PRACTICA N 12

Vista previa del material en texto

BIOQUÍMICA APLICADA
PRÁCTICA-TALLER Nº 12
METABOLISMO DE XENOBIÓTICOS
Objetivos:
1. Hacer un repaso de algunas vías importantes en el metabolismo de los Xenobióticos. 
2. A propósito de algunas interacciones medicamentosas, señalar el probable mecanismo, teniendo en cuenta el metabolismo de un xenobiótico.
3. A propósito de un caso de intoxicación alcohólica aguda, hacer un repaso del metabolismo del etanol en el organismo humano y discutir algunos de los efectos del etanol. 
CASO 1. 
Una señora de 28 años de edad, estaba consumiendo anticonceptivos orales con el objeto de evitar el embarazo. Después de un tiempo a su esposo se le diagnosticó un cuadro de tuberculosis pulmonar, el cual fue tratado adecuadamente en forma ambulatoria. El médico le recetó a la señora, rifampicina por precaución, ya que ella estaba en estrecho contacto con su esposo. A los pocos meses, la señora resultó embarazada, a pesar de haber seguido con el uso de los anticonceptivos orales, sin descuidarse.
CASO 2.
Un paciente de 45 años de edad, hacía algunos años que se le había diagnosticado que padecía de gota, pero en el momento actual estaba en fase de remisión, siendo tratado únicamente con una dieta adecuada y fenilbutazona ( una droga antiinflamatoria y que secundariamente es uricosúrica). De improviso se le declaró un cuadro de tromboflebitis, el cual exigió tratamiento con warfarina ( un anticoagulante ). El control de la dosificación de la warfarina se hizo en forma rigurosa, con el uso del tiempo de protrombina. Se notó que la dosis de warfarina requerida para el paciente fue de tres veces mayor que lo habitual. Luego de la mejoría del paciente, el médico tratante, le dio de alta, habiéndose retirado la fenilbutazona e indicado que siga con el tratamiento de warfarina por diez días, con el encargo de volver para su control. Luego de transcurrido dicho tiempo. Sin embargo, el paciente retornó a los siete días en estado de shock y con hemorragia gastrointestinal masiva, la cual no pudo ser controlada, falleciendo el paciente dos días después. 
CASO 3. 
Un japonés de 26 años de edad, fue invitado a una recepción en donde, como es habitual, comenzó a comer y beber en abundante cantidad. Anteriormente él había ingerido alcohol muy pocas veces y en pequeñas cantidades, por que al beber un poco de cualquier bebida alcohólica, notaba un cierto disconfort, pero en esta oportunidad tenía motivos especiales para estar alegre y beber, por lo que decidió comer bastante y beber simultáneamente. Las bebidas que ingirió fueron a base de vodka con cocacola y había comido bastantes bocaditos endulzados. Efectivamente, al inicio no sintió el malestar que antes había tenido al ingerir bebidas alcohólicas, pero después de dos o tres horas, y habiendo bebido y comido bastante, empezó a sentir quemazón y picor en la cara, enrojecimiento de los ojos, palpitaciones, aumento del pulso, dolor de cabeza, todos los signos y síntomas compatibles con el fenómeno de “flushing” (rubor o bochorno). Empezó a sentir somnolencia, quedándose luego dormido. A la mañana siguiente se levantó ya sin los síntomas anteriores, pero empezó a tener aquellos síntomas y signos de la llamada resaca (“hangover”), sintiéndose mucho mejor después de habérsele puesto por vía endovenosa glucosa al 10 %. 
BASES MOLECULARES. 
La inducción del sistema Citocromo P450, puede producir una alterada eficacia terapéutica de fármacos, ya que, la no acelerada tasa de hidroxilación