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Fisiología GINECOLÓGICA
Dra. Bender Paola
Cátedra Ginecología Universidad Adventista del Plata
 Definición y generalidades
Proceso dinámico con modificaciones psicosomáticas que expresan la actividad del eje H-H-G.
Conjunto de hormonas que interactuando entre sí y sobre diferentes órganos permiten el correcto desarrollo del proceso reproductivo.
“Regular el sistema reproductor femenino, capacitándolo para la fecundación y el embarazo”. 
FUNCIÓN DEL EJE
Componentes del eje H-H-G
Compuesto por 5 NIVELES :
SNC
HIPOTÁLAMO
HIPÓFISIS
GÓNADAS
ÚTERO
INTRODUCCIÓN 
Hormonas HIPOTÁLAMICAS
Factor liberador de corticotrofina (CRF): Liberada en respuesta al estrés y que a su vez estimula la liberación de ACTH.
Hormona liberadora de tirotrofina (TRH) Reguladora de la secreción de TSH en la hipófisis anterior.
Hormona liberadora de gonadotrofina (GnRH)
Factor liberador de Prolactina (PRF)
Factor inhibidor de la liberación de PRL (PIF)
Hormonas HIPOFISIARIAS
Hormona folículoestimulante (FSH): Producida en los gonadotropos
Hormona luteinizante (LH): Producida en los gonadotropos
Hormona tirotrofina (TSH): Producida por los tirotropos adenohipofisiarios
Hormona de crecimiento (GH)
Prolactina (PRL)
Hormona adenocorticotrófica (ACTH)
Primer nivel: SNC
Los factores metabólicos y ambientales también desempeñan un papel importante en la regulación del eje hipotalámico-pituitario-gonadal. Las neuronas kisspeptinas sirven como un enlace celular entre el metabolismo y la reproducción
Los resultados de una amplia variedad de estudios indican que kisspeptina estimula la secreción de gonadotropina a través de una vía hipotalámica que activa las neuronas GnRH.
El gen Kiss1 codifica una familia de péptidos llamados kisspeptinas, que se unen al receptor acoplado a proteína G GPR54. Kisspeptina (s) y su receptor se expresan en el cerebro anterior, y el descubrimiento de que los humanos que carecen de este receptor no experimentan pubertad y presentan hipogonadismo hipogonadotrópico, esto implica que la señalización con kisspeptina juega un papel esencial en la reproducción. La Kisspeptina se expresa abundantemente en el núcleo arcuato (Arco) y el núcleo periventricular anteroventral (AVPV) del cerebro anterior. Tanto el estradiol como la testosterona regulan la expresión del gen Kiss1 en Arc y AVPV; sin embargo, la respuesta del gen Kiss1 a estos esteroides es exactamente opuesta entre estos dos núcleos.
El estradiol y la testosterona regulan negativamente el ARNm de Kiss1 en el núcleo arcuato y regulan positivamente su expresión en el AVPV. Por lo tanto, las neuronas kisspeptina en el núcleo arcuato pueden participar en la regulación de retroalimentación negativa de la secreción de gonadotropina, mientras que las neuronas kisspeptina en el AVPV pueden contribuir a generar la oleada de gonadotropina preovulatoria en la mujer. Los niveles hipotalámicos de los ARNm de Kiss1 y GPR54 aumentan drásticamente en la pubertad, lo que sugiere que la señalización con kisspeptina podría mediar los eventos neuroendocrinos que desencadenan la aparición de la pubertad. En conjunto, estas observaciones demuestran que la señalización de kisspeptina-GPR54 en el cerebro sirve como un conducto importante para controlar la secreción de GnRH en el desarrollo del adulto.
La Kisspeptina Estimula la Secreción de GnRH
La kisspeptina administrada exógenamente ejerce un profundo efecto estimulante sobre la secreción de gonadotropina. Ahora está bien documentado que la administración central (directamente en los ventrículos del cerebro) y periférica de kisspeptina estimula un aumento dependiente de la dosis en los niveles séricos de LH y FSH.
