINASAS. Es un paso IRREVERSIBLE. Características de las enzimas: Características/ Enzimas HEXOQUINASA GLUCOQUINASA Km Bajo Alto Afinidad Alta Baja Especificidad para glucosa Menor Mayor Sustrato Hexosas (la glucosa 6P la inhibe) Glucosa (la glucosa 6P no la inhibe) Ambas enzimas requieren la presencia de Mg++ y ATP para actuar. Estos últimos actúan como cofactores. La acción de estas enzimas es irreversible. La importancia de esta etapa radica en que la Glucosa 6-P es un compuesto mas apto para las transformaciones. Además, la membrana plasmática es impermeable a la Glucosa 6-P por lo cual la molécula no puede salir de la célula una vez fosforilada. La glucosa dentro de la célula en forma de éster fosfórico (Glucosa 6-P) mantiene bajos los niveles intracelulares de glucosa y facilita la captación de ésta molécula por la célula. Al entrar la glucosa en la célula disminuye en plasma (esto significa que la glucemia disminuye). De las hexosas fosfato que intervienen en la glucólisis, la primera en formarse entonces es Glucosa 6-P, la cual es un intermediario sumamente importante en todas las vías METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena metabólicas de los hidratos de carbono y en vías de formación de derivados de glúcidos. En la glucólisis la Glucosa 6-P se transforma en Fructosa 6-P por una enzima isomerasa y ésta, en Fructosa 1,6-P por una enzima muy importante en la glucólisis que es la FOSFOFRUCTOQUINASA I. La acción de esta enzima es IRREVERSIBLE. La Fructosa 1,6-P, en una etapa siguiente es transformada en dos moléculas de triosas por la ALDOLASA, sus productos son el D-Gliceraldehido 3-P y la Dihidróxiacetona-P, productos estos, que se transforman uno en otro reversiblemente por la enzima FOSFOTRIOSA ISOMERASA. II) Etapa oxidativa propiamente dicha: La función aldehído del Gliceraldehido 3-P, primer compuesto de tres carbonos formado en la glucólisis, es oxidado a ácido por la enzima Gliceraldehído 3-P Deshidrogenasa, que utiliza como cofactor al NAD+, que se fija transitoriamente al Gliceraldehido 3-P. Este tioéster formado es una molécula de alta energía. Esta unión es destruida por el Pi que se incorpora al Gliceraldehido y forma el anhídrido de ácido mixto que también es una molécula de muy alta energía y se denomina 1,3- Difosfoglicerato. El resto de la energía se utilizará en la reducción del NAD+ a NADH+H+. El NADH+H+ debe ser rápidamente transformado en NAD+ para que prosiga la glucólisis. Esto se realiza por vía aeróbica (véase lanzadera del NADH) o por vía anaeróbica con formación de ácido láctico. III) Etapa energética: El 1,3-Difosfoglicerato, producto de la enzima Gliceraldehido- P-Deshidrogenasa, por la enzima Fosfoglicerato Quinasa, en presencia de ADP - Mg++ produce un mol de ATP y 3-fosfoglicerato (dos triosas formadas por mol de glucosa producirán dos moles de ATP). El 3-Fosfoglicerato es convertido en 2- Fosfoglicerato por la enzima Fosfogliceratomutasa, (se postula que el 2,3-DPG es un intermediario en esta reacción). Más tarde una Enolasa cataliza la deshidratación y la redistribución de energía dentro de la molécula formándose el Fosfoenolpiruvato (compuesto de alta energía) que, en el paso siguiente cede el fosfato de alta energía al ADP por la acción de la Piruvatoquinasa, generándose en este estadío, dos moles de ATP por mol de glucosa oxidada. A partir de aquí, si prevalecen las condiciones anaeróbicas, el piruvato será convertido a lactato por la enzima Lactato Deshidrogenasa para, de esa manera, reoxidar el NADH+H+, generando NAD+, para otro ciclo de la reacción de la Piruvato 3-P Deshidrogenasa. Así es como se garantiza la prosecución de la glucólisis en condiciones de anaerobiosis. En caso de prevalecer las condiciones de aerobiosis, la glucólisis culmina con la formación del piruvato. Destinos alternos del piruvato: Decarboxilación oxidativa: se lleva a cabo por el complejo de la piruvato deshidrogenada. Es una vía importante en los tejidos con gran capacidad oxidativa (como el músculo cardíaco). Esta es la vía IRREVERSIBLE, de glucólisis a ciclo de krebs. El complejo enzimático de la Piruvato Deshidrogenasa convierte de manera irreversible al piruvato, producto terminal de la glucólisis, en acetil-CoA, combustible de primera importancia METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena para el ciclo de los ácidos tricarboxílicos y para la síntesis de ácidos grasos. Carboxilación del piruvato hasta oxalacetato (OAA): se lleva a cabo por la piruvato carboxilasa en una reacción dependiente de biotina. Esta reacción tiene importanciaporque restituye los intermediarios del ciclo del ácido cítrico y provee sustratos para la gluconeogénesis. Reducción del piruvato hasta etanol: esta reacción sólo es llevada a cabo por levaduras y en ciertos microorganismos pero no en el hombre. Regulación: La regulación de la glucólisis es sumamente compleja y si nos guiamos por el esquema general de regulación que planteamos al hablar de metabolismo intermedio, en general vemos que la glucólisis se regula a través de casi todos esos mecanismos: A) Nivel celular: Por disponibilidad de sustrato: cuando aumenta la glucosa intracelular, aumenta la velocidad de la glucólisis. Por niveles energéticos celulares: cuando hay un bajo nivel energético celular (NADH+H+ / NAD+ --ATP / ADP-AMP-PI ), se estimula la vía. Y a la inversa, cuando el estado energético de la célula es alto (NADH+H+ / NAD+ -- ATP / ADP-AMP-PI ), la vía se inhibe. B) Hormonas o ligandos: La insulina es una hormona proteica hipoglucemiante y actúa estimulando la glucólisis. Su acción es destacada durante los estados postprandiales. El glucagon es una hormona polipeptídica, hiperglucemiante y actúa en el ayuno inhibiendo la glucólisis. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena C). También la regulación de la glucólisis se realiza a nivel enzimático: las enzimas pueden regularse de diversas maneras; en la glucólisis son importantísimas las siguientes regulaciones: ALOSTERICA: Aunque la mayor parte de las reacciones glucolíticas son reversibles, tres de ellas son marcadamente exergónicas y, por lo tanto, deben ser consideradas fisiológicamente IRREVERSIBLES. Son los principales sitios de regulación de la vía. ENZIMA: POSITIVOS NEGATIVOS Hexoquinasa Glucosa 6-P Fosfofructoquinasa I AMP- Fructosa 6P- Fructosa 2,6 di P ATP- Citrato Piruvatoquinasa Fructosa 1,6 di P ATP- Alanina MODIFICACIÓN COVALENTE: PFQ2 FRUCTOSA-6-P FRUCTOSA 2,6-DIP FRU. 2,6 diPasa 6di PFQ1 FRUCTOSA 1,6-diP FOSFATASA H2O Pi PFQ2 INACTIVA P PFQ2 ACTIVA OH ADP ATP QUINASA QUINASA ADP ATP FRU.2,6 diPasa ACTIVA P Fru.2,6 diPasa INACTIVA H2O Pi fosfatasa El glucagon reprime a las glucoquinasas y a la Piruvato quinasa vía AMPc (modificación covalente) e inhibe a la fosfofructoquinasa I y a la piruvato quinasa, vía AMPc (disminuyendo las concentraciones de sus respectivos moduladores alostéricos positivos). P OH P OH METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Balance energético: se impone realizar el balance de la vía completa a fin de visualizar cual es el aprovechamiento neto de energía: Gasto de ATP por mol de glucosa: Glucosa Glucosa 6-P - 1 mol de ATP Fructosa 6-P Fructosa 1,6 -di P - 1 mol de ATP Producción de ATP por mol de glucosa: 1,3 di P-glicerato 3-P-glicerato + 2 moles de ATP fosfoenolpiruvato piruvato + 2 moles de ATP Balance total: + 4 moles de ATP El balance neto de la vía expresa la ganancia de 2 moles de ATP y dos moles de NADH + H+ (el que será reoxidado en la cadena de transporte de electrones en condiciones aeróbicas o, en una última reacción de la glucólisis anaeróbica, por la enzima Lactato Deshidrogenasa). Destino del piruvato GLUCONEOGENESIS: Definición: Se define como el proceso a través del cual la glucosa es sintetizada a partir de precursores no glucídicos. NO ES LA INVERSA DE LA GLUCÓLISIS, porque, como dijimos antes, la glucólisis tiene ciertas reacciones funcionalmente irreversibles, que están catalizadas por enzimas quinasas y que para hacerlas reversibles hay que utilizar otros mecanismos. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Localización: A nivel celular, se localiza en mitocondria y citoplasma, y a nivel tisular, todos los tejidos realizan gluconeogénesis. Finalidad: La gluconeogénesis suple la necesidad de glucosa del organismo cuando el glúcido no está disponible en cantidades suficientes por la alimentación. El SNC y el eritrocito son los que mas requieren de este mecanismo. Precursores y productos finales: Son muchos los posibles sustratos de esta vía, cabe destacar: GLICEROL: que proviene de la lipólisis; AMINOÁCIDOS: que provienen de la degradación de proteínas; PIRUVATO: de los mecanismos antes mencionados o que proviene de la glucólisis; INTERMEDIARIOS DEL CTC (ciclo de los ácidos tricarboxílicos). La síntesis de glucosa a partir de lactato o piruvato se da a partir de siete reacciones glucolíticas reversibles. Sin embargo, existen en esa vía, tres que son termodinamicamente irreversibles y deben ser reemplazadas por cuatro reacciones alternas que favorecen, desde el punto de vista energético, la síntesis de glucosa. A continuación, se describen dichas reacciones propias de la gluconeogénesis: I). Carboxilación del piruvato: este paso es llevado a cabo por la piruvato Carboxilasa que convierte a este en oxalacetato (OAA). Esta reacción es mitocondrial. Cofactor enzimático: biotina Regulación alostérica: la piruvato Carboxilasa es activada de manera alostérica por acetil-CoA. Un aumento en la concentración de este último puede anunciar uno de los diversos estados metabólicos en los que se requiere un aumento en la producción de OAA. Esto puede suceder durante el ayuno. A la inversa, a concentraciones bajas de acetil-CoA, la piruvato Carboxilasa se encuentra casi inactiva, y la piruvato deshidrogenasa oxida de manera primordial a este para producir acetil-CoA, al que el CTC puede oxidar de manera ulterior. II). Transporte del OAA al citosol: El OAA, que se forma en mitocondria, debe ingresar en el citosol en el que se encuentran las otras enzimas de la gluconeogénesis. Sin embargo, el OAA es incapaz de cruzar de manera directa la membrana mitocondrial interna: primero debe reducirse hasta malato por acción de la malato deshidrogenasa mitocondrial (lanzadera del malato). El malato se puede transportar desde la mitocondria hacia el citosol, sitio en el que lo reoxida la malato deshidrogenasa citosólica hasta convertirlo en OAA. III). Decarboxilación del OAA citosólico: El oxalacetato se somete a decarboxilación y fosforilación en el citosol por la Fosfoenolpiruvato carboxiquinasa (PEPCK). Esta acción es impulsada por la hidrólisis del GTP. Las acciones combinadas de la piruvato carboxilasa y de la PEPCK ofrecen una vía favorable desde el punto de vista energético desde el piruvato hasta el PEP. Acto seguido, éste último se somete a las reacciones de la glucólisis que se producen en dirección inversa, hasta llegar a la formación fructosa 1,6- difosfato. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena IV). Desfosforilación de la fructosa 1,6-difosfato: La hidrólisis es llevada a cabo por la fructosa 1,6-difosfatasa, quien salta la reacción de la FFQI y ofrece una vía favorable desde el punto de vista energético, para la desfosforilación a fructosa 6-fosfato. Esta reacción es una forma reguladora importante de la gluconeogénesis. Regulación por los niveles de energía dentro de la célula: las concentraciones elevadas de AMP, que anuncian un estado de “deficienciaenergética” en el interior de la célula, inhiben la fructosa 1,6 difosfatasa. A la inversa, las concentraciones elevadas de ATP y las concentraciones bajas de AMP estimulan la gluconeogénesis (estado de ayuno). Regulación por la fructosa 2,6-difosfato: la fructosa 1,6-difosfatasa que se encuentra en hígado y riñón, es inhibida por la fructosa 2,6-difosfato, modificador alostérico cuya concentración se ve influenciada en forma negativa por la alta concentración del glucagon circulante durante el estado de ayuno. V). Defosforilación de la glucosa 6-P: La hidrólisis es realizada por la glucosa 6- fosfatasa, saltando la reacción irreversible de la glucoquinasa y brinda una vía favorable para la formación de glucosa libre. El hígado y el riñón son los únicos órganos que producen y descargan glucosa libre a partir de glucosa 6-P. Son transportadores específicos los encargados de descargar glucosa libre y fosfato de retorno hacia el citosol, y en los hepatocitos hacia la sangre. El músculo carece de glucosa 6-fosfatasa, por lo que no puede desfosforilar la glucosa 6P para que la glucosa libre pueda ser trasportada hacia la sangre, por lo que una vez fosforilada la glucosa por las hexoquinasas en tejido muscular, será imposible revertir dicha reacción. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Regulación de la vía: La regulación esta dada principalmente por la concentración de glucagon y la disponibilidad de sustratos gluconeogénicos. Glucagon: esta hormona pancreática estimula la vía a través de tres mecanismos a detallar: *Cambios en los efectores alostéricos: el glucagon disminuye la concentración de la fructosa 2,6-difosfato, lo que da por resultado activación de la fructosa 1,6 difosfatasa e inhibición de la FFQI (enzima clave de glucólisis). *Modificación covalente de la actividad enzimática: por medio de la elevación de la concentración de AMPc y la actividad de quinasa de proteínas dependiente de AMPc, estimula la fosforilación de la piruvato quinasa inactivándola. Esto disminuye la conversión de PEP en piruvato, lo que tiene el efecto de dirigir el PEP hacia la síntesis de glucosa. *Inducción de la síntesis de enzimas: el glucagon incrementa la trascripción del gen de la PEP carboxiquinasa, lo que aumenta la disponibilidad de la actividad de esta enzima conforme lo hacen las concentraciones de su sustrato durante el ayuno (la insulina produce la disminución de la trascripción del ARNm para esta enzima). Disponibilidad de sustrato: la disponibilidad de sustratos influye de manera significativa en la tasa de síntesis hepática de glucosa. Las concentraciones METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena disminuidas de insulina favorecen la movilización de aminoácidos a partir de las proteínas musculares y ofrecen los esqueletos de carbono para la gluconeogénesis. Activación alostérica por acetil-CoA: la activación alostérica de la piruvato carboxilasa hepática por la acetil-Coa se produce durante el ayuno. El hígado se ve inundado por ácidos grasos como resultado de la lipólisis aumentada en tejido adiposo. La tasa de formación de acetil-CoA por la beta oxidación de éstos ácidos grasos excede la capacidad del hígado para oxidarla hasta CO2 y H2o. Como resultado, se acumula acetil-CoA, lo que activa la piruvato carboxilasa (la acetil- CoA inhibe la piruvato deshidrogenasa por producto final). Por lo anterior, por si mismo este compuesto puede dirigir al piruvato hacia la gluconeogénesis y apartarlo del CTC. Inhibición alostérica por AMP: El AMP, compuesto que activa la fosfofructoquinasa I, inhibe a la fructosa 1,6 difosfatasa. Por ese motivo, el AMP elevado estimula las vías que oxidan a los nutrientes a fin de proveer energía a la célula. VIA DE LA PENTOSAFOSFATO La vía de las PENTOSAS es una vía degradativa de la glucosa adicional a la glucólisis que, como dijimos antes, no genera ATP. Esta vía se acopla al CICLO DE KREBS. Las finalidades de la vía son las siguientes: I- Generar NADPH, fuera de la mitocondria para la síntesis reductiva de ácidos grasos y esteroides. Por ejemplo: en glándula mamaria, hígado y tejido adiposo. II- Formación de pentosa D-RIBOSA para síntesis de ácidos nucleicos y nucleótidos. III- Generar glutatión reducido para evitar la reoxidación de ácidos grasos de membrana (disminuye la oxidación en glóbulo rojo). IV- Formación de glucosa a partir de CO2 (fotosíntesis). Esquema de la vía metabólica METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena La regulación de la vía se realiza sobre la GLUCOSA 6-P DESHIDROGENASA. (Gluc 6- P DH). Características de la vía de las pentosas: Es una vía de oxidación de la glucosa; Es una vía catabólica; A nivel celular, se lleva a cabo en el citosol; A nivel tisular es activa en: Hígado Hematíes Tejido adiposo Corteza suprarrenal Gónadas Tiroides Glándula mamaria en lactación No es activa en glándula mamaria no lactantes y tiene baja actividad en músculo esquelético. ESQUEMA DE LA VIA: Se la puede dividir en dos etapas: 1) Reacciones de óxido-reducción de NADPH+H+ y pentosas fosfato; 2) Interconversión de pentosas fosfato generando hexosas fosfato (D-fructosa 6-P) que reingresa en la vía glucolítica). Figura: formación de poder reductor para las vías anabólicas METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena . Regulación de la vía: Las dos deshidrogenasas (glucosa 6-P DH y 6-P glucónico DH) son inducidas por insulina. Funciones de la vía: 1) Producción de ribosa 5-P que será utilizada para la síntesis de ácidos nucleicos. 2) Producción de NADPH+H+ que se utiliza para: Oxidaciones del sistema P450 Síntesis de ácidos grasos en hígado, tejido adiposo y glándula mamaria Síntesis de colesterol Síntesis de hormonas esteroides en corteza suprarrenal y gónadas Mantener el glutatión al estado reducido 3) En el glóbulo rojo: El NADPH+H+, reduce el glutatión de la membrana (tripéptido cisteinil-glutamil-glicina) en una reacción catalizada por la enzima GLUTATION REDUCTASA. Una vez reducido, el glutatión libera H2O2 (peróxido de hidrógeno) provenientes del eritrocito a través de una reacción catalizada por la enzima GLUTATION PEROXIDASA. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Esta secuencia de eventos es muy importante porque la acumulación de H2O2 puede disminuir el tiempo de vida del eritrocito al incrementar la velocidad de oxidación de la hemoglobina a nivel de la membrana. Comparación con la glucólisis: I) Oxidación de las primeras reacciones utilizando NADP en lugar de NAD; II) El CO2 NO SE FORMA EN GLUCÓLISIS ANAERÓBICA; III) No se genera ATP. METABOLISMO DEL GLUCÓGENO El glucógeno es un polímero ramificado de -D glucosa que constituye la principal forma de almacenamiento de glúcidos en los animales. Se lo encuentra en mayor proporción (hasta un 6% de su peso) en el hígado y también en músculo (hasta un 1% de su peso). Sin embargo, el músculo almacena de tres a cuatro veces más glucógeno que el hígado debido a su mayor masa. La función de ambos depósitos de reserva difiere en: - El glucógeno hepático constituye una fuente de reserva de glucosa que interviene en la reparación de unidades de dicha hexosa para mantener su concentración sanguínea (glucemia) dentro de sus parámetros fisiológicos óptimos. Esta función es particularmente importante en los períodos de ayuno que se producen entre una y otra ingesta. Después de 12 a 18 hs de ayuno, el hígado agota su reserva de glucógeno. - El glucógeno muscular, por su parte, actúa como una fuente fácilmentedisponible de unidades de glucosa para la glucólisis del propio tejido. La reserva de glucógeno muscular sólo disminuye de manera importante luego de un ejercicio vigoroso sostenido. Puede inducirse el almacenamiento de glucógeno con dietas ricas en glúcidos después de la depleción por el ejercicio. Figura: representación de la estructura del glucógeno. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena GLUCOGENOGÉNESIS Es la vía de biosíntesis del glucógeno por lo tanto es una vía anabólica y endergónica. Localización tisular: Ocurre prácticamente en todos los tejidos, pero principalmente en hígado y músculo. Localización celular: Citoplasma. La síntesis del glucógeno puede ser dividida, pedagógicamente, en tres etapas: 1-Biosíntesis de UDP-glucosa (UDPG) a partir de glucosa 1-P y UTP 2-Biosíntesis de la cadena lineal 3-Formación de los puntos de ramificación PRIMERA ETAPA: Biosíntesis de UDPG Una vez que la glucosa ingresa al interior de la célula es fosforilada a glucosa 6-P a expensas de una molécula de ATP. Esta reacción es catalizada por la enzima hexoquinasa en el músculo y por la glucoquinasa en el hígado. Por la acción de una segunda enzima, la fosfoglucomutasa, la glucosa 6-P es convertida en glucosa 1-P. La enzima que cataliza dicha reacción está fosforilada y la glucosa 1,6 di P es un intermediario. La glucosa 1-P así formada reacciona con el uridintrifosfato (UTP) para formar el nucleótido activo: uridindifosfatoglucosa (UDPG). La reacción es catalizada por la enzima UDPG pirofosforilasa. Dicha reacción es fácilmente reversible, sin embargo está claramente desviada hacia la derecha, es decir hacia la formación de UDPG. Este hecho se debe a la acción de la enzima pirofosfatasa inorgánica la cual hidroliza al pirofosfato inorgánico de dos grupos fosfato liberado como consecuencia de la reacción anterior, impulsando la reacción hacia la formación de productos. El UDPG así formado interviene en la síntesis de otras sustancias: Glucógeno UDP-Glucurónico UDP-Galactosa Glicoesfingolípidos SEGUNDA ETAPA: Biosíntesis de la cadena lineal Para iniciar la biosíntesis de la cadena lineal debe existir una molécula primordial de glucógeno llamada informador o molécula precursora a partir del cual se van a ir adicionando secuencialmente residuos de glucosa mediante enlaces 1 4. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Por la acción de la enzima glucógeno sintetasa, el C1 de la glucosa activada como UDPG se une por un enlace glucosídico 1 4 con el C4 del residuo terminal de glucosa del glucógeno, con liberación de UDP. GLUCOGENOSINTETASA UDPG + ( C6 ) n UDP + ( C6 ) n+1 GLUCOGENO GLUCOGENO La adición de residuos de glucosa a la cadena de glucógeno ocurre en el extremo no reductor de la molécula de manera que la cadena se va alargando a medida que se forman otras uniones 1 4. Una vez que alcanza una longitud de 6 a 11 residuos de glucosa comienza la tercera etapa: la ramificación. SEGUNDA ESTAPA: Figura: representación de la síntesis de glucógeno. Glucosa-6-fosfato fosfoglucomutasa METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena UTP + Glucosa 1-fosfato UDP-glucosa pirofosforilasa tirosina UDP-glucosa PPi glucógeno HO-Glucogenina H2O iniciadora UDP pirofosfatasa glucosa-O-Glucogenina 2Pi (UDP-glucosa)n glucógeno sintasa UDPn Glucosil (4:6) HO-glucosa-glucosa-glucosa- glucosa- glucosa-O-Glucogenina alfa-1,6 transferasa alfa-1,4 glucógeno Regulación de la glucógenosintetasa La glucógenosintetasa es la enzima clave de la glucogenogénesis ya que es la enzima regulable: está controlada por mecanismos alostéricos, modificación covalente (fosforilación y desfosforilación) y por inhibición por contacto (inhibición por producto final). Modificación covalente: La glucogenosintetasa existe en dos formas ínter convertibles: la glucogenosintetasa “a”, forma activa de la enzima, desfosforilada y la glucogenosintetasa “b”, inactiva, por fosforilación en siete residuos de serina por proteín quinasas diferentes. Estas proteín quinasas son por lo menos siete: dos de ellas son dependientes de Ca++/ Calmodulina, otra es dependiente de AMPC (dependiente de acción hormonal), las demás quinasas son conocidas como glucogenosintetasas quinasas 3, 4 y 5. La activación de la glucogenosintetasa, es decir el pasaje de la forma “b” (-P) a la forma “a” (-OH) es realizada por la proteinfosfatasa -1, la cual está bajo control de la proteinquinasa dependiente de AMPC: la proteinquinasa dependiente de AMPc estimula la activación del inhibidor -1 mediante su fosforilación a inhibidor -1-P; éste inhibe a la proteinfosfatasa -1 por lo cual la glucogenosintetasa permanece en su forma fosforilada (inactiva). Modulación alostérica: La glucogenosintetasa “b” tiene un modulador alostérico positivo: la glucosa 6-P, la cual causa una reducción en el Km de la enzima por la UDPG permitiendo el pasaje a su forma activa favoreciendo así la síntesis de glucógeno. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena La insulina es un modulador positivo de la proteinfosfatasa, por lo tanto estimula la síntesis de glucógeno al promover la desfosforilación y activación de la glucogenosintetasa. Inhibición por contacto: El glucógeno por un mecanismo de inhibición por producto final, inhibe su propia síntesis. TERCERA ETAPA: Formación de los puntos de ramificación Cuando la cadena de glucógeno se ha alargado como mínimo 11 residuos de glucosa, una nueva enzima interviene en la formación de los puntos de ramificación. La enzima ramificante ([1 4] [1 6] -amilo transglucosidasa) transfiere una parte de la cadena 1 4 (longitud mínima de seis residuos de glucosa) a una cadena vecina por medio de una unión 1 6, estableciendo así un punto de ramificación en la molécula. Las cadenas de glucógeno siguen creciendo linealmente a partir del punto de ramificación con las adiciones de residuos de glucosa mediante uniones 1 4 con ramificaciones posteriores mediante uniones 1 6. GLUCOGENÓLISIS La glucogenólisis es la vía de degradación del glucógeno, por lo tanto es una vía catabólica y exergónica. No es la inversión de la glucogenogénesis sino una vía independiente que posee sus propias enzimas. Localización tisular: Es amplia, aunque tiene mayor relevancia en hígado (para la regulación de la glucemia) y en músculo (para consumo “in situ” de la glucosa vía glucólisis). Localización celular: Citoplasma. La degradación del glucógeno se inicia con la acción de la enzima fosforilasa, la cual es específica en la degradación fosforolítica (fosforólisis) de los enlaces 1 4, produciendo glucosa 1-P. Los residuos de glucosa de las cadenas más externas de la molécula de glucógeno son removidas hasta cuatro residuos antes de un punto de ramificación. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Regulación de la fosforilasa: El paso catalizado por la fosforilasa es limitante en la velocidad de la glucogenólisis. La fosforilasa hepática es diferente a la muscular: En el hígado la fosforilasa existe en dos formas: - fosforilasa “a”, activa, fosforilada en un residuo de serina - fosforilasa “b”, inactiva, desfosforilada. El pasaje de la forma “a” a la forma “b” se produce por la acción de una fosfatasa: la proteinfosfatasa-1 que hidroliza el residuo de serina fosforilado. La reactivación de la enzima requiere de la acción de una nueva enzima la fosforilasa quinasa que fosforila a la enzima a expensas de una moléculade ATP. En el músculo: la fosforilasa muscular es inmunológica y genéticamente diferente de la hepática. Existe en dos formas: -fosforilasa “a”, forma activa, fosforilada -fosforilasa “b”, forma inactiva, desfosforilada La fosforilasa es activada por la adrenalina, no directamente, sino a través del AMPc: un aumento de la concentración de AMPc activa a la proteinquinasa dependiente de AMPc, la cual fosforila a partir de ATP a la fosforilasa quinasa “b” (forma inactiva) a fosforilasaquinasa “a” (forma activa). Esta fosforilasaquinasa a activa a la fosforilasa “b” favoreciendo la glucogenólisis. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena La inactivación de la fosforilasa “a” y de la fosforilasaquinasa a consiste en su desfosforilación por acción de la proteinfosfatasa -1. Esta enzima es inhibida por el inhibidor 1-P, activo una vez que ha sido fosforilado por la porteinquinasa dependiente de AMPc. Por lo tanto el AMPc controla tanto la activación como la inactivacion de la fosforilasa. La glucogenólisis aumenta casi junto con la contracción muscular. Esto se debe a la rápida activación de la fosforilasa causada por la activación de la fosforilasaquinasa por el Ca++, misma señal que inicia la contracción. La fosforilasaquinasa posee cuatro subunidades, una de ellas es idéntica a la calmodulina y tiene como función unirse a cuatro Ca++ promoviendo la activación del sitio catalítico de la enzima. El segundo paso de la glucogenólisis es llevado a cabo por la enzima glucano transferasa que transfiere una unidad trisacárida de una rama a otra hasta dejar expuestos los puntos de ramificación La hidrólisis de estos enlaces 1 6 requiere de la acción de la tercera enzima de esta vía: la enzima desramificadora. Con la eliminación del punto de ramificación puede proseguir la acción de la fosforilasa. Así, la acción conjunta de estas tres enzimas conduce a la degradación completa del glucógeno con liberación de glucosa 1-P. La reacción de la fosfoglucomutasa es fácilmente reversible, de tal forma que puede obtenerse glucosa 6-P a partir de la glucosa 1-P. La glucosa 6-P tiene diferentes destinos de acuerdo al tejido en que se encuentre: en hígado: por acción de la glucosa 6-fosfatasa (enzima presente solo en hígado y riñón) la glucosa 6-P se Desfosforila a glucosa que puede ser liberada del hepatocito y así pasar a circulación contribuyendo al mantenimiento de la glucemia. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena en músculo: tanto en sus fibras rojas como en las blancas, el músculo utiliza la glucosa proveniente de la glucogenólisis como su propia fuente de reserva energética para la contracción. Al no poseer glucosa 6-fosfatasa no puede exportar glucosa a la circulación, es decir que no participa en la regulación de la glucemia. De acuerdo al estado de aerobiosis, la glucosa 6-P sigue la vía glucolítica con producción de distintos metabolitos: _ fibras rojas: contienen oxigeno debido a la gran concentración de mioglobina. En estas condiciones de aerobiosis, la glucosa 6-P sigue la vía glicolítica con producción de piruvato, el cual ingresa al CTC. _ fibras blancas: debido a las condiciones de anaerobiosis, la glucosa 6-P sigue la vía glucolítica con producción de lactato. Sincronización entre glucogenólisis y glucogenogénesis La glucogenosintetasa y la fosforilasa son enzimas claves reguladas por alosterismo y bajo control hormonal (modificación covalente). La fosforilasa se activa por AMPc al mismo tiempo que la glucogenosintetasa se inactiva por el mismo mecanismo: ambos efectos mediados por la proteinquinasa dependiente de AMPc. Así, la inhibición de la glucogenogénesis potencia la glucogenólisis y viceversa. Otro punto de regulación coordinado entre ambas vías lo constituye el hecho de que la fosforilación de la fosforilasa a, la fosforilasaquinasa y de la glucogenosintetasa b es llevada a cabo por una sola enzima: la proteinfosfatasa-1. A su vez esta última es inhibida por la proteinquinasa dependiente de AMPc, vía inhibidor-P. Por lo tanto glucogenólisis y glucogenogénesis pueden regularse de manera sincronizada por la actividad de la proteinquinasa dependiente de AMPc. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Enfermedades por almacenamiento del glucógeno: Existe un grupo de enfermedades genéticas causadas por un defecto en una enzima requerida para la síntesis o degradación del glucógeno; producen formación de glucógeno con una estructura anormal o acumulación de cantidades excesivas de glucógeno normal en tejidos específicos (debido a degradación trastornada). El defecto puede darse en una enzima particular sólo en tejido – como el hepático-, pero también puede ser mas generalizado y afectar hígado, músculo, riñón, intestino y miocardio. La gravedad de las enfermedades por almacenamiento del glucógeno (EAG) varia entre trastornos mortales desde la lactancia y problemas leves que no ponen en peligro la vida. EL ROL DE LOS CARBOHIDRATOS COMO REQUERIMIENTO ENERGÉTICO DURANTE EL EJERCICIO. El cuerpo humano debe recibir energía en forma continúa para llevar a cabo sus múltiples funciones complejas. Conforme las demandas energéticas de un individuo aumentan con el ejercicio, el organismo debe proporcionar energía adicional o el ejercicio cesará. Hay dos sistemas metabólicos que aportan energía al cuerpo: uno que depende de oxígeno (metabolismo aeróbico) y el otro que puede funcionar sin oxígeno (metabolismo anaeróbico). Estos dos sistemas proporcionan energía; sin embargo el empleo de un sistema respecto del otro depende de la duración, intensidad y tipo de actividad física. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena ATP El organismo obtiene su aporte continuo de combustible a través de un compuesto rico en energía denominado trifosfato de adenosina. La energía producida por la degradación de ATP activa los procesos de contracción muscular que requieren energía. ATP-CP Si bien el ATP es la principal moneda energética en el cuerpo, se almacena en cantidades limitadas. De hecho, en el cuerpo sólo se almacenan cerca de 84 gr. de ATP en cualquier momento. Esto únicamente proporciona suficiente energía para algunos segundos del ejercicio. El ATP debe sintetizarse de nuevo de manera constante para proporcionar una fuente de energía continua durante el ejercicio. Conforme se desdobla ATP, liberando energía, el difosfato de adenosina (adenosine diphosphate, ADP) resultante se combina con fosfato rico en energía liberado bajo la acción de enzimas a partir del fosfato de creatina (creatine phosphate, CP) para sintetizar de nuevo ATP. La concentración de fosfato de creatina, rico en energía en el músculo en cinco veces mayor que la del ATP. La quinasa de creatina cataliza la reacción del fosfato de creatina con difosfato de adenosina y fosfato inorgánico para producir creatinina y regenerar ATP. Es el medio más rápido e inmediato de restituir ATP, y se realiza sin el empleo de oxígeno (anaeróbico). Aunque el sistema tiene gran potencia, es limitado debido a la concentración de fosfato de creatina que se encuentra en los músculos. La energía liberada por el sistema ATP-CP mantendrá un esfuerzo máximo de ejercicio durante alrededor de 5 a 8 seg., como el levantar peso, hacer un servicio en el tenis o un aceleramiento final en una carrera. Si el esfuerzo máximo continúa por más de 8 segundos, o si el ejercicio moderado prosigue por periodos mas prolongados, debe obtenerse una fuente adicional de energía, que se deriva de nutrimentos que la proporcionan para la resíntesis de ATP. La producción de ATP continúa dentro de las células musculares mediante dos vías importantes: metabolismo anaeróbico o aeróbico. VÍA ANAERÓBICA O DEL ÁCIDO LÁCTICOEl mecanismo más rápidamente disponible para suministrar ATP durante más de algunos segundos es el proceso de la glucólisis anaeróbica. La cantidad de ATP que se proporciona es relativamente pequeña (el proceso sólo tiene una eficiencia de 30%). Esta vía contribuye con energía durante un esfuerzo máximo de 60 a 120 segundos de duración. Los ejemplos serían un aceleramiento final de 396 metros y muchos eventos de natación rápida. Si bien este proceso proporciona protección inmediata a las consecuencias de un aporte de oxígeno insuficiente, no puede continuar por tiempo indefinido. Cuando el ejercicio persiste a intensidades mayores que la capacidad del cuerpo para suministrar oxígeno y convertir ácido láctico en combustible, se acumula ácido láctico en la sangre, acabando por reducir el pH a un nivel que interfiere en la acción enzimática, lo que conduce a fatiga. Sobreviene una deuda de oxígeno. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena VÍA AERÓBICA La producción de ATP en cantidades suficientes para apoyar la actividad muscular continúa durante más de 90 a 120 seg. requiere el aporte de oxígeno. La energía almacenada en los nutrimentos es transmitida a los enlaces de fosfato ricos en energía en el ATP mediante una serie compleja de reacciones enzimáticas. En la vía aeróbica, la glucosa puede degradarse con mucho más eficiencia para generar energía, produciendo 18 a 19 veces más ATP. La vía aeróbica también aporta ATP al metabolizar grasas y proteínas, todos son posibles fuentes de combustible para la contracción muscular. La vía glucolítica está restringida a la glucosa, que puede originarse de los carbohidratos o sintetizarse a partir de los esqueletos de carbono de algunos aminoácidos mediante el proceso de gluconeogénesis. El ciclo de Krebs deriva su combustible de fragmentos de tres carbonos de glucosa, fragmentos de ácido graso de dos carbonos y esqueletos de carbonos de aminoácidos específicos, principalmente alanina. Todos estos sustratos se utilizan la mayor parte del tiempo durante el ejercicio. Sin embargo, la intensidad y la duración del ejercicio determinan las tasas relativas de utilización de sustrato. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Metabolismo de Lipidos Constituyen aproximadamente 35%, de las calorías aportadas por la dieta. Los encontramos en grandes cantidades, en alimentos como los huevos, leche, queso, carnes, frutas secas, etc. Se integran por triglicéridos (TAG), los cuales constituyen el 98 % del total de los lípidos. TAG De cadena corta (de 3 a 7 C) De cadena mediana (entre 8 y 13C) De cadena larga (de 14 a 20 C) De cadena muy larga (más de 20 C) Fosfogliceridos Ácidos grasos libres Colesterol (libre o eterificado) Vitaminas liposolubles. Digestión: Es el proceso de desintegración de los alimentos a forma más asimilables para el organismo. Este proceso consta de tres etapas: EMULSIFICACIÓN, SOLUBILIZACIÓN E HIDROLISIS ENZIMÁTICA. Existen tres tipos de emulsificación, una es a nivel bucal, otra a nivel gástrico, la última está dada por la bilis. En todos los casos, se trata de la reducción de las gotas de grasa a gotas más pequeñas. La solubilización, es la 2ª etapa, durante esta se aumenta la superficie de contacto entre los lípidos y el agua, formando miscelas. La 3ª etapa es la de hidrólisis, que se da por acción de las enzimas digestivas, y se crean sustancias más sencillas Tracto digestivo BOCA: se da lo que se denomina emulsificación grosera por la masticación y la secreción salival. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Es aquí donde las glándulas salivales de Von Ebner, liberan la lipasa lingual, enzima que actúa en estómago, a Ph= 4 - 4,5. Sus sustratos son TAG, de ácidos grasos de cadena corta, que se ubiquen en la posición 3, da como productos, DAG y ácidos grasos libres. ESTÓMAGO: se digieren aquí el 30 % de los ácidos grasos de la dieta. Recordemos que hay 2 enzimas que actúan a este nivel, una es la lipasa salival y la otra la lipasa gástrica. Esta última actúa sobre ácidos grasos de posición 3, y de cadena corta y mediana. Los ácidos grasos que resultan de la hidrólisis, son absorbidos por la pared del estómago, unidos luego a la albúmina, llegan al hígado por vía portal. La diferencia entre la lipasa lingual y la gástrica, esta en que la primera no necesita de la sales biliares para su función. Todo lo nombrado hasta este momento van a formar la micela exógena, esta aumenta la solubilidad de los lípidos. Se forma de TAG, colesterol libre, vitaminas liposolubles (núcleo), rodeados por una capa de DAG, MAG, fosfolípidos y ácidos grasos. INTESTINO: es el principal y el más importante sitio de digestión lipídica. El quimo ácido del estómago, a través del píloro llega al duodeno, donde ocurre otra emulsificación, favorecida por el peristaltismo. Cuando el quimo se encuentre ya en el intestino recibirá 2 secreciones importantes: la biliar y la pancreática. Veamos ambas en detalle. La BILIS es una solución compleja producida por el hígado y almacenada en la vesícula biliar. Cuando se dan ciertos estímulos, es vertida de la vesícula al tracto duodenal donde actúa. Esta formada por: agua 97%. Componentes lipídicos, entre los que encontramos, ácidos y sales biliares, colesterol no esterificado, lecitina y fosfolípidos. Componentes no lipídicos, como los pigmentos biliares, bilirrubina, tóxicos de excreción hepática, proteínas, IgA, iones de Ca++, Na+, K+ y Cl-. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena FUNCIONES BASICAS: emulsificación de las grasas de la micela exógena, formando lo que se conoce como micela endógena. Favorece la acción de las enzimas pancreáticas. La secreción PANCREATICA, contiene las enzimas lipasa, colipasa, fosfolipasa y colesterolestearasa. Estas son segregadas como precursores, que deben ser activados por acción de enzimas proteolíticas. La lipasa pancreática: produce una digestión por etapas. En la primera se producen 1,2- diacilglicerol mas un ácido graso, en la segunda etapa se obtiene 2-monoacilglicerol más un ácido graso. El 2-monoacilgicerol es convertido por una isomerasa, en 1-MAG, que es atacado en una tercer etapa, dando lugar a la formación de glicerol + 1ácido graso. La actividad de la lipasa es potenciada por los ácidos biliares. Esta enzima, actúa conjuntamente con la enzima colipasa. Ambas se segregan como pro- lipasa y pro-colipasa, siendo activadas por la tripsina. La fosfolipasa ataca los glicerofosfolipidos, en la unión del ácido graso con el carbono 2 del glicerol, dando un ácido graso + 1 lisofosfolípido Los esteres del colesterol, son degradados por la colesterolestearasa, que separa el colesterol de los ácidos grasos. Recordar, que la secreción pancreática, actúa una vez formada la micela endógena o mixta, la cual se forma a partir de la micela exógena + secreción biliar. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Enzimas lipolíticas pancreáticas sustrato Cofactor estimulación Productos de hidrólisis Observación Lipasa pancreática TAG Colipasa Sales biliares MAG Ácidos grasos La colipasa esta como procolipasa, y es activada por la tripsina. Luego se une a los TAG por puentes hidrogeno y a la lipasa por uniones electrostática fosfolipasa Fosfo- glicèridos Ca++ Sales biliares _Ac. grasos _Lisofosfo- glicéridos Sintetizada como profosfolipasa es activada por la tripsina. colesterolesterasa Esteres de colesterol Sales biliares _colesterol libre _Ac. grasos Seactiva por el ácido cólico. Una vez que finaliza la etapa de hidrólisis y de solubilización micelar, comienza la absorción. Etapas de la absorción de lípidos: Captación por la mucosa; Interacción con proteínas de unión; Resíntesis lipídica; Formación del quilomicrón; Excreción a la linfa. Las micelas difunden a través del agua no removible, se ponen en contacto con la membrana de los enterocitos, liberando dentro de estos los productos e hidrólisis, los cuales ingresan por difusión. Una vez captados, los lípidos, son transportados al REL, donde son resintetizados. Resíntesis de los TAG, puede ser por 2 vías: 1. vía del monoacilglicerol. 2. vía del glicerol METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena En el primer caso se requiere la activación de los ácidos grasos, y luego se incorporan a un MAG. La activación esta a cargo de la coenzima A, formando junto con el ácido graso, acil CoA. Los cuales luego se unirán a un MAG, dando TAG. La síntesis esta mediada por la Acil transferasa, liberando el CoA. Los triglicéridos, junto con el colesterol y los fosfolípidos, van a formar los quilomicrones. Estos pasan a la linfa, dando a la formación del quilo, el que luego de pasar por el conducto toráxico, se vierte a la circulación general. Los ácidos grasos de 8 y 12 C, no son reesterificados en el interior del enterocito, ni se incorporan a las lipoproteínas. Penetran en el sistema venoso portal y circulan unidos a la albúmina. Lumen Enterocito Linfático fosfolípidos Vena TAG 1,2 DAG col-est Acil AG 2 MAG TAG lipoproteínas Acil CoA sintetasa AG acil CoA De cadena corta y mediana AG (8-12) METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena La grasa absorbida de la dieta, y los lípidos sintetizados por el hígado, deben transportarse hacia los distintos tejidos y órganos para su uso y almacenamiento. Puesto que los lípidos son insolubles en agua, su única manera de circular por el plasma es formando complejos con proteínas que aumentan su solubilidad acuosa. Estos complejos son los que denominamos lipoproteínas. Los quilomicrones son lipoproteínas que transportan fundamentalmente los triacilglicéridos exógenos. Esta configuración permite que las moléculas no polares puedan aislarse del medio acuoso, mientras que aquellas que son polares puedan interactuar con el agua y los constituyentes iónicos del plasma. Los quilomicrones nacientes son liberados a los vasos linfáticos intestinales y de allí, por circulación linfática llegarán al conducto torácico donde pasaran a sangre. (Se vierten en la vena subclavia para alcanzar la circulación general). Las partículas aparecen en sangre una hora después de la ingestión de grasas y continúan ingresando por varias horas. Se requiere un periodo de ayuno de 8 horas para su completa desaparición de la sangre. Síntesis de ácidos grasos.Los ácidos grasos se sintetizan a partir de restos de acetato (acetil CoA) y el producto final es el palmitato. LOCALIZACIÓN TISULAR: Hígado (principalmente), riñón, cerebro, tejido adiposo, pulmón y glándula mamaria activa. LOCALIZACIÓN CELULAR: Citoplasma METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena La molécula precursora de la síntesis es la acetil CoA citoplasmática. Este se forma a partir de la glucosa (1), que luego de la glucólisis, da como producto piruvato(2), y este luego de una descarboxilación oxidativa, produce acetil CoA, mitocondrial.(3) Aquí se presenta un problema: por un lado la glucolisis, y por lo tanto la formación de acetil CoA, se da en la mitocondria, y la síntesis de ácidos grasos se produce en el citosol. Esto significa que el acetil formado deberá pasar hacia el citosol celular, con la ayuda de una lanzadera, llamada lanzadera del ácido cítrico. Una vez que el acetil CoA se encuentra en el citosol, debe ser transformado en malonil CoA (6), este es el paso obligado en la síntesis. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena El acetil CoA es carboxilado por la acetil CoA carboxilasa, dando a la formación de malonil CoA. Este es un punto de regulación importante: El glucagon y la adrenalina fosforilan a través de la proteína quinasa A dependiente de AMPc inhibiendo la síntesis de ácidos grasos. En cambio, la insulina potencia una fosfatasa que desfosforila aumentando dicha síntesis. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena A largo plazo, la acetil CoA carboxilasa puede estar regulada mediante: Dieta de alto contenido de hidratos de carbonos aumenta la síntesis de enzima Dieta libre de grasas aumenta la síntesis de enzima Dieta con alto contenido de grasa disminuye la síntesis de enzima Ayuno disminuye la síntesis de enzima Luego el malonil CoA, es sustrato de un complejo multienzimático llamado “complejo de la ácido graso sintetasa” compuesto por: 2 transferasas, una sintetasa, 2 deductasas, una deshidratasa y una esterasa. El producto de la acción de estas enzimas es un compuesto de 16 carbonos, el palmitato. El complejo cataliza la adición sucesiva de unidades de 2 C al extremo carboxilo del acilo en crecimiento. Cada adición requiere malonil CoA y libera dióxido de carbono. Esta descarboxilación provee energía para formar la nueva unión C-C. Serie de reacciones: 1. Transferencia de acetato. 2. Transferencia de malonilo. 3. Condensación de acetilo con malonilo (4C) (CO2) 4. Primera reducción (se utiliza un NADPH + H+) 5. Deshidratación 6. Segunda reducción (se utiliza un NADPH + H+) 7. Liberación del ácido palmítico de la ácido graso sintetasa RESUMIENDO: METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena 34 Glucosa Citrato Acetil CoA Malonil CoA Palmitato Palmitoil CoA Acetil CoA carboxilasa + __ INSULINA Fosfatasa Pi GLUCAGON Quinasa Pi Acido Graso Sintetasa Elongación del palmitato: El palmitato recientemente sintetizado, puede ser elongado o desaturado, para producir una serie de ácidos grasos. Antes de ser alongado el acido palmítico debe ser activado a palmitoil CoA. Los ácidos grasos MONOINSATURADOS (oleico y palmitoleico) se sintetizan en el retículo endoplásmico liso a partir de ácido esteárico y palmítico respectivamente. Se parte del acilo activado, al cual se le introduce un doble ligadura entre los carbonos 9 y 10. Los ácidos linoleico y linolénico, ácidos grasos de la serie w3 y w6 no pueden ser sintetizados por los mamíferos. La incapacidad para introducir dobles ligaduras en la posición w3 y w6 determina la necesidad de proveer con las dietas esos ácidos grasos, a las cuales se los considera esenciales o indispensables. La falta en la alimentación produce efectos carenciales. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Los ácidos araquidónico y eicosapentanoico son parcialmente indispensables, el organismo lo sintetiza a partir del ácido linoleico y linolénico, por elongación y desaturaciones adicionales. Regulación de síntesis de ácidos grasos: Enzima Sustrato Producto Regulación AcetilCoA carboxilasa Acetil CoA Malonil CoA +citrato,insulina. (fosforilada) -malonil CoA,glucagon. (desfosforilada) Acido graso sintetasa Malonil CoA Palmitoil CoA -ayuno, glucagon,dieta alta en grasas. +dieta alta en hidratos de C, dieta libre de grasas. Catabolismo de ácidos grasos El principal proceso de degradación comprende: La oxidación en el carbono β “β-oxidación”. LOCALIZACIÓN TISULAR: Hígado, riñón, tejido adiposo, músculo esquelético, corazón, suprarrenales. LOCALIZACIÓN CELULAR: Matriz mitocondrial. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena Los ácidos grasos son oxidados en la mitocondria, pero previamente deben ser activados, a acil CoA, por una acil CoA sintetasa. Podemos reconocer tres etapas, en la oxidación: 1. activación del ácido graso. 2. transporte de la acil CoA, al interior de la mitocondria. 3. β-oxidación propiamente dicha. 1. activación: Los ácidos grasos son transportados por la albúmina, en la sangre, llegan al hígado, donde una proteína, los lleva hasta la membrana mitocondrial externa, allí el ácido graso es activado a acil CoA por una acil Coa sintetasa. 2. transporte: Los acil CoA formados son incapaces de atravesar la membrana mitocondrial, y llegar a la matriz donde se encuentra el sistema que lo oxidara. Por lo tanto necesita de una enzima transportadora, llamada carnitina-acil-transferasa I, para que lo ingrese. Esta enzima cataliza la transferencia del grupo acilo desde la CoA hacia la carnitina. R-C-SCoA + CARNITINA CAT I R-C-CARNITINA + CoASH // // O O La acil carnitina atraviesa la membrana interna mitocondrial con la ayuda de una traslocasa. Ya en el interior de la matriz, el grupo acilo es transferido nuevamente a una CoA por una segunda enzima: Carnitina palmitoil transferasa II (CPT II). La carnitina liberada regresa nuevamente al lado citosolico, por la misma traslocasa. 3. β-oxidación: Una vez que el acil se encuentra en la matriz mitocondrial, ocurren 4 reacciones sucesivas: 1º una oxidación, 2º una hidratación, 3º otra oxidación, 4º una tiolísis. METABOLISMO DE LOS MACRONUTRIENTES Lic. Fernandez Lorena El ciclo de oxidación se repite con el acil CoA hasta degradarlo completamente a acetatos activos. El sustrato que inicia la etapa siguiente es dos carbonos más corto que el precedente. El último ciclo se inicia con un acil CoA de 4 carbonos. Ejemplo: De un ácido de 8 carbonos da lugar a la formación final de 4 acetil CoA y requiere tres vueltas de esta secuencia: 8C (1 vuelta) 6C (2 vuelta) 4C (3 vuelta) 2 acetil- CoA. El resultado de la primera vuelta es una molécula de acetil CoA y un acil CoA con dos átomos menos. Este acil CoA vuelve a repetir el ciclo de la β-oxidación hasta que toda la cadena del acido graso haya sido catabolizada a moléculas de acetil CoA las cuales sufren oxidación completa en el ciclo de krebs. Son necesarias 7 vueltas para oxidar completamente al ácido graso; Por cada ciclo de la β-oxidación se generan 1 NADH y 1 FADH2; Como son 7 vueltas, son 7 NADH y 7 FADH2; Son 3 ATP por cada NADH y 2 ATP por cada FADH2; serían entonces 5 ATP por cada vuelta al ciclo; Como se dan 7 vueltas para la degradación, en total se ganan 35 ATP; Se obtienen 8 moléculas de acetil CoA; Por cada molécula de acetil CoA que entra al CTC, se ganan 12 ATP (8 x
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