Inmunidad innata y adaptativa

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Capítulo -2 -3M*5*6*7*8*9M0- l l*12*13*14-15*16*17*18*19-20*21*22
La respuesta 
inmunítarío: conceptos 
introductorios .
Jorge Geffner
Objetivos de aprendizaje
• A na liza r los notables ovonces producidos en los últimos años en la 
comprensión de los mecanismos propios de la inmunidad innata y de 
la inmunidad adapfativa.
• A na liza r algunos de los desaFios actuales en relación con los posibles 
aportes de la inmunología a la salud humana.
• Comprender las propiedades y las coracterísKcas diferenciales de las 
respuestas inmunitarias innata y adaptativa.
1. IN M U N O LO G IA ; PRESENTE 
Y FUTUROS DESAFÍOS________________
El sistema ínmunitario permite que, a pesar de 
vivir en un ambiente densamente poblado de agen­
tes microbianos potencialmente patógenos, sólo en 
pocas ocasiones suframos procesos iiiiecciosos evi­
dentes desde el punto de vista clírüco. Más aún, 
cuando esto sucede, la infección suele resolverse 
con rapidez gracias al desarrollo de una respuesta 
inmunitaria que integra mecanismos propios de la 
inmunidad innata y de la inmunidad adaptativa. 
Esta última genera un fenómeno denominado 
"memoria inmunitaria" gracias al cual permanece- 
remos por años, o durante toda la vida, protegidos 
contra futuras reinfecciones.
Sin embargo, frente a ciertos patógenos, la res­
puesta irununitaria tiene importantes limitaciones. 
Una vez contraída la infección, el organismo jamás 
podrá eliminar el virus de la inmunodeficiencia
humana (HIV). Durante años, el sistema inmunita- 
rio del paciente infectado entabla un combate tenaz 
contra el HIV. Logra controlar parcialmente su 
diseminación y los efectos nocivos que el virus pro­
duce. No obstante, en ausencia de terapia farmaco­
lógica antiviral, el huésped finalmente sucumbe. 
No podemos tampoco resolver la infección por 
Trypanosoma cruzi, el agente etiológico del Mal de 
Cliagos. Empero, en este caso, el sistema inmunita- 
rio logra articular una respuesta capaz de controlar 
la diseminación del par^ito y, parcialmente, sus 
efectos nocivos. La infección por Mycc^cterium 
tuberculosis, agente etiológico de la tuberculosis, 
afecta a una tercera parte de la población mundial. 
El individuo infectado articulará una vigorosa res­
puesta inmunitaria que controlará con eficacia el 
curso de la infección, reduciendo la presencia de la 
bacteria a diversos sitios del parénquima pulmo­
nar. Sin embargo, no logrará erradicarla. Más aún, 
si sufriera en el futuro una condición que compro*
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Introducción p la Inmunología Humaríd . 'f.
metiera e! pleno funcionamiento de su sistema 
inmunitario, la infección tuberculosa tendería a 
extenderse con rapidez.
La respuesta ínmunitaría no sólo desempeña 
un papel importante en la inmunidad antimicro* 
biana. Participa decididamente en la inmunidad 
antitumoral. No obstante, en relación con la inmu­
nidad antimicrobiana, la inmunidad antitumoral 
parece ser menos exitosa. Si bien sabemos que mu­
chos tumores humanos expresan antígenos capa­
ces de ser reconocidos por las células inmunitarias, 
no comprendemos con claridad por qué la res­
puesta Ínmunitaría no logra una erradicación tu* 
moral efícaz.
Esta respuesta parece también desempeñar un 
papel relevante en la aparición de im amplio aba­
nico de enfermedades cardiovasculares, en las que 
subyace un claro componente inflamatorío. Por 
otra parte, la propia respuesta ínmunitaría se 
encuentra en el origen de numerosas enfermedades 
inflamatorias o autoínmunes, como el lupus ente- 
matoso sistémico (LES), la artritis reumatoide, la 
psoriasis y diferentes tipos de alergias, entre ellas, 
el asn\a.
Su bien es mucho lo que conocemos en relación 
con la ñsiopatología de la respuesta inmunitaria, es 
indudable que nos falta mucho más por entender. 
No comprendemos los complejos mecanismos que 
les permiten a las células tumorales evadir la res­
puesta inmunitaria. Tampoco cómo logran los 
patógenos evadir la respuesta que ellos desencade­
nan. Este desconocimiento se refleja en nuestra 
incapacidad de crear herramientas terapéuticas que 
puedan prevenir ciertos procesos infecciosos o con­
tribuir a erradicarlos una vez instalados. Hemos 
elaborado vacunas exitosas contra numerosos 
microorganismos patógenos, causantes de enfer­
medades como la viruela, la poliomielitis, el saram­
pión, la difteria, el tétanos y la hepatitis B, entre 
otras. Pero carecemos de vacunas contra la mayoría 
de las enfermedades parasitarias y para la preven­
ción o el tratamiento de la infección por HIV. 
Tampoco contamos con vacunas adecuadas para la 
prevención de diversas infecciones virales y bacte­
rianas. En consecuencia, mueren por año millones 
de personas por enfermedades parasitarias como el 
paludismo, por enfermedades respiratorias de ori­
gen viral, por afecciones gastrointestinales de ori­
gen bacteriano o viral, o por tuberculosis. Por 
último, tampoco disponemos de vacunas efícaces 
para la prevención o el tratamiento de las enferme­
dades neoplásicas.
En relación con esta pregunta cabe destacar, en 
primer lugar, un aspecto sumamente provocativo 
en la historia reciente de la inmunología. Podemos 
afírmar, sin temor a equivocamos, que en los últi­
mos quince años se ha reescrito la físíología de la 
respuesta inmunitaria. Comprendemos, al fín, la 
estructura y la función de los receptores de recono­
cimiento de patrones (RRP), receptores que median 
el reconocimiento de microorganismos y señales de 
daño o estrés tisular, por parte de las células de la 
inmtmidad innata. Logramos identifícar la natura­
leza de los factores y mecanismos que modulan la 
función de las células dendríticas, encargadas de 
activar los linfocitos T vírgenes (naive) y orientar el 
curso de la inmunidad adaptativa. Comprendemos 
que la plasticidad de la respuesta mediada por los 
linfocitos T CD4* es muchísimo mayor de lo que 
creíamos. El cuadro que ilustraba la presencia de 
dos poblaciones de células T CD4*, las células Thl 
y Th2, resultó ser notablemente incompleto. La 
diversidad de poblaciones T CD4* comprende, en 
realidad, no sólo los linfocitos Thl y Th2, sino tam­
bién los linfocitos ThF (T foliculares), Thl7, Th9, 
Th22 y T reg (T reguladores). Por otra parte, pensá­
bamos erróneamente que la diferenciación de los 
linfocitos T CD4* en un perfil particular represen­
taba un camino sin retomo. Hoy sabemos que no es 
así. Los propios linfocitos T reg, que representan un 
poderoso mecanismo supresor de la respuesta in­
munitaria, pueden diferenciarse a células Thl7, 
principales efectores en una amplia variedad de 
enfermedades autoinmunes. Comprendemos, al 
fin, cómo "trabaja" la memoria inmunitaria, pro­
piedad paradigmática de la inmunidad adaptativa.
¿Qué cón^üenc ios tendrá esté^^sqho col^ 
nuestra comprensión: de. la respuésta^inrnu'rtitcfrta ' 
en el terreno de la salud humanó? ■
Pensemos en un horizonte cercano de aquí a 
quince años. ¿Es razonable imaginar el desarrollo 
de una vacuna efícaz contra el MV? ¿Es razonable 
sugerir que podremos disei\ar vacunas eficaces 
para prevenir las infecciones parasitarias que cuen­
tan por millones sus víctimas fatales, fundamental­
mente entre los más pequeños? ¿O vacunas eficaces 
para la prevención o el tratamiento de las patolo­
gías neoplásicas? ¿Podremos desarrollar vacunas o 
terapias con base inmunológica, a fín de retrasar el 
desarrollo del fenómeno ateromatoso, subyacente a 
un importantísimo conjunto de patologías huma­
nas? No es sencillo, fíente a estos interrogantes, 
brindar tma respuesta certera. Sin embargo, no 
dudaríamos en afirmar que es altamente probable 
alcanzar las metas mencionadas.
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El gran entusiasmo que despierta la iiununolo- 
gía entre los que practicamos la inmunología 
básica y clínica no nos debe hacer perder de vista 
que numerosos desafíos en el campo de la salud 
humana, en el terreno de la infectología, podrían 
encararse en forma exitosa con los recursos dispo* 
nibles. Podríamosprevenir efectivamente el con­
tagio de la infección chagásica mediante la 
construcción de viviendas dignas y la implemen- 
tación de medidas de saneamiento básico. 
Podríamos evitar millones de muertes dotando a 
las comurüdades más carenciadas de agua pota­
ble, del acceso a los programas de vacunación 
(que han demostrado ya su eficacia en los países 
de mayores ingresos económicos) y a la educa­
ción. Asimismo, podríamos preverür el contagio 
de la infección por HIV, con campañas reales de 
prevención y distribución masiva y gratuita de 
profílácticos, o con la incorporación de programas 
de educación sexual en la escuela media. Podría­
mos, por último, avaiuar a un ritmo mucho más 
acelerado en nuestras investigaciones si estas tu­
vieran el necesario sustento económico que, aun 
en los países con altos ingresos como los Estados 
Unidos, alcanza una fracción despreciable res­
pecto del presupuesto asignado al desarrollo y la 
producción de armamentos de todo tipo que, año 
tras año, se cobran decertas de miles de víctimas, 
fundamentalmente, en los países subdesarrolla- 
dos, verdaderos laboratorios de la industria arma­
mentista.
2. IN M U N ID A D INNATA; CONCEPTOS 
INTRODUCTORIOS____________________
En la inmvmidad innata confluyen un amplio 
conjunto de tipos celulares que incluyen no sólo los 
leucocitos, sino también las células que integran la 
piel y los epitelios de los aparatos respiratorio, 
digestivo y genitourinario, así como las propias 
células parenquimatosas que conforman los diver­
sos tejidos. Esta amplia variedad de tipos celulares 
comparten una herramienta común para reconocer 
a los microorganismos: los receptores de reconoci­
miento de patrones (RRP). Se han caracterizado 
cinco familias diferentes de RRP, cuyo estudio se 
aborda en el capítulo 2 .
lx>$ RRP representen lo herramienta central de b . 
que se valen las células de la inmunidad innata 
' para reconocer los microorganismos' süs próduc- - 
î .̂tos y las señales de daño celular que genera .el-, 
apropio proceso infeccioso en d tejido afectado:"';
¿Qué reconocen los RRP? En primer lugar, los 
patrones moleculares asociados con patógenos 
(PAMP). Los PAMP son moléculas presentes en los 
microorganismos que comparten tres propiedades:
a) se expresan en los microorganismos, pero no en 
el huésped, b) son compartidos por diferentes 
microorganismos y c) son esenciales para la super­
vivencia o la patogeniddad de los microorganis­
mos. Entre los PAMP mejor caracterizados están el 
lipopolisacárido (LPS) (presente en la superficie de 
las bacterias gramnegativas), la flagelinia (compo­
nente estructural del flagelo bacteriano), el pepti- 
doglucano (componente de la pared bacteriana) y 
los ácidos nucleicos microbianos.