Los resultados de una amplia variedad de estudios indican que kisspeptina estimula la secreción de gonadotropina a través de una vía hipotalámica que activa las neuronas GnRH. La kisspeptina no solo activa las neuronas GnRH, sino que también actúa directamente sobre esas neuronas.
La evidencia de dos grupos independientes de investigadores sugiere que las neuronas kisspeptina podrían ser responsables de la mediación de los efectos de retroalimentación negativa de los esteroides sexuales sobre la secreción de GnRH.
Parece probable que las neuronas kisspeptinas en estas dos áreas deben realizar diferentes funciones, y que las del núcleo arcuato están claramente implicadas en la regulación por retroalimentación negativa de la secreción de gonadotropinas. 
Debido a que se cree que el AVPV juega un papel vital en la generación de la oleada de gonadotropina preovulatoria, es concebible que las neuronas kisspeptina en esta región medien los efectos de retroalimentación positiva de E sobre la secreción de gonadotropina. La evidencia presentada por Kinoshita et al. demostrando que un bloqueo de la señalización de kisspeptina en la rata hembra suprime la oleada preovulatoria de LH está en consonancia con un papel en la retroalimentación positiva para kisspeptina en la hembra. Sin embargo, la noción de un efecto de retroalimentación positiva (o inductiva) de E (y T) sobre la expresión de Kiss1 en el AVPV del hombre es más difícil de entender. Es posible que el efecto estimulante de los esteroides sexuales en el AVPV del hombre ocurra como un remanente (o vestigio) de la vía de retroalimentación positiva, que se ablaciona principalmente en el varón en desarrollo durante el período crítico de diferenciación sexual. El establecimiento de la importancia funcional de los efectos inductivos de los esteroides sexuales en la expresión de Kiss1 en el AVPV y el PeN tanto del hombre como de la mujer es un objetivo importante para futuras investigaciones.
La evidencia hasta la fecha sugiere que la señalización de kisspeptina es un componente esencial del eje reproductivo neuroendocrino y es consistente con la hipótesis de que las neuronas kisspeptinas en el cerebro anterior actúan como guardianes del despertar de la reproducción en la pubertad y coordinan la actividad reproductiva durante la adultez. Las neuronas de kisspeptina son objetivos directos de los esteroides gonadales y pueden estar implicados tanto en la regulación de retroalimentación negativa como positiva de la secreción de gonadotropina.
Es ampliamente reconocido que el estado nutricional y la disponibilidad de las reservas de energía pueden tener un profundo impacto en la función reproductiva. El ayuno y la restricción de alimentos tienen un efecto inhibitorio sobre la fertilidad, como lo demuestran la disminución de gonadotropinas circulantes y la anovulación. La leptina, una citocina secretada por el tejido adiposo, y otras hormonas metabólicas como la insulina transmiten al hipotálamo información sobre la disponibilidad de las reservas de energía. Recientemente, Castellano et al. han demostrado que la expresión de ARNm de Kiss1 disminuye en ratas en ayunas en comparación con ratas alimentadas y que la supresión del inicio puberal que acompaña al estado de ayuno puede corregirse mediante la administración de kisspeptina. Estos resultados sugieren que las neuronas kisspeptina son mediadores del efecto positivo de la leptina sobre la secreción de gonadotropinas.
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From: Minireview: Kisspeptin Neurons as Central Processors in the Regulation of Gonadotropin-Releasing Hormone Secretion
Endocrinology. 2006;147(3):1154-1158. doi:10.1210/en.2005-1282
Endocrinology | Copyright © 2006 by The Endocrine Society
Fig. 1. La Kisspeptina estimula el eje reproductivo neuroendocrino, y los esteroides sexuales regulan diferencialmente la expresión del ARNm del gen Kiss1 en diferentes núcleos dentro del cerebro anterior.