Lq respuesto inmunitaría: conceptos introductorios 3
Los PAMP representan un conjunto diferenciado 
de componentes microbianos que les permiten a 
las células de lo inmunidad ¡nndta.el rápido reco- 
riocimiento de un proceso infeccioso naciente y la 
inmediata puesta en marcha de una respuesta 
que integra, bósicomente, la producción de tres 
categorías de compuestos: sustanciáis con activi^ 
dad microbiostótica o microbícida, citocinas y 
quimiocinas. ' ' .
La iiuntmidad innata presenta un atributo esen­
cial: su rapidez. En las primeras horas y días de ini­
ciado un proceso infeccioso será la encargada de 
enfrentarlo. Casi siempre logra erradicar la infec­
ción ixaciente. Si no alcai\za este objetivo, intentará 
contenerla hasta que los mecanismos propios de la 
inmunidad adaptativa sean operativos, proceso 
que suele demandar varios días.
¿Cómo se articulan en el tiempo los diferentes 
mecaiüsmos humorales y celulares que integran la 
inmuiüdad irmata? La mayoría de los agentes 
infecciosos ingresan, en primer lugar, a través de 
los epitelios que recubren los aparatos respiratorio, 
digestivo y genitourirxario y, en segundo lugar, a 
través de la piel. Los diferentes epitelios represen­
tan una primera barrera de protección, c(»istitutiva, 
altamente efícaz y común frente a procesos infec­
ciosos de diferente etiología. Si estas barreras son 
superadas, la inmunidad irmata responderá acti­
vando diferentes mecanismos, cuya naturaleza 
dependerá del microorganismo invasor.
Frente a ima agresión mediada por bacterias, 
particularmente cuando estas presentan ima cáp­
sula polisacárida en su superficie, será decisiva la 
participación de los granulocitos neutrófilos, los 
macrófagos, las proteínas de fase aguda y el sis­
tema del complemento. Frente a una infección 
viral, por el contrario, se destacará la participa­
ción de los interferones de tipo I, las células den-
e
e
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c
c
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4 in^oduccíón a la Inmunología Humana
MastocHo
Interferones
ayp
Complemento 
y proteínas Ó9 
(ase aguda
Células
dendrfiicas
piasmocitoktes
Fig. 1 '1 * Especkillzación de b Inmunidod innato en b respuesta inimjmtaria onHinfecdosa. Porticipocíód de los diíerenies 
comporwnles cektlcres y humoroles de b inmunidad innato en b defenso (rente o bs infecciones poro&ilorios, boclefíonos y 
viróles.
dríticas plamocitoides y las células NK. Frente a 
una infección por parásitos helmintos, la res* 
puesta inmunitaria innata recurrirá al recluta­
miento y activación de mastocitos y eosinófilos. 
Lo mencionado ilustra un concepto central en la 
respuesta inmunitaria antiinfecciosa: la especiali- 
zación de sus diferentes componentes en el 
enfrentamiento planteado con diversos grupos de 
agentes infecciosos (fig. 1 *1 ).
Las células de la inmunidad innata participan 
en la respuesta inmunitaria mediante dos grandes 
mecanismos:
a) ejerciendo una acción antimicrobiana
b) produciendo mediadores capaces de orientar 
el^curso de la respuesta inmunitaria, ya sea 
innata o adaptativa
Las citocinas representan mediadores esenciales 
de ia respuesta inmunitaria, tanto innata como 
adaptativa. Sus propiedades genéricas se defínen 
en el recuadro 1-1 .
La relevancia de la inmunidad innata no está 
dada sólo oor su caoacidad de actuar rápidamente.
erradicando o conteniendo la infección naciente. La 
inmunidad innata deberá desentrañar las propie­
dades del patógeno a fin de orientar el perfil de la 
respuesta inmunitaria adaptativa.
En su capocidad de orientar, el perfil de la. inmu­
nidad adaptativa reside lo segunda de las fun­
ciones esenciales de la inmunidad innata.
¿Córüo orienta.la inmunidad innata el perfil dé lo 
inmunidad adaptativa? Principalmente, o través 
del accionar de las células dendríHcas.
Las células dendríticas son células que tienen un 
atributo esencial: activan las células T vírgenes y 
ponen en marcha la respuesta inmunitaria adapta­
tiva. Frente a un proceso infeccioso, las células den- 
dríticas presentes en el mismo foco infeccioso 
capturan los antígenos microbianos y, a través de 
sus RRP, reconocen las estructuras del patógeno y, 
en cor^secuencia, sus propiedades. Migran luego 
desde el foco infeccioso, por vía aferente linfática, 
hasta los san^lios linfáticos drenantes del sitio de
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La respuesta inmunitaria: conceptos introdúcenos 5
RECUADRO 1-1. Com «ptos introductorios roforldos a ios <Íto<inas
Las cilocinas comprenden un grupo heterogéneo de moléculas de bajo peso molecular capa­
ces de regular la respuesta inmunitaria. Son producidas y secretadas no sólo por los leucocitos, 
sino también por las células epiteliales, endotelíoles y porenquimatosos pertenecientes o íos dife­
rentes órgonos. El patrón de citocinas que producirá un tipo de célulo particular ¡dependerá, bási­
camente, de dos cuestiones: o) su estirpe celular y b) su estado de activación.
Las citocinas median su actividad a través de la interacción con receptores celulares especí­
ficos. Esto interacción "gatillará* diferentes vías de señalización que darán lugar, en última ins­
tancia, a un conjunto de respuestas biológicas que diferiró para los diferentes citocinas yJos__
disjintos tipos, celularesestimujpdos por ellos. La citocinjis podrán actuar de modo autocrino, 
uniéndose o receptores expresados en la célula productora; de modo porocrino, actuando sobre 
células presentes en el entorno inmediato de lo célula productora; o de modo endocrino,
, actuando sobre células ubicadas en sitios distantes en relación con el sitio de producción.
LoVacciones d é la s citocinarsuelen ser pleiotróplcos y redundantes. pleiófrópismo es lo 
capacidad de u_na citocino d ^ mediar diferentes respuestas biológicas. Lo redundancia es la 
capacidad de doso'm ás citocinas diferentes'de mediar u'ria respuesta biológica sinrilar. ’ ~ 
r No és sencillo definir un criterio gue permita dosificar los diferentes citocinas. Por lo tonto, 
suéíen agrupbrse.en función de los actividades biológicas que median. Ciertas citocinas promo-“
' . verán el desarrollo de procesos inflamatorios, mientras que otras ejerrerón uno-acción antiinfla*
► matorio, promoverán, lo producción de diferentes estirpes celulares o regularán eL trá fico.
léucocitorio. Hablaremos entonces de citocinas proinflamotorias, citocinos-antiínflamatonas, fac- 
, . tores de crecimiento y quimiocinas, respectivamente. 
k ' ’ * . • - - • - :
infección, donde presentan el anHgeno a los linfoci- 
tos T vírgenes e inducen su activación.
Al activarse, los linfocitos T, en particular los 
linfocitos T CD4*, podrán diferenciarse en diver­
sos perfiles funcionales: Thl, Th2, Thf, Thl7, Th22, 
Th9 y Treg. Cada uno de estos perfiles se caracte­
riza por la producción de diferentes citocinas y, en 
consecuencia, median diferentes funciones inmu> 
nitarias.
¿Cómo inñuye lo célula dendrítica en la decisión 
de un linfocito IC D 4 + de diferenciarse en un per­
fil particular?
A través de la secreción de citocinas. Por ejem­
plo, si la célula dendrítica que activa al linfocito T 
virgen produce altos niveles de IL-12, el linfocito 
TCD4* se diferenciará en un perfil Thl. Si por el 
contrario, produce altos niveles de IL-1 0 , orientará 
su diferenciación en un perfil Treg. El modo como 
el particular patrón de citocinas producido por las 
células dendríticas orienta el perfil de diferencia­
ción de los linfocitos T CD4* y, por ende, el perfil de 
la respuesta irununitaria adaptativa se analiza en 
profundidad en el capítulo 9.
3. IN M U N ID A D ADAPTATIVA: 
CO NCEPTOS INTRODUCTORIOS
Los linfocitos T y B constituyen los elementos 
celulares de la respuesta inmunitaria adaptativa. 
¿Qué es lo que distingue la inmuiúdad adaptativa 
de la inmunidad inruita? Un conjunto de factores. 
El primero de ellos, la estrategia y los mecanismos 
empleados en el reconocimiento de los microorga­
nismos.
Ya mencionamos que las células de lo irímunidod 
Innato reconocen un conjuntó diferenciado de 
motivos conservodós denominados PAMP. Por el 
contrario, ,los íinfocitos T y B reconocen motivos 
porticulores presentes en los patógenos denorni- 
nados epítopos antigénicos. ¿Cómo los. r^ono- 
cen? Cada epítopo ontigénico será , reconocido 
por un conjunto diferenciado de receptores anti­
génicos y coda clon B o T portará un único recepr 
tor ontigénico.’ •, . . . •; •
Un epítopo antigénico puede estar represen­
tado, por ejemplo, por una secuencia lineal de 10
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■6 ihfroduccíóri ó lo'íñmuwlogla Húmariá-' '
aminoácidos, en una proteína de una bacteria que 
denonünaremos A. Es muy poco probable encon> 
trar esta secuencia lineal de 1 0 aminoácidos en una 
segunda proteína de la bacteria A o en una proteína 
perteneciente a una bacteria B, y menos aún, en 
proteínas virales o parasitarias, l^te razonamiento 
es también aplicable a epítopos antigénlcos no pro* 
teicos (lúdratos de carbono, lípidos, ácidos nuclei­
cos, etc.)* Podemos concluir, entonces, que un 
epítopo representa una entidad sumamente singu> 
lar, propia de im particular componente de im 
microorganismo determinado.
Esta coWdu'sión^'cqniduce^aJ^igjj^^ :
. ̂ ^ M AÁ A ^ jL A A «kik É a A A 1 É4 «Mk t t M
mmúriídq^l'adaptdhyá'.emyéa' 
reconocimiento uri:re|Mrtono amplio y vanado.oé¿ 
receptores^ onhgenicos di$tribuidp$ cbnalmente. 
éójos jinf^ijóS'Ti^ B¿ 
clones difel-éhfeá^ríhdainirébé^^^
Este amplísimo repertorio Unfocitario se de- 
sarrolla durante la ontogenia Unfocitaria que trans­
curre, para los liníocitos T en el timo y para los 
linfocitos B, en la médula ósea y culmina en el bazo.
estrategia de la inmunidad adaptativa plan­
tea ciertos inconvenientes. La existencia de millo­
nes de clones B y T diferentes hace que sólo 1 de 
cada 1 0 * o 1 0 * linfocitos circulantes pueda recono­
cer un epítopo dado. Esto trae aparejados dos pro­
blemas:
a) La probabilidad de que un número suma­
mente reducido de linfocitos encuentre su 
antígeno específico buscándolo por todo el 
organismo es muy remota.
b) Aun cuando lo encontraran y se activaran 
converüentemente, este reducido número de 
linfocitos no podría mediar una acción anti- 
microbiana efícaz, ya que debería enfrentarse 
con millones de microorganismos o células 
infectadas.
La irununidad adaptativa ha logrado, a lo largo 
de su evoluciói\, superar ambos problemas. A fin 
de facilitar el encuentro del linfocito con su antí­
geno específico, el linfocito virgen no deberá buscar 
el antígeno en todo el organismo, sino en regiones 
p̂ mfHHalizadas denlos óreanos linfáticos secunda­
rios, órganos donde drenan todos los antígenos que 
han superado las barreras naturales del organismo. 
En forma cotidiana, los linfocitos vírgenes ingresan 
en los órganos linfáticos secundarios. Si no encuen­
tran su antígeno específico, egresan de ellos, se 
vuelcan al torrente circulatorio y vuelven a inten­
tarlo una y otra vez. Los antígenos rara vez logran 
escapar a este eficiente sistema de control.
El linfocito B o T que reconoció a su antígeno se 
activa, sufre un proceso denonrdnado expansión 
clonal y genera rápidamente una progerüe com­
puesta de miles de células con idéntica especifici­
dad antigénica. Al expandirse, una fracción 
mayoritaria de los integrantes del clon expandido 
mediará funciones efectoras que harán frente al 
patógeno. Una fracción menor se diferenciará a 
células de memoria, las cuales pueden permanecer 
por años y permiten en el futuro una respuesta 
rápida y eficaz frente a una reexposición al mismo 
patógeno.
La memoria inmurütaria subyace al notable 
éxito de los diferentes programas de vacimación, 
ya que permite que la inoculación de microorganis­
mos inactivados o atenuados, o de sus componen­
tes, proporcione una inmunidad de larga duración 
que, para detemúnados agentes infecciosos, se 
extiende durante toda la vida.
16 récírculáci^n dé los Jlnfoc¡tps^‘7y‘ B .Vírgenes , 
por'los, órgánóv Íin^tícos^séw
Si bien tanto los linfocitos T como los linfocitos 
B comparten estas tres propiedades, difieren nota­
blemente en el modo como reconocen el antígeno. 
Los linfocitos B lo reconocen en su conformación 
nativa y no requieren la participación de células 
presentadoras de antígeno (CPA). Por el contrario, 
los linfocitos T no reconocen el antígeno nativo. 
Sólo son capaces de reconocer péptidos derivados 
del procesamiento del antígeno, presentados por 
moléculas del complejo mayor de histocompatibi- 
lidad (CMH) de clase 1 (para los linfocitos T CD8 *) 
o de clase II (para los linfocitos T CD4*), expresa­
das sobre la superficie de las CPA. La presenta­
ción de péptidos antigénlcos es, en realidad, la 
principal función ,de las moléculas de clases 1 y II 
del CMH.
Los lin^>citos B y T difieren también en las fun­
ciones que median. Los lir\fodtos B son células 
especial^das en una función básica: la producción
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Célula dendrítica
Tcn
A) Proc«$amiento 
anüQMoo
8) PreMntadón 
antigénica
C) Activación de lintodtos 
T vírgeoM {naive) y 
«xpansión ckxial
Plasmodto
y NeutralizantM^Jl^C \
Citotó«lcos
CD4*ThF CD4*Th1 T C O T C 04T h 2 C04*Th17 
dtolÓJdco
Actfvadón 
de macrófagos
Activación 
de neutrófilos
D) Diferenciacióna células 
afectoras
T reguiatoria
FIg. 1-2
curre o través
. Etopos y perfiles en b respuesta írvnunikxio odoptotfva. lo inducción de la respuesta irununilorio odoplaNvQ trons- 
ivés de oiíerenles etopos: o) coploción del ontigeno por los célulos dendríticos y procesomienlo ontipénlco (ombosy procesomienlo ontigénlco (ombos
procesos ocurren en los tejidos periféricos): b) presenloción o n ti^ ico o los linfodtos T virgeries en los órgonos linfóKcos securv 
doricKi: c) octivoción de línfocilos T y B. e)^nsión dor>oí y diTerer>ciación de ios líníocitos T en diferer>ies perfiles efedores. 
en los órganos linfáticos secúndenos y d) producción de oniicuerpos por los plosmocik» y octivoción de respuestos T eíe<^ 
ras oniimiaobionas en los tejidos periféricos.
de anticuerpos, función que llevan a cabo una vez 
que se han diferenciado en plasmodtos (cap. 1 0 ). 
U)$ linfocitos X por el contrario, presentan diferen’ 
tes perfíles fenotípicos y funcionales.
En función de la expresión de las moléculas 
CD8 y CD4, se distinguen dos subpoblaciones dife­
rentes: linfocitos T CD8 * y linfocitos T CD4*. Los 
linfocitos T CD8 *, al activarse/ mediarán la destruc*
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8 Introducción a lo Inmunología Humano vT- - l i ­
ción de las células infectadas por virus o células 
tumorales o producirán citocinas inflamatorias.
Los linfocitos T CD4*, al activarse, jx>drán dife­
renciarse en diversos p>erfiles funcionales, como ya 
mencionamos/ de acuerdo con el particular patrón 
de citocinas que produzcan. Las células Thl produ­
cirán interferón-Y ̂ inducirán la activación del 
macrófago en los tejidos periféricos. Las células 
Th2 producirán IL-4 ̂IL-5, IL-9 e IL*13/ e inducirán 
la movilización y activación de eosinóñlos y masto- 
citos, favoreciendo además la producción de anti­
cuerpos IgE por las células B. Las células Thl7 
producirán IL-17, promoviendo la producción, 
movilización e infiltración por neutrófílos del tejido 
afectado. Las células ThF mediarán la colaboración 
con los linfocitos B, permitiéndoles diferenciarse en 
plasmocitos productores de anticuerpos. Los linfo- 
citos T reg mediarán un efecto inhibitorio sobre la 
activación de las diferentes poblaciones de linfoci­
tos T y sobre los linfocitos B, a fín de controlar el 
desarrollo de la respuesta inmurútaria adaptativa, 
evitando que dañe los propios tejidos (fig. 1 -2 ).
4 . RESUMEN____________________________
La respuesta antiinfecciosa integra mecanismos 
propios de la inmunidad tanto innata como adap­
tativa, los cuales difieren en varios aspectos. La 
inmunidad iimata actúa desde el inicio del proceso 
infeccioso, mientras que la inmurúdad adaptativa 
requiere varios días para generar sus mecanismos 
efectores. Ambos tipos de inmunidades diñeren en 
las estrategias empleadas en el reconocimiento de 
los microorganismos y sus productos. La irununi- 
dad iiuiata reconoce patrones moleculares asocia­
dos con patógenos (PAMP) mediante receptores de 
reconocimiento de patrones (RRP), mientras que la 
inmunidad adaptativa reconoce epítopos antigéni- 
cos mediante receptores antigénicos específicos 
distribuidos clonalmente en las células T y B. La 
activación de la inmunidad adaptativa conduce a la 
expansión de los clones reactivos y al desarrollo de 
la memoria Inmunitaria, procesos que no se obser­
van en la inmunidad innata. La integración de los 
mecanismos propios de la inmunidad irmata y de 
la adaptativa dota a los mamíferos de una protec­
ción eficaz contra los microorganismos patógenos 
que existen en su entorno.
En los últimos diez años se ha producido un 
avance notable en el terreno de las Investigaciones 
básicas y clínicas en inmunología. Ello plantea la 
inminente posibilidad de crear estrategias terapéu­
ticas capaces de brindar un nuevo horizonte en el 
tratamiento de las enfermedades neoplásicas, infec­
ciosas y autoinmunes.
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Capítulo 1 * 3 - 4 - 5 - 6 - 7 - 8 - 9 - 1 0 * l ] * 1 2 * 1 3 * 1 4 - 1 5 M 6 - 1 7 - 1 8 - 1 9 * 2 0 * 2 1 r 2 2
Inmunidad innata
Jarreras naturales frente a la infección 
Receptores expresados por células 
de la inmunidad innata 
S iste m a del com plemento : ’
■ '• ' - .
A nolío Trevani y Jorge Geffner .
I
Objetivos de aprendizaje
• Comprender ios diferentes mecanismos o través de los cuales la piel y las 
mucosas previenen el establecimiento de los procesos infecciosos.
• Analizar las diferentes familias de receptores expresadas por las células de 
la inmunidad innata.
• Comprender las funciones mediadas por el sistema del complemento y sus 
diferentes vías de activación.
1. INTRO D UCC IO N
La acción integrada de la inmunidad innata y 
adaptativa pennite que, viviendo en un ambiente 
poblado de agentes microbianos potenciaimente 
patógenos, sólo en ocasiones particulares se desa­
rrollen procesos infecciosos evidenciables desde el 
punto de vista clínico.
La inmunidad innato comprende, en primer lugar, 
barreras físicas y onatómicas: b piel y los epite­
lios de los aparatos respiratorio, digestivo y geni­
tourinario.
La integridad de estas barreras naturales 
impone un formidable im]>edÍmento a la penetra­
ción de los microorg<inlsni<ni. No obsl<inle, cobc 
destacar que la acti\’id<HÍ pri>locli>rn mcdicido por 
los epitelios no se limitn a unii acción p«isi\ a. Por el 
contrario, las propias células epiteliales e\pa*s«ín 
receptores capaces de reconiKer los micnH>rj'anis- 
mos y sus productos. Este reconiKimienlo induce la 
producción de un conjunto de produclt>s nntimi- 
crobianos y mediadores inflamalorlw, responsa­
bles de la respuesta inmunitaría en la piel y las 
mucosas, en su fase más temprana.