La kisspeptina liberada por las neuronas en el AVPV y Arc estimula la liberación de GnRH, que induce la liberación de LH y FSH. Las gónadas responden a las gonadotropinas secretando esteroides sexuales, que luego retroalimentan para regular la actividad de las neuronas kisspeptina, inhibiendo la expresión de Kiss1 en el NA e induciendo su expresión en el AVPV. El efecto inductivo de los esteroides sexualesen la expresión de Kiss1 en el AVPV puede contribuir al aumento preovulatorio de LH en las mujeres.
La evidencia hasta la fecha sugiere que la señalización de kisspeptina es un componente esencial del eje reproductivo neuroendocrino y es consistente con la hipótesis de que las neuronas kisspeptinas en el cerebro anterior actúan como guardianes del despertar de la reproducción en la pubertad y coordinan la actividad reproductiva durante la adultez. Las neuronas de kisspeptina son objetivos directos de los esteroides gonadales y pueden estar implicados tanto en la regulación de retroalimentación negativa como positiva de la secreción de gonadotropina.
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From: Minireview: Kisspeptin Neurons as Central Processors in the Regulation of Gonadotropin-Releasing Hormone Secretion
Endocrinology. 2006;147(3):1154-1158. doi:10.1210/en.2005-1282
Endocrinology | Copyright © 2006 by The Endocrine Society
Fig. 2. Las neuronas de kisspeptina pueden actuar como procesadores centrales para transmitir señales de la periferia a las neuronas GnRH. Los factores metabólicos y ambientales regulan la función reproductiva, lo que asegura que la reproducción solo se produce cuando las condiciones metabólicas y ambientales son favorables. La kisspeptina estimula la secreción de GnRH, y el ARNm de Kiss1 está regulado negativa y positivamente por esteroides sexuales. La expresión del gen Kiss1 puede ser inducida por la leptina, cuyos niveles plasmáticos reflejan el estado de las reservas metabólicas. Las neuronas de kisspeptina también pueden recibir información del eje hipotalámico-pituitario-adrenal y de señales ambientales.
Los estímulos metabólicos pueden influir directamente en los sistemas efectores independientemente de las hormonas que se unen a estos sistemas efectores centrales. Por ejemplo, en algunos casos, el exceso de almacenamiento de energía en el tejido adiposo causa déficits en el conjunto de sustratos oxidable disponibles para el sistema reproductivo. Por lo tanto, en tales casos, la reproducción se inhibe a pesar de un alto contenido de grasa corporal y altas concentraciones plasmáticas de hormonas que se cree que estimulan los procesos reproductivos. El déficit de reservas crea un estímulo sensorial primario que es inhibidor del sistema reproductivo, a pesar de las altas concentraciones de hormonas, como la insulina y la leptina. En segundo lugar, las hormonas pueden influir indirectamente en los sistemas efectores centrales [incluida la secreción de hormona liberadora de gonadotropina (GnRH) y el comportamiento sexual] modulando el estímulo metabólico. En tercer lugar, el circuito neuronal crítico implica sitios extrahipotalámicos, como el tronco cerebral caudal, y proyecciones desde el tronco cerebral hasta el cerebro anterior. Las catecolaminas, el neuropéptido Y (NPY) y la hormona liberadora de corticotropina (CRH) probablemente estén involucradas. En cuarto lugar, los estímulos metabólicos y los mensajeros químicos afectan la motivación para participar en comportamientos sexuales y de ingestión en lugar de, o además de, afectar la capacidad de realizar estos comportamientos. Finalmente, es importante estudiar estos eventos metabólicos y los mensajeros químicos en una variedad más amplia de especies en circunstancias naturales o seminaturales.
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Segundo nivel: HIPOTÁLAMO
“Puente de integración entre el SNC y el endócrino”
Constituido por un manto multineuronal multisináptico.
Las neuronas GnRH, están distribuídas en el hipotálamo pero concentradas mayormente en el núcleo arcuato.