Si la acción protectora mediada por el epitelio es 
superada, se establece en el organismo un ftKo 
infeccioso primario. A fin de erradicarlo se pondrán 
en marcha inmediatamente un con¡imto de meca­
nismos adicionales en k>s que participarán diferen­
tes tipos celulares y mediadores humorales, 
propios de la inmunidad innata.
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1 0 g,IaTi?t^ o g t a H ^ .X : . . ■ y ..■
Fdcte'resi homorales ;qué Jm'eáro'í;;ia
• in n te ;;'. ;<í’í .I:/ '
CUocInbs y qütmtócinos .- ' 
Sistéma del complemento;'-' .>• 
Proteínas'de fase aguda /
La ñsiología de los diferentes típos celulares que 
participan en la inmunidad innata se analiza en 
detalle en el capítulo 3.
¿Cómo se integran las acciones de los diferentes 
tipos celulares y mediadores humorales propios de 
la inmunidad Innata en el control del proceso infec- 
cioso?
No lo sabemos con exactitud. No obstante, 
conocemos ciertos aspectos esenciales referidos a la 
estrategia empleada por la inmtmidad innata para 
erradicar el foco infeccioso.
En primer lugar, sabemos cómo perdbe o capta 
la presencia de un foco infeccioso. La estrategia de la 
inmunidad innata se basa en utilizar los receptores 
de reconocimiento de patrones (RRPK que se ocu­
pan de reconocer estructuras presentes en los micro­
organismos, denominadas genéricamente patrones 
moleculares asociados con patógenos (PAMP) 
(véase más adelante en este mismo capítulo).
En segundo lugar, conocemos cómo enfrenta !a 
inmunidad innata a diferentes tipos de patógenos. 
Dispone de una amplísima variedad de mecanis­
mos que pone en juego selectivamente, según las 
propiedades del patógeno que va a combatir. Por 
ejemplo, a fin de combatir infecciones por bacterias 
capsuladas (bacterias que presentan una cápsula 
polisacárida en su superfície) recurrirá a la partici­
pación de neutrófilos y al sistema del comple­
mento, mientras que frente a infecciones virales.
recurrirá a los interferones de tipo I, células NK y 
células dendriticas plasmocitoides.
En tercer lugar, sabemos que la inmurüdad 
innata tenderá a desarrollar un proceso inflamato­
rio en el ámbito local de la infección. El objetivo de 
esta respuesta inflamatoria no será otro que pro­
pender a reclutar, en el sitio de lesión, elementos 
humorales y celularesde la inmurüdad, con el 
objeto de erradicar rápidamente al agente infec­
cioso. Es importante destacar, en relación con la 
génesis de este proceso inflamatorio, la contribu­
ción de múltiples tipos celulares presentes o reclu­
tados en el foco infeccioso: neutróñlos, eosinófilos, 
macrófagos, células dendriticas, células NK, células 
NKT, linfocitos T 7 8 , mastocitos, células epiteliales 
y células endoteliaies. Estos diferentes tipos celula­
res producirán citocinas y quimiocinas inflamato­
rias. Entre las primeras, se destacan IL-1, IL-6 , 
TNF-a, IL-12, IL-18, IL-17 e IL-23, Las quimiocinas 
inflamatorias se estudian en el capítulo 3.
En cuarto lugar, comprendemos cómo interac- 
túa la inmunidad innata con los mecanismos pro­
pios de la inmunidad adaptativa, a fin de asegurar 
la erradicación del proceso infeccioso, para el caso 
de infecciones en las que la sola participación de la 
irununidad iimata no sea sufíciente. Las células 
dendriticas cumplen, en ese sentido, el papel cen­
tral. Estas células reconocen al patógeno en el pro­
pio tejido infectado e inducen, en los órganos 
linfáticos secundarios, la activación de los linfocitos 
TCD4* vírgenes (naive) y su diferenciación en perfi­
les particulares (Thl, Th2, Th foliculares, Thl7 y T 
reguladores), aptos para combatir eficazmente la 
infección en curso.
La inmunidad iruuta suele resolver el proceso 
infeccioso naciente o, al menos, controlarlo hasta el 
desarrollo de la respuesta inmunitaria adaptativa. 
Esta última se inicia con la migración de las células 
dendriticas, que han capturado antígenos micro­
bianos en el foco infeccioso, hacia los órganos Un- 
foides secundarios. Allí, los clones B y T capaces de 
reconocer los antígenos se activarán, expandirán y 
diferenciarán a células efectoras de la respuesta 
inmunitaria adaptativa.
2. BARRERAS NATURALES: LA PIEL
La piel y los epitelios que recubren los aparatos 
respiratorio, digestivo y genitourinario representan 
la primera línea de defensa frente a los microorga- 
rüsmos comensales y patógenos. La mayoría de los 
procesos infecci(^os se establecen a través de las 
mucosas y no de la piel. Esto puede entenderse al 
considerar no sólo la eficacia de la piel como barrera 
antiinfecciosa, sino también la enorme superficie
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expuesta de las mucosas, aproximadamente 2 0 0 
veces mayor que la correspondiente a la piel.
2 .1 . Propiedades generales
La piel representa el órgano más extenso del 
cuerpo. En el adulto tiene una superficie de 1 3 a 2 
m̂ y da cuenta, aproximadamente, del 16% del 
peso corporal. La continuidad de la piel representa 
una efícaz barrera protectora frente a los agentes 
infecciosos. El compromiso en la continuidad de la 
piel predispone en forma notable al estableci­
miento de procesos infecciosos de diferente etiolo­
gía. De hecho, las infecciones son la principal causa 
de muerte en los pacientes con quemaduras exten­
sas y graves.
La piel consta de tres capas:
• la n\ás superficial: epidermis
• la media: dermis
• la profunda: hipodermis (tejido graso sulxrutá-
neo) (fig. 2 -1 ).
La epidermis representa la porción superfídal o 
externa de la piel y se presenta como un epitelio 
pavimentóse estratificado. Su espesor es de 0,1 mm, 
aunque en las palmas de las manos y en las plantas 
de los pies puede alcanzar 1 mm. Los queratinocitos 
son las células predominantes de la epidermis. 
Producen queratina, proteina que contribuye a la 
resistencia de la piel frente a la acdón perjudicial 
mediada por diversos agentes f&icos y químicos, 
además de dotarla de un alto grado de impermeabi­
lidad. Los queratinocitos son producidos de manera 
constante en la piel y migran lentamente desde la 
capa basal hacia la capa superfídal de la epidermis 
en un ddo aproximado de 60 días.
En la epidermis pueden distinguirse cuatro 
estratos. El estrato germinativo o basal, el n\ás pro­
fundo, asienta sobre la dermis y se compone de una 
única capa de queratinodtos de forma dlíndríca, 
que expresa una alta actividad mitótica, fuente de 
todos los queratinodtos presentes en la epidermis. 
En este estrato se encuentran los melanodtos, célu­
las productoras de melanina, el pigmento que con­
fiere color a la piel. El estrato espinoso está 
formado por dos a seis capas de células, que se 
aplanan a medida que se acercan a la superñde. El 
estrato granuloso está integrado por una a tres 
capas de células, activas en la biosíntesls de quera- 
tina, producto que se almaceru en gránulos ubica­
dos en el dtoplasma celular. El último es el estrato 
córneo, la capa más superfídal de la piel. Está inte­
grado por depósitos de queratirui y lípidos y por 
hileras de queratinodtos muertos aplai\ados (cor- 
neodtos), que se desprenden en forma insensible.
Poro d * gUndula 
tudortpén
Pato
EpUtnntt
Glándula
MbéCM
D«rmlt
T*)kk> 
SubcutártM
Artatia
Fig. 2-1. EsTruduro de b piel humano.
Las células espedalizadas de la epidermis indu- 
yen im conjunto diferenciado de tipos celulares: 
células de Langeihans, que representan el tipo pre­
ponderante de célula dendrítica presente en la epi­
dermis, melanodtos y células T, prindpalmente, 
células TCD6 *.
La dermis tiene un espesor cuatro a dnco veces 
superior al de la epidermis. A diferencia de esta, 
contiene vasos sanguíneos y linfáticos. La irriga- 
dón de la dermis permite el rápido ingreso de 
mediadores humorales de la respuesta inmurutaría, 
produddos en sitios distantes. En primer lugar, los 
componentes del sistema del complemento, produ­
ddos centralmente en el hígado y, en forma com­
plementaria,. por diversos tipos celulares presentes 
en la piel, entre ellos, los propios queratinodtos. En 
segundo lugar, las proteínas de fase aguda, produ- 
ddas también a rüvel hepático. En tercer lugar, los 
anticuerp>os IgG, produddos por plasmodtos ubi­
cados en la médula ósea.
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12 Infrodücción o b Inmunología Humano , . c-áp-,
Comeodto
Estrato
o6meo
Estrato
granuloso
Estrato
espinoso
Estrato
basal
Membraru
basal
Cédula
dandrfbca
plasmodtokto
Macrófago
Epidarmis
Oarmis
Fig. 2 *2 . Tipos celulores preseoles en lo epidermis y lo demiis.
La dermis está constituida por tejido conjuntivo 
laxo y su matriz está compuesta por proteínas, 
como colágeno y elastina. En la dermis se ubican 
una variedad de tipos celulares que contribuyen, 
a través de diferentes mecanismos, a la inmuni* 
dad antiinfecciosa local (fíg. 2*2). La fisiología de 
estos tipos celulares se describe en los próximos 
capítulos. Sus características centrales se mencio­
nan en el cuadro 2 -1 .
2 .2 . Papel de los queratínocltos 
en la inm unidad de la piel
Los queratinocitos no cumplen un papel 
pasivo en la inmunidad antimicroblana. Por el 
contrario, al activarse, liberan una amplia variedad 
de citocinas y quimiocinas inflamatorias capaces de 
mediar el reclutamiento y la activación de diferen­
tes poblaciones leucodtarias que intentarán erradi­
car el proceso infeccioso naciente.
¿Cómo es inducida la activación de los quera* 
tinocitos?
Si bien puede ser inducida por citocinas infla­
matorias (los queratinocitos expresan receptores 
para un «amplio conjunto de citociiuis), esta no 
parece ser la vía de mayor relevancia. El reconoci­
miento de los PAMP por lo« RRP expresados por el 
propio queratinocito es la principal vía de activa­
ción en las primeras etapas de la infección.
Los RRP comprenden cinco familias diferentes: 
los receptores de tipo Toli (TLR), la lectina de tipo C 
(CLR), los NLR {nudeotide-binding domairt, leuáne- 
rich repeat-containing gene family), los RLR {RlC-like 
receptors) y los receptores depuradores (scavenger), 
cuyo estudio detallado se aborda más adelante en 
este capítulo.
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. • -:' ••; í Inmunidod innato 13. fV’- V* '• _ . ■ '
Cuadro 2-1 . L a in m u n id ad en la d erm is in volu cra la particip ación d e diferentes tipos 
ce lu lares
TIPO CtLUI.AR FUNCIÓN
FibroblastosCélulas residentes que sintetizan los componentes de la matriz extracelular. Al 
activarse, producen citocinas (IL-1 e IL^) y quimiodnas (IL*8 y la quimiocina 
atrayente de monodtos denominada MCP-1)
Mastocitos Células residentes que promueven el desarrollo de reacciones mflamatorias a 
través de la liberación de un amplio conjunto de mediadores biológicos 
(histamina, leucotrienos, atocinas y quimiodnas)
Neutróñlos Se reclutan rápidamente en el foco infeccioso y cumplen un papel crítico en la 
respuesta irunune innata hente a bacterias y hongos
Eosinófílos Son reclutados en el transcurso de procesos alérgicos y en respuesta a ciertas 
infecciones parasitarias
Células dendríticas Células residentes que capturan el antígeno en el foco infecdoso y median la 
activadón de lir\fodtos T vírgenes en los órganos linfoides seamdarios, poniendo 
en marcha la inmunidad adaptativa
Células dendríticas 
plasmocitoides
Muy poco frecuentes en la piel normal. Se acumulan en la piel de pacientes con 
eixfermedades autoinmunes (psoriasis y lupus eritematosso sistémico). Presentan 
una notable capaddad para producir interferones de tipo I, mediando una 
potente acdón antiviral y potenciando los mecanismos efectores de daño tisnlar 
asociados a manifestadones de autoinmunidad
Células Thl Se acumulan localmente en respuesta a procesos infecdosos o autoinmunes. Son 
células T CD4* que, a través de la producdón de las atocinas IL-2, TNF-a e 
interferón-Y, desarrollan una acdón proinflamatoria que tiei\e, como blanco o 
diana prindpal, el macróhigo.
Células Th2 Se acumulan localmente en respuesta al desarrollo de fenómenos alérgicos y a 
certas infecdones parasitarias. Son célvilas T CD4*̂ que, a través de la producción 
de las dtodruis IL-4, IL-5, lL-6, IL>9 e IL-13, median una respuesta que tiene como 
protagonistas centrales los anticuerpos IgE, los eosinófílos y los mastodtos
Células Thl7 Se acumulan localmente en respuesta a procesos mfecaosos o autoinmunes. Son 
células T CD4* que, a través de la producdón de las d to d r^ IL-17A e IL>22, 
fovorecen la infíltradón local y la activadón de neutrófílos. Desempeñan un papel 
central en la respuesta inmunitaría antibacteriana y antimicótica. Ambas dtodnas 
favorecen, además, la producdón de péptidos antlmicrobiaiK» por parte de los 
quera tinod tos
Células NK Se acumulan en respuesta a infecdones virales. Al activarse, median la 
destrucdón de células infectadas por virus. Son importantes productores de 
interferón-Y
Macrófagos Células residentes que median una notable actividad microbidda y que presal­
tan̂ además, una alta capaddad para secretar numerosas citocinas y quimiodr\as
Células T y5 Células T no convendonales que expresan como receptor antigérüco el hetero- 
dímero 7$, en lugar del heterodímero ap
Células NKT Células que comparten marcadores propios de células NK y células T. Su función 
en la respuesta inmuiútaria en la piel no ha sido aún aclarada
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14 Introducción o la Inmunología Humana
El reconocimiento de los PAMP por parte de los 
queratinocitos porece depender, centralmente, de 
los TIR. Los queraHnocitos expresan diferentes TÛ : > 
TLRl, TIR2, TIR3, TIR4, TIR5, TlRó;TLR7 y TLR9, 
los cuales median el reconocimiento de diferentes 
PAMP, como LPS, peptidoglucono, flagelina y áci­
dos nucleicos microbianos, entre otros.
Los queratinocitos expresarx una segunda fami­
lia de RRP: los MLR. Esta familia de receptores no 
sólo reconoce los PAMP sino también los DAMP 
(danger-associated molecular pattem). Entre los 
DAMP mejor caracterizados se encuentran: ATP, 
cristales de áddo úrico, proteínas de shock térmico 
y fíbrina. En relación con la piel, es interesante des­
tacar que ciertos tóxicos y agentes irritantes, así 
como la radiación UV, pueden actuar también 
como DAMP o inducir la liberación de estos^ acti­
var, en consecuencia, las respuestas inñamatorías.
La activación de RRP, en primer lugar, y la acti* 
vación de receptores para citodnas y quimiocinas, 
en segundo lugai; estimulan en el queratinocito la 
producción de un conjunto de citocinas y quimio­
cinas. Entre las citodruis, se destacan aquellas que 
median una acción proinflamatoría: IL-1, IL-6 , 
TNF-a e IL-18. Entre las quimiocii\as, CXCLl y 
CXCL8 (IL-8 ) son las erKargadas de reclutar neutró* 
filos al foco infeccioso y CXCL9, CXCLIO y CXCLll 
inducen el reclutanüento local de las células T efec- 
toras. Los queratinocitos producen además, en 
forma constitutiva, la químiodna CCL27, encargada 
de reclutar localmente las células T de memoria que 
expresan el receptor de quimiocirus CCRIO. Estas 
células T de memoria garantizarán, en el futuro, una 
rápida respuesta frente a reinfecciones causadas por 
el mismo patógeno.
Los queratinocitos activados producen no sólo 
quimiocinas y citocinas, sino también péptidos 
antimicrobianos, como las ^ efen sin as y las cate- 
licidinas. Estos péptidos inducen alteraciones irre­
versibles en las membranas de bacterias, hongos y 
ciertos virus con envoltura. Presentan propiedades 
comunes; son fuertemente catiónicos y contienen 
secuencias de aminoácidos hidrófobos. Estas se­
cuencias les permiten interactuar con las mem­
branas de ios microorganismos e inducir su 
destrucción.
Resumiendo, frente a procesos infecciosos o o b 
acción de agentes irritantes o radiación UV, los 
queratinocitos actúan como Instigadores primarios 
de los procesos inflamatorios locales en lo piel.
La notable capacidad inflamatoria de los quera­
tinocitos ilustra un aspecto central de la respuesta 
irununitaría. No sólo involucra los leucocitos, sino 
que integra además componentes celulares propios 
de los diferentes tejidos.
En diversas patologías irtflamatorias crónicas de 
la piel, entre ellas la dermatitis alérgica de contacto, 
la dermatitis atópica y la psoriasis, los queratinoci­
tos muestran una producción exagerada de citod­
nas proinflamatorias. Esto ilustra un segimdo 
aspecto de la respuesta Inmunitaría: cuando se 
manifiesta de modo inadecuado suele ocasionar 
diversas patologías inflamatorias o autoiiununes.
2 .3 . Células dendríticas
en la inm unidad de la piel
Los células dendríticas son células de la inmuni­
dad innata que cumplen un popel crítico en lo 
inmunidad odoptátiva, gracias a su capacidad 
de activar los linfocitos T vírgenes y orientar el 
curso de la inmunidad odaptativo.
Las células de Langeihans son las células den­
dríticas preponderantes en la epidermis, mientras 
que diferentes pobladones de células dendríticas 
han sido caracterizadas en la dermis. El estudio 
pormenorizado de sus diferendas y particularida­
des excede los objetivos del presente capítulo.
Tanto las células de Langerhans como las célu­
las dendríticas presentes en la dermis son células 
dendríticas "inmaduras". Las células dendríticas 
irunaduras pueblan no sólo la piel, sino además las 
mucosas que recubren los aparatos respiratorio, 
digestivo y genitouririario, formando un der\so 
entramado celular que fadlita la detecdón de los 
microorganismos y sus productos. Pueblan tam­
bién los diferentes tejidos del organismo. En la piel, 
las células dendríticas interactúan con los querati- 
nodtos a través de uniones estables mediadas por 
la molécula E-cadherina, expresada por ambos 
tipos celulares.
Las células dendríticas inmaduras presentan tres 
propiedades fundamentales: a) alta c a ^c id ó d 
endocítico, b) alta capacidad de procesamiento ' 
ontigénico, c) baja ^capacidad de presentar anti­
genos a los linfocitos T vírgenes, ya que expresen 
bojos niveles de moléculas de'cíasés I y II del • 
complejo mayor de histocompatibilidad (CMM) y 
bajo expresión de moléculas coestimuladorbs : 
(C 080yC D 8ó). ^
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V3K Inmunidad innata ' ^1S
¿Cómo se induce U maduración de las células 
dendríHcas y su acceso a los ganglios linfáticos 
drenantes del sitio de infección^ donde activarán 
a los linfocitos T vírgenes?
Las células dendrfticas inmadurasexpresan 
R R P pertenecientes a las dnco familias descritas y, 
además, numerosos receptores para quimiocinas y 
citocinas. Estos receptores median la activación de 
las células dendríticas e inducen un cambio espec­
tacular en su físiologCa. Estos cambios deñnen lo 
que denomiruunos "maduración" de las células 
dendríticas.
La maduración de las células dendríticas se aso­
cia con una serie de eventos que ocurren en forma
coordinada: 1 ) disminución de la expresión de 
E-cadherina e incremento de la expresión del recep­
tor de quimocina CCR7, receptor que dirige la 
nnigración de las células dendríticas a los ganglios 
linfáticos, orientada por la producción loca) y consti­
tutiva de sus Hgandos, 1 ¿ quimiocinas CCL19 y 
CCL21; 2) inhibición de la capacidad endodtica, res­
tringiendo el perfil de antígenos por ser presentados 
a los linfocitos T a aquellos encontrados en los teji­
dos periféricos; 3) incremento de la expresión de las 
moléculas de clases 1 y II del CMH; 4) incremento de 
la expresión de las moléculas CD40, CD80 y CD8 6 y 
5) pioducción "de novo" de un conjunto particular 
de dtocixuis, que defíiürá el perfil en el cual se dife­
renciará el linibdto T CD4* recientemente activado.
Las principales propiedades de las células den­
dríticas inmaduras y maduras se ilustran en la fi­
gura 2-3 y el ciclo de vida de las células dendríticas, 
en la figura 2-4.
La transición de célula dendrítica inmadura a 
madura puede ser activada por diferentes estímu­
los. El reconocimiento de PAMP por los RRP 
expresados por las células dendríticas inmaduras 
representa la vía de mayor impacto fisiológico.
Cékdaa dendrfUcas inmaduras y maduras
UnfodtoT
INMADURAS MADURAS
Ubicación Tapdos perMrfcos óroarwa infáttcos sacundartos
Capacidad endocftica ANa Ra)n
Capacidad da procasamiento Alta Rñ|ft
MoMculaa coastimuiadoras 
ydadasalylldalC M H Expreaión ba|a Fvpraslón atta
Capacidad da presentar 
antfgaooa a IntocHoa T naiva B a )a Alta
Expresión da CCR7 Bafa Alta
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c 
€
C 
( 
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Fig* 2 -3 . Propiedodes de bs célulos deodiftkxu Inmoduros y maduros.
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16 Introducción a la Inmunología Humana
Las células <Jorx}rnica8 
inmaduras ondocitan y 
procesan «1 antígeno 
en piel o mucosas
Al activarse, las células 
dendríticas migran, vfa 
aferentes Knfáticos, a los 
ganglios Hnlálicos 
regionales
Ya como células ^ 
defKlríticas rrudur^/ 
presentan el ant(ge^"a toe 
Uníocíos T C 0 4 ^ y Í0 8 * 
en los gar>glic^'^fáticos
Vénulas de 
erxlolelio alto r*
Precursores 
de células 
dendrfUcas
r-c.,’-
Células
dendrfücas
maduras
Unfodtos
vírgenes
Sangre 
Monocitos y otros 
precursores de 
células dendrfbcas en 
drculadón
Piel o mucosas 
Dtferendacidn de los 
monodtos extravasados 
amacróiagos o células 
dendríticas Inmaduras
Ganglio linfático
Presentación 
antigénica a 
HnfocHosT
Fíg. 2*4. Odo de vida de los célulos dendríticas. El cicb de vido de los cólulos dendrílicos transcurre o través de diferen­
tes elopos: o) los células dendriNcos se originon o portir de precursores hemotopoyéticos pluripoleocíoles p<escotes en b 
módulo 6seo que dorón lugor, en último Insloncio, o precursores inmediolos de los célulos der>dríticos que olconzon lo circu* 
loción. Entre estos precursores inmediolos se de&locon los monocllos; b) precursores de célulos dendríticas y célulos dendríti- 
eos provenientes de b circubción se exlrovoson en b piel y los mucosos, donde conforman uno extenso e inirincodo red 
celubr; c| ol octivorse, en respueslo o un proceso ínfóccioso, bs célubs der>dr¡ticos migron o los gongltos lir>(álicos drenon- 
tes del sitio de infección y complelon su proceso modurotivo; d) yo en el gonglio linfático, bs céíubs dendriticos moduros 
ocfivon los linfocilos T vírger>es e inducen su exportsión cbrral y su diíerencioción en distintos perfiles efectores.
Considerando que: a) la activación de diferentes 
RRP conduce a la producción de distintos patrones 
de citocinas, y b) el patrón particular de atocinas 
producido por las células dendríticas determinará, 
en última instancia, el perfíl efector en el que se 
difereiKiarán las células T CD4* en el ganglio linfá­
tico, es lógico inferir que las células dendríticas 
"interpretan" las propiedades del proceso infec> 
cioso en función del particular conjunto de RRP 
activados. Ello les permitirá orientar la activación 
de los linfodtos T vírgenes en uno o varios perfiles 
particulares, necesarios para enfrentar el proceso 
infeccioso o regular la respuesta inmunitaria ya 
desencadenada.
2 .4 . Células T en la piel
La dermis se caracteriza por una nutrida pobla­
ción de células T, tanto CD4* como CD8 *. La piel 
sana contiene más de 2 x 10*** células T residentes, 
más del doble del ntlmero de células T presentes en 
la sangre. Alrededor del 95% del total de lir\focitos 
T presentes en la piel se ubican en la dermis. La 
mayoría de las células T que se localizan en la piel 
sana son células T de memoria, caracterizadas por 
la expresión de CLA (antígeno cutáneo Unfodtario) 
y el receptor de quimiocinas CCRIO, receptor que 
media la infiltración de linfocitos T de memoria a la 
piel, en resp^esta a la producción local de la qui-
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Inmunidad innata 17
miocina CCL27. En respuesta a procesos infeccio­
sos o inflamatorios, diferentes poblaciones de célu* 
las T efectoras serán reclutadas en la piet desde la 
sangre. Estas células T efectoras expresan también 
CLA y CCRIO. La funcionalidad de las células T de 
memoria y las células T efectoras se analiza en los 
capítulos 13 y 9, en ese orden.
3. BARRERAS NATURALES: M UCOSAS
Se estima que una persona adulta posee 400 m̂ 
de superficie mucosa. Ello brinda a los microorga­
nismos patógenos una amplia área, expuesta al 
medio externo, potencialmente colonizable.
Los mucosas lindan con ambientas densamente 
poblodos con microorgonismos, algunos de bs cuo- 
les hon desorrollodo estrotegías eficaces pora colo­
nizar las superficies epiteliales e invadir los tejidos 
subyocantes. Para hacer frente a esta desoRo, bs 
mucosas ponan en juego dirversos nnacanísmos 
microbiostáticos y microbicidas propios tanto de la 
inmunidad innota como de b adoptativa.
En este capítulo centraremos la atención en los 
mecanismos asociados con la inmurüdad innata. 
No obstante, es importante destacar que la presen­
cia de lir\focitos y la producción de anticuerpos sólo 
en el intestino superan al resto del organismo, ob­
servación que destaca el papel crítico de la itunu- 
nidad adaptativa en la defensa de las superficies 
expuestas de los tractos.
3.1. La continuidad del epitelio: 
una prim era barrera frente 
a los agentes infecciosos
Los epitelios que recubren los tractos no presen­
tan una organización única. En la cavidad bucal, la 
faringe, el esófago, la uretra y la vagina, los epite­
lios son estratificados. La mucosa intestinal está 
cubierta por un epitelio simple, mientras que en las 
vías aéreas el epitelio es simple o estratificado, de 
acuerdo con la región analizada. Entre los diferen­
tes epitelios, el intestinal ha sido el más estudiado y 
será tomado aquí como ejemplo a fin de estudiar la 
funcionalidad de la barrera epitelial.
El epitelio intestinol se compone de una única 
copa de células epiteliales cilindricas, qua sapo- 
ron el medio interno del contenido de (a luz, den- 
somenta poblado por microorganismos.
Estos microorganismos integran, mayormente, 
la flora comensal. Han establecido, a través de 
millones de años de coevolución, una estrecha rela­
ción colaborativa con el hombre. Su aporte a la fisio­
logía del tubo digestivo es importante en varios 
aspectos; colaboran en la digestión de los hidratos 
de carbono, la maduración de las células epiteliales 
y el desarrollo de los órganos Urtíoides asociados 
con la mucosa intestinal; y protegen al huésped de 
infecciones por microorganismos patógenos. Esta 
últimaacción es mediada, centralmente, por dos 
mecanismos: la competencia por los nutrientes con 
los microorgarúsmos patógenos y la activación de 
mecanismos inmunitarios que no sólo controlan el 
propio desarrollo de la flora comensal, sino que 
también operan contra microorganismos patógenos 
que puedan presentarse localmente.
la continuidad del epitelio constituye uno borrara 
formidable frente a los microorganismos presen­
tes en lo luz intestinal.
Esta continuidad involucra diferentes tipos de 
uniones establecidas entre las células epiteliales ad­
yacentes. Estas uniones se ilustran en la figura 2-5 y 
se analizan en el recuadro 2 -1 .
El complejo sistema de uniones establecido 
entre enterocitos adyacentes garantiza la continui­
dad del epitelio y su funcionalidad como barrera 
frente a los microorganismos y moléculas presentes 
en la luz intestirxal No obstante, la permeabilidad 
selectiva que imponen estas urüones suele modifi­
carse en el transcurso de fenómenos inflamatorios 
merced a la acción de citocinas ii\flamatorias, como 
el TNF-a y el interferón-y que, mediante diferentes 
mecanismos, incrementan su permeabilidad.
3 .2 . Secreciones mucosas producidas 
constitutivamente por el epitelio
El epitelio asociado con las mucosas produce un 
líquido viscoso, el moco, caracterizado por la pre­
sencia de glucoproteínas de alto peso molecular 
denominadas mucinas. El moco es tm gel visco- 
elástico formado por mucinas secretadas por las 
células epiteliales. Las células de Goblet son las 
principales productoras de mucinas en el epitelio 
intestinal. Las propiedades adhesivas y elásticas 
del moco permiten que sea retenido en la superficie 
epitelial.
El moco cumpla un popel critico en b protección 
ontimicrobiono da b s mucosas.
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18 ; Introdiícción a b Inmurvología Hurnana
Fig. 2-5. Uniones eslobleddcu entre los enterodlos. Com* 
ponentes propk>s <ie los diferentes tipos de uniones eslablecr 
dos entre Im enterocilos: uniones estrechas, uniones 
ocftterenies y desmosomos.
Es importante destacar este concepto, ya que la 
literatura especializada no suele apreciar de ma­
nera correcta su contribución a ios mecanismos de 
defensa propios de la inmunidad innata.
Las mucinas son proteínas cubiertas por una 
compleja variedad de oUgosacáñdos. El espesor 
de las secreciones mucosas varía en los diferentes 
epitelios. En el tubo digestivo suele mostrar 
una media de 1 0 0 pm, mientras que en las vías 
respiratorias es de aproximadamente 2 pm. En el 
tubo digestivo, puede distinguirse en las secrecio­
nes mucosas una capa interna, próxima al borde 
apical del epitelio, poco colonizada por bacterias 
y una capa más extema, profusamente poblada
de bacterias. Las secreciones mucosas en los dife­
rentes aparatos, o en diferentes segmentos de 
ellos, también difieren en su composición. Se 
identificaron ocho distintos genes para mucinas 
(MUCl a MUC8 ) y centenares de oligosacárídos 
diferentes.
El moco expresa ima permeabilidad selectiva; 
permite la entrada y salida de nutrientes, gases y 
numerosos productos metabólicos, mientras que 
suele excluir a patógenos y toxinas microbianas. 
Secretado en forma continua, tiene ima vida media 
corta (minutos o pocas horas), antes de ser elimi­
nado o digeñdo y reciclado.
Eski alto toso de recomblo le permite mediar uno 
acción protectora eficaz, ol barrer rápidamente 
los microorganismos depositados en él.
Los cilios del epitelio respiratorio barren conti­
nuamente el moco pulmonar hacia la faringe, a una 
velocidad promedio de 5 a 10 cm/nünuto y dirigen 
el material atrapado hacia el estómago, donde los 
patógenos y las toxinas se inactivan con rapidez 
debido al contenido ácido de las secreciones. La 
acidez gástrica desempeña xm papel crítico en la 
esterilización de los microorganismos atrapados en 
las secreciones mucosas de la nariz, los ojos, la boca 
y los pulmones.
La delgada película secretoria que cubre los ojos 
se elimina rápidamente, también por la faringe, y 
tiene una vida media menor de 1 minuto. Un pro­
ceso similar ocurre con la saliva que lubrica la cavi­
dad bucal. En el tubo digestivo, el tránsito del moco 
hacia el exterior es facilitado por el movimiento 
peristáltico. No sólo las secreciones mucosas pre­
sentan una alta tasa de recambio, sino tam bi^ el 
propio ^itelio de los tractos.
' El epitelio intestinal se renuevo totalmente cada 5 
días. Presenta una lasa de recambio de 10'* célu- 
lás/díó, considerando sólo el recambio del intes­
tino delgado. Estas células se eliminan, junto con. 
los microorganismos quei'pudieran haberse adhe­
rido a ellas.
La protección conferida por las secreciones 
mucosas es casi siempre eficaz frente a la flora 
comensal. Los microorganismos potencialmente 
patógenos logran en ocasiones superar este meca- 
rüsmo defensivo, gracias a la expresión de muci- 
nasas o factores, de adherencia, colonización e 
invasión, que actúan como determinantes de su 
capacidad patogénica. En última instancia, la 
capacidad de acceder a la superficie apical del
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inmunidad ¡nnata 19
RECUADRO 2-1. Propiedades de las uniones estable<idas entre los entero<itos
las uniones, estrechas o zónula occiudens se ubican en (as porciones cercanas a la cara ap i­
cal del epitelio. Establecen uniones fuertes y esfrechos entre células contiguas e imponen un 
severo limíte o lo difusión de las sustancias presentes en la luz. Las uniones estrechas están for­
madas por la proteína ocludino / por una íamilla de moléculas que agrupa o los claudinas. El 
.dominio intraceiular de estas moléculas interoctúo con proteínas denominadas ZO, formando un 
entramado que involucra .el propio citoesqucleto celular. Las uniones estrechas se extienden o lo 
largo de todo el perímetro lateral de ía célula, a modo de cinturón, y son los responsables, ade- 
•mó's, de io. poloridad'dél enterocito* ol restrfngrr el movimiento de proteínas éntre lo superficie 
apical y él ár.eq basolateral. Las uniones adhercntos o zónula adhcrcns se sitúan próximas' y 
; basóles, respecto de jas uniones estrechas. Los moléculas de E-cadherína se ocupan, o través de 
■ sus dominios extrocelulares, de mediar estas uniones. Sus dominios intracelulores interoctúan con 
los filamentos de cetina del citoesqucleto a través de proteínas denominadas cateninas. Los des- 
: mbsomas o mácula adhcrens establecen conexiones puntuales entre células vécmas, a mo'do de 
. “ remaches". Estas uniones involucran moléculas pertenecientes oJa familia de las codherinas, 
•como desmógleino y desmQcolina, cuyos dominios intracelulores interoctúan'con Iq s filamentos 
;-'interxncdiosdé; quci-afína.. • . ■ '-w
epitelio y transgredir la continuidad epitelial es 
una de las características salientes que diferen­
cian los microorganismos patógenos de los co> 
mensales.
La propia superfície de los enterocitos presenta, 
como mecanismo adicional de protección, urui 
cubierta superfícial denominada glucocálix. Esta 
estructura, sumamente densa, está compuesta por 
mucinas ancladas a la superficie Ubre de los entero­
citos. Alcanza un espesor de 10 a 500 nm y actúa 
como barrera complementaria, impidiendo la inter­
acción de los microorganismos con las células del 
epitelio intestinal.
3.3 . Péptidos antimícrobíanos 
producidos constitutivamente 
por el epitelio
La actividad antimicrobiana que impone el epi­
telio no guarda sólo relación con su continuidad y 
la producción de secreciones mucosas, sino tam­
bién con su capacidad de producir im conjunto de 
sustancias con capacidad micmbicida. Entre ellas 
se destacan, en primer lugar, los péptidos antimi­
crobianos. Son producidos por los propios enteroci­
tos, aun en ausencia de procesos infecciosos; por lo 
tanto, confíeren una protección de riaturaleza cons­
titutiva. Las células de Paneth, ubicadas en la base 
de las criptas, son las principales productoras de 
péptidos antimicrobianos en la mucosa intestinal. 
Si bien la producciónde estos péptidos es de natu­
raleza constitutiva, frente al desafío infeccioso 
suele incrementarse notablemente. Esta producción 
incrementada responde, en primer lugar, a la esti- 
mubción de los TLR expresados por el propio epi­
telio en respuesta a PAMP expresados o liberados 
por los microorganismos infectantes y, en segundo 
lugar, a la acción estimuladora mediada p>or citoci- 
r\as inflamatorias.
Los péptidos antimicrobianos comprenden, 
centralmente, las defensinas y las catelicidinas. 
No se encuentran libres en la luz, sino embebidos 
en las propias secreciones mucosas. Sus propieda­
des ya se analizaron en el presente capítulo en el 
punto 2 .2 .
Más allá de las defensinas y las catelicidinas, 
cabe mencionar las acciones locales mediadas por 
la lisozina y la lactoferrina, producidas también 
por los enterocitos La lisozima ejerce su acción 
antibacteriana hidroUzando los peptidoglucanos 
de la pared celular bacteriana, rompiendo unio­
nes ^1-4) glucosídicas establecidas entre el ácido 
N-acetilmuránuco y N-acetil-glucosamina. La lac* 
toferrína media una acción antimicrobiana a tra­
vés de diferentes mecanismos. Une al hierro, 
privando a los microorganismos de este compo­
nente esencial para su desarrollo. Por otra parte, 
interactúa con la superfície de ciertas bacterias y 
parásitos, mediando un efecto Utico. Presenta, 
además, notables propiedades inmunomodula- 
doras; estimula la actividad antimicrobiana de 
neulrófílos y macrófagos y promueve la activa­
ción de las células NK.
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20 Introducción o b Inmunología Humona
Luz
Capa extarna 
da moco
Capaintama 
da moco
Sactariaa
O
: <=>
S V ' randmiorabiiiñé
t í L - . 
w m r v ^ N i v d r i w n irm
Lámina
propta
Entarodto CéUa 
daOoUat
Plasmodlo
tecrator
dalgA
Fig. 2 ^ . Meconismos que evitan el occeso de boclertos o 
la superficie opicoi del epHelio. Acción ejefcido en formo 
conjunto por ios mucinos, bs proleínos ontimicrobionos y lo 
IgAs, con el objeto de impedir el occeso de los bocierios o 
lo superficie luminol del enterocito.
3 .4 . IgA secretoria
Las secreciones mucosas asociadas con el epite- 
lio contienen también altas concentraciones de anti­
cuerpos, fundamentalmente^ IgA secretoria (IgAs). 
Si bien la IgAs integra los mecanismos propios de 
la inmunidad adaptativa, atendiendo al papel cen­
tral que desempeña en la inmunidad de las muco­
sas, mencionaremos a continuación algtmas de sus 
propiedades.
La mayor parte de la IgAs es producida local- 
mente por plasmocitos presentes en la lámina pro­
pia, especializados en la producción de anticuerpos 
IgA. Medíante un mecanismo de transporte alta­
mente especializado (véase cap. 6 ), la IgAs alcanza 
la superficie libre de las células epiteliales. Se 
estima que, en el adulto, se transportan 3 g de IgAs 
por día a la luz intestinal
La IgAs cumple un papel fundamental en los 
mecanismos de defensa antimicrobianos operati­
vos en las mucosas, ai actuar como anticuerpo neu­
tralizante: neutraliza las toxinas microbianas y 
bloquea los receptores expresados en la superficie 
de los microorganismos, inhibiendo, en consecuen­
cia, su capacidad de colonizar las mucosas.
En la figura 2*ó se ilustra lo acción protectora 
mediado por los mucinos, los péplidos o protet- 
nos antimicrobíanas y ta IgAs, el trípode sobre el 
cual se asientan los meconismos de protección 
operativos en las mucosas, a fin de impedir el 
acceso de microorganismos y noxos al borde api­
cal de (os enterocitos.
3 .5 . Mecanismos ¡nmunitarios 
¡nnolos que actúan una vez que 
los patógenos presentes en la luz 
accedieron a las células epiteliales
Las células epiteliales contribuyen a la inmuni­
dad de las mucosas, no sólo en función de su capa­
cidad de producir mucinas y sustancias con 
actividad microbiostática y microbicida.
Frente o uno egresión infeccioso los células epi- 
telioles producirán citocínos y quimiocinos.
Entre ellas debe destacarse, en primera instan­
cia, la quimlodna CXCL8 (IL-8 ). Esta quimiocina 
media la atracción masiva de los neutró^os al sitio 
de infección. Los neutrófilos fagocitan y destruyen 
las bacterias que lograron atravesar la barrera epi­
telial, extravasándose además a la luz intestinal, 
donde combaten a los microorganismos que inten­
tan colonizar el epitelio.
Una segunda línea de protección es mediada 
por los macrófagos que pueblan profusamente la 
lámina propia. Estos macrófagos presentan una 
alta capacidad fagocftica y microbicida, lo que faci­
lita la destrucción de los microorganismos que 
hubieran logrado superar la barrera epitelial. Aun 
cuando estos macrófagos expresan una alta capaci­
dad fagocítica y microbicida, su capacidad de pro­
ducir citocinas y quimiocinas inñamatorias es 
limitada. Por el contrario, muestran una alta capa­
cidad para producir factores de crecimiento, que 
parecen contribuir a la rápida restauración de la 
integridad*en el epitelio lesionado.
Los enterocitos, al activarse, producen también un 
importante conjunto de citocínos, entre ellos, IL-I, 
11̂ 5, GMCSF, |L-7e 11-15. ;
Las IL-1 e IL- 6 favorecen el desarrollo de la res­
puesta inflamatoria local. Estas citocinas activan a 
las células endoteliales y favorecen la extravasa­
ción de leucocitos al sitio de lesión. Estimulan a 
los neutrófilos y macrófagos, y promueven su
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. . .
Inmunidad innata 21
capacidad íagocítica y microbicida. Activan a los 
mastocitos, induciendo la secreción de histamina, 
leucotrienos, quin\iocinas y citocinas inflamato> 
rías. GM-CSF contribuye también a la respuesta 
innamatoría local, merced a su capacidad de pro> 
longar la supervivencia de los neutrófílos, eosinó- 
filos, monocitos y macrófagos, presentes en el sitio 
de lesión. Las IL-7 e lL-15, por su parte, promue­
ven la supervivencia y la funcionalidad de las 
diferentes subpoblaciones de células T que pue* 
blan profusamente las mucosas. La organización y 
los mecarüsmos de acción mediados por las célu­
las T en la mucosa intestinal se analizan en detalle 
en el capítulo 14.
3.6. Activación de las células epiteliales: 
un fenómeno estrictamente 
regulado
Ya hemos aclarado que las células epiteliales no 
conforman una barrera pasiva frente a la infección. 
La activación de las células epiteliales conduce a la 
producción de péptidos antimicrobianoS/ citocinas 
y quimiocinas, encargados de orquestar la res* 
puesta inmunitaria local.
Es interesante detenerse un instante en la natu- 
ralezo de ios desafíos planteados al epitelio 
intestinal.
Debe ser, por una parte, suficientemente "per­
meable* a fin de garantizar la absorción de 
nutrientes, agua y el correcto intercambio de elec­
trolitos. Por otra parte, debe constituir una 
barrera sumamente eficaz, ya que la luz intestinal 
contiene, en el adulto sano, más de 1 .0 0 0 especies 
de bacterias diferentes y una concentración bacte­
riana local estimada en 10*-10 ̂bacterias/mL en el 
duodeno y 10”-10’ ̂bacterias/mL en el colon. Por 
último, debe diferenciar la flora comensal de los 
microorganismos patógenos. Debe contener a los 
primeros, evitando su ingreso a través de la 
barrera epitelial, sin activar respuestas inflamato­
rias. Si así no lo hiciera, la mucosa intestinal se 
asociaría inevitablemente con una condición 
inflamatoria crónica y con la aparición de patolo­
gías inñamatorias intestinales, como se observa 
en la colitis ulcerosa y en la enfermedad de 
Crohn. Por el contrarío, frente al desafío plante­
ado por los microorganismos patógenos, el pro­
pio epitelio debe poner en marcha una poderosa 
respuesta inflamatoria, a fin de erradicar de 
manera eficaz y rápida los microorganismos inva­
sores.
En forma similar a lo descrito para los queratino- 
citos, las célalos epiteliales que recubren los trac­
tos pueden octivarse, básicamente, mediante el 
reconocimiento de PAMP por RRP o el reconoci­
miento de quimíocinas y citocinas, liberadas en 
forma autocrina o parocrina. Al menos en el iní̂ 
cíodel proceso infeccioso, b activación de RRP 
expresados por el epitelio parece cumplir un 
popel preponderante en el control del proceso 
infeccioso nociente.
Las células epiteliales intestinales son células 
polarizadas, tanto en el aspecto estructural como 
funcional. Presentan un borde apical, enfrentado a la 
luz intestinal y una superficie l^asolateral, enfren­
tada a la membrana b a ^ y a la lámii\a propia. La 
estructura polarizada de las células epiteliales se 
establece sobre la base de un conjunto particular de 
proteínas expresadas en forma restrícta sobre la 
superfíde apical o basolateral, asimetría que se man­
tiene en condiciones normales a través de las unio­
nes estrechas. Veremos a continuación que la 
estructura polar del enterocito no sólo ccmcieme a la 
distríbudón de estructuras espedalizadas reladona- 
das con la afc>sordón de nutríentes, sino también con 
la distríbudón y fundonalidad de los RRP, recepto­
res que constituyen la columru vertebral del sistema 
de reconocimiento de las células de la inmunidad 
innata, entre ellas, los propios enterocitos.
La cara apical del epitelio intestinal se encuentra 
expuesta a una alta densidad de PAMP, originados 
en la profusa flora comensal que puebla la luz 
intestinal.
¿Qué mecanismos evitan que esta alto densidad 
de PAMP no induzco uno respuesta inflamatoria 
y el consecuente daño de la mucosa intestir>aí? 
Esto pregunta nos conduce a un segundo interro* 
gante: ¿cuál es el potrón de expresión y funcio­
nalidad de los RRP expresados en los enterocitos?
Restringiremos nuestra atendón, en este sen­
tido, a los TLR, familia de receptores que ha demos­
trado desempeñar un papel fundamental en la 
ñsiología de la mucosa intestinal.
. El epitelio intestinal humano expresó la mayoría 
delosTLR descritos: TLR1;TLR2,TIR3/TLR4, TU5„ 
TLR8 .y .TLR9. Sin embargo, el patrón de expresión 
' y funcionalidad de los TLR en el enterocito mues­
tra tres característicos particulares:
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22 Introducción o lo Inmunología Humana
• La expresión de los TLR es baja en condiciones 
basales (ausencia de infección), pero se modula 
por la acción de las citocinas. Por ejemplo, las 
citocinas inflamatorias, como TNF-a e interfe- 
rón-Y/ incrementan la expresión de TLR4, mien* 
tras que otras citocinas, como IL>4 e IL-13/ la 
disminuyen.
• Algunos, como los TLR3,4 y 5, muestran un per­
fil de expresión polarizado. Se expresan prefe­
rentemente en la superficie basolateral del 
enterocito, pero no en la membrana apical. Por lo 
tanto, el acceso de PAMP a estos TLR se encon­
traría restringido a situaciones en las cuales la 
continuidad de la barrera epitelial esté compro­
metida.
• La propia funcionalidad de ciertos TLR muestra 
un peifil polarizado. Por ejemplo, la activación 
de TLR9 por estímulos ofertados desde la super­
ficie basolateral (pero no desde la superficie api­
cal) da lugar a la activación de respuestas 
proinflamatorias, como la producción de IL-6 .
Resumiendo, la baja expresión de TLR en el 
epitelio intestinal, sumada a una expresión y fun­
cionalidad claramente polarizadas garantizaría 
que, en ausencia de procesos infecciosos, los 
PAMP que lograran superar la barrera que impo­
nen las secreciones mucosas no medien la activa­
ción de respuestas inflamatorias que podrían 
traducirse en efectos lesivos sobre la mucosa intes­
tinal. Por el contrario, frente a un proceso infec­
cioso, el acceso de microorganismos o PAMP a la 
superfície basolateral del epitelio, sumado a la pre­
sencia de citocinas inflamatorias producidas local- 
mente, permitirá a los TLR expresados por la 
célula epitelial captar adecuadamente el proceso 
infeccioso naciente y responder, en consecuencia, 
a la agresión microbiana.
4. RECEPTORES EXPRESADOS POR 
CÉLULAS DE lA IN M U N ID A D INNATA
y la diferenciación de las células T y B en células 
efectoras de la inmunidad adaptativa demandan 
aproxin\adamente una semana. Esta demora exige 
la inmediata puesta en marcha de mecanismos 
inmunitarios innatos que permitan erradicar el foco 
infeccioso o controlar su desarrollo, hasta que los 
mecanismos efectores de la inmunidad adaptativa 
sean plenamente operativos.
La estrategia empleada por las células de la 
inmunidad innata para reconocer a los microorga­
nismos se basa en el empleo de tm número limitado 
de receptores cuya especifícidad está predetermi­
nada en el genoma y es similar en diferentes indi­
viduos.
Estos receptores reconocen estructuras molecula­
res conservadas en los microorganismos, denomina­
das patrones moleculares asociados con patógenos.
los PAMP presentan estructuras, químicos muy 
. diversos, pero comparten, tres características: 1) 
están presentes en los microorganismos, pero no 
en sus huéspedes; 2) son esenciales para b 
supervíencía o patogenícidad de los microorga­
nismos y 3) muchos de éllos son compartidos por 
microorganismos diferentes. Estructurdimente, los 
PAMP pueden ser Itpidos, hidratos.de carbono, 
proteínas, lipoproteínas/glucóproteínbs ó'ácidos 
nucleicos microbianos.
Los receptores encargados de reconocer a los 
PAMP se denominan colectivamente receptores de 
reconocimiento de patrones (RRP). Ya hemos men­
cionado que los IÚ(P pueden ser clasifícados en 
cinco familias: 1) los receptores de tipo ToU (Toll-like 
receptOTS, TLR), 2) los receptores de tipo NOD 
{nudeotide-binding and oligomerization domairt NOD- 
¡ike receplors, NLRJ, 3) los receptores de tipo RIG-I 
{RIC-Uke receptors, RLR), 4) los receptores de lectina 
de tipo C (CLR) y 5) los receptores depuradores. Los 
RRP representan la herramienta central de la que se 
valen las células de la inmunidad irmata para reco­
nocer a los microorgarüsmos y sus productos.
4 .1 . lntfx>diKción
Como ya hemos visto en el primer capítulo, la 
inmunidad adaptativa emplea como sistema de 
reconocimiento un repertorio amplio y diverso de 
receptores antigénicos expresado por millones de 
clones T y B diferentes. EUo impone una limitación 
al número de células circulantes capaces de recono­
cer un antfgeno dado, por lo que luego del recono­
cimiento antigénico, los clones que h ^ reconocido 
el antígeno deben expandirse. Esta expansión clonal
En los últimos años se ha demostrado que 'cier- . 
tos RRP no sólo reconocen PAMP, sino también 
señóles, indicativas .dé ;dpiio o 'apremio tisúb 
denorñinadás colectíváméñte} DAMP.,|c/angf8r- 
ossociated mofécular p^ttern}.
Como ya dijimos, entre los DAMP mejor carac­
terizados podemos mencionar las siguientes enti­
dades: ATP, ciertas proteínas de shock térmico, 
cristales de urato monosódico y el péptido ^ami-
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Inmunidod innahi 23
ACTIVACIÓN OE CÉLULAS DE LA INMUNIDAD INNATA
RLC
Receptores lectina tipo 0
TUR
Receptores tipo toll
NLR
Receptores tipo NOO
RLR
Receptores Upo RIQ-1
RRP
Receptores para CR 
complemento
Receptores de reconocimiento 
de patror>68
RPF
inas ^Receptores de dtodnas
Receptores de quimk>dnas
Receptores para 
péptidos formilados
RFC
Receptores para el 
fragmento Fe de Ig
Producción de dtodnas y quimlodnas 
Ouimiotaxis Fagodtosts
Uberadón de enzimas •
Citotoxicidad 
Producción de IRO 
Producción de Ifpidos bioactivos
F¡9 . 2*7. Fomllios de receptores expresodos por b$ oélulos de b Inmunidod Inrtolo. Se Ilustro lo e)9 re»ión de bs dnco bmi- 
lies de RRP. bs receptores poro péptídos (ormíbdos bocterionos (RFP), bs receptores poro el frogmento Fe de bs inmunoglo- 
butinos (RFc), bs receptores poro cilocinos y quimiocinos, y bs receptores poro componentes octivodos del sislemo del 
con>ple<ner)lo |CR). los Bechos rojos írtdicon bs díñenles respuestas ceiu^es que pueden octivorse mediortie estos receptores.
loide. El reconocimiento de DAMP por parte de 
ciertos RRP les permite a estos reconocer la presen­
cia de un proceso ii\feccioso atendiendo no sólo a la 
presencia de los microorgaiúsmos y sus productos, 
sino también a los efectos lesivos inducidos por el 
microorganismo infectante en