El sistema de relación neurovascular estrecho es fundamental, en virtud de la corta vida media de la GnRH (2-4 minutos). 
La adquisición de la liberación pulsátil implica la adquisición de la madurez del eje H-H-G, y la llegada de la Menarca.
Sitio de acción: gonadotropo ubicado en la hipófisis. El primer paso para la traducción de la señal hipotalámica consiste en el reconocimiento y la unión de la GnRH a sus receptores específicos localizados en la membrana de las células gonadotrópicas.
La correcta pulsatilidad del GnRH hipotalámico es necesaria para el logro del ciclo menstrual ovulatorio.
La GnRH se libera en pulsos cuyos ciclos se repiten cada 90 a 120 minutos.
GnRH
Mecanismos de Regulación.
Las neuronas que producen GnRH se yuxtaponen con neuronas que producen o almacenan neuropéptidos como CRH y sustancia P. Asumen un papel regulador solo cuando se interpone la necesidad de afrontar situaciones extremas en respuesta a estímulos que provienen del sistema externo.
Leptina: acción bimodal sobre el eje, según sus niveles séricos: niveles bajos pueden producir una disfunción del eje por ej desórdenes alimentarios y niveles altos efecto inhibidor sobre las gónadas por ej obesidad.
La estrecha comunicación entre el sistema endócrino y la homeostasis metabólica, puramente influida por factores genéticos, étnicos y ambientales, se logra gracias a esta amplia red neuronal que cosecha mensajes periféricos (sobre aquellos de disponibilidad energética transmitidos por la leptina y los de déficit energético trasmitidos por la ghrelina), las acciones centrales de las vías estimulantes y las vías inhibitorias, como opioides endógenos y los circuitos GABA.
Ej: cuadros clínicos en los cuáles los opioides (endorfinas) se encuentran aumentados y entonces la secreción de GnRH disminuida; la consecuencia clínica es la amenorrea.
“Freno temporal a la capacidad reproductiva en pos de la sobrevida”.
Tercer nivel: HIPÓFISIS
Adenohipófisis
Lugar donde se secretan las gonadotrofinas:
FSH: Hormona folículoestimulante
LH: Hormona luteoinizante
FSH: tiene una vida media de 3 h, actúa en la primera mitad del ciclo, sobre receptores en las células de la granulosa del ovario produciendo maduración folicular y también la actividad de la aromatasa.
LH: tiene la característica de ser secretada de manera pulsátil, su vida media es de 30 minutos y su elevación de manera brusca y sostenida durante algunas horas determinará la puesta ovular 36 horas después de alcanzado el pico máximo en plasma, y durante la segunda mitad del ciclo actuará sobre las células de la teca interna
Mecanismos de Regulación:
Hormonas que estimulan
GNRH
Estrógenos (por retroalimentación positiva)
Hormonas que inhiben
Progesterona
Inhibina
Prolactina
Secretada por pulsos desde el lactotropo de la hipófisis anterior y tiene una sercreción cíclica, con una mayor frecuencia de pusos en la fase folicular. 
Su principal inhibidor es la dopamina, y su factor liberador es la hormona liberadora de tirotrofina (TSH).
La TSH marca el punto de contacto entre el eje tiroideo y el ginecológico.
El exceso de PRL plasmática puede llevar a situaciones de anovulación crónica.
Cuarto nivel: Ovario
Constituido por 3 subunidades endócrinamente activas:
Folículo
Cuerpo lúteo
Estroma e hilio
Productor de hormonas: E2 y Progesterona, andrógenos, relaxina
Funciones principales:
Generativa: responsable de la reproducción
Trófica: promueve el desarrollo de los órganos del aparato genital y mantenimiento de condición óptima para la procreación.
Somática: determina el desarrollo de los caracteres sexulaes secundarios.
 OVARIO
Comienza la acción de la FSH sobre las células de la granulosa que continúan su maduración, adquiriendo un antro y comenzarán a producir concentración creciente de estrógenos.
Los E en aumento harán la retroalimentación negativa CORTA sobre la hipófisis, disminuyendo la secreción de gonadotrofinas y otro LARGO sobre el hipotálamo disminuyendo la secreción de GnRH.
Los E aumentan hasta llegar a un punto crítico donde la retroalimentación pasa de ser negativa a positiva >200 pg/mL sostenido por un lapso de por lo menos 50 horas.
Mecanismo de regulación: los ovarios se tornan mas sensibles al estímulo gonadotrópico a medida que la secreción de LH y FSH se hace mas sostenida. La FSH estimula el crecimiento folicular y también la actividad de la aromatasa, mientrasque el incremento de LH estimula a las células tecointersticiales para la síntesis de andrógenos , los cuáles son aromatizados a estrógenos. A su vez, los estrógenos y la FSH actúan sinérgicamente estimulando la maduración folicular. El desarrollo del mecanismo de retroalimentación positiva permite a los estrógenos estimular la secreción de GnRH y aumentar la capacidad de respuesta hipofisiaria a ella. Esto permite el pico de LH a mitad del ciclo.
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Retroalimentación + del ovario
Alcanzando este punto crítico la hipófisis es estimulada a secretar toda la gonadotrofina almacenada (LH) y es así como se alcanza el pico ovulatorio (día 14)
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Mecanismos de Regulación 
Hormonas que estimulan el gonadotropo
 GnRH
Estrógenos (por retroalimentación positiva)
Hormonas que inhiben
Progesterona
Inhibina
Ovario: Los folículos primordiales comienzan su desarrollo por el estímulo de determinantes intraováricos hasta aumentar su volumen, este crecimiento autónomo genera neoangiogénesis dejando al folículo expuesto a las hormonas circulantes.
El ciclo sexual femenino es bifásico
OVULACIÓN 
CUERPO LÚTEO
Será el responsable de producir PROGESTERONA cuyas concentraciones máximas se encuentran entre los días 22 y 24 del ciclo y culminarán con la menstruación.
Luteólisis: comienza tras la llegada de prostaglandina F2alfa que da lugar al cese de la producción de progesterona, y con la irreversible apoptosis mediada por macrófagos.
Contiene el ENDOMETRIO constituído por dos capas:
Unidad capa basal
Unidad funcional: sensible a E2 y progesterona
Quinto nivel: Útero
Aplicación clínica 
Fisiología del ciclo sexual y alteraciones en el desarrollo folicular.
1. RECLUTAMIENTO FOLICULAR: se inicia el día 26 con aumento de FSH y reclutamiento de folículos desde el pool de folículos en reposo.
2. SELECCIÓN: El aumento de FSH produce estimulo a la granulosa y aumento de los receptores de FSH y E2 en el folículo aumentando así la actividad de la aromatasa y la producción de estrógenos.
3. DOMINANCIA: El folículo ya se vuelve autónomo disminuye la cantidad de FSH y comienzan a producirse receptores de LH que comienzan con la síntesis de progesterona.
Consecuencias de un ciclo monofásico repercusión clínica
Si el folículo no completa su maduración ocurre lo que se denomina ciclos monofásicos con diversas repercusiones clínicas.
Anovulación: consta de una sola fase (estrogénica), carece de cuerpo lúteo y progesterona.
El folículo ovárico no completa su maduración.
Según el desarrollo folicular se clasifican en: 
Breve: los folículos crecen hasta 7-8mm secretan pequeñas cantidades de E2 y el endometrio no alcanza el umbral de la hemorragia (amenorrea).
Mediano: el folículo crece hasta el día 21 para luego involuiconar, el endometrio prolifera hasta declinar los estrógenos y se descama imitando una menstruación.
Prolongado: un folículo persiste durante varias semanas produciendo estrógenos sin llegar a ovular, provocando una hiperplasia de endometrio que desencadena en Metrorragia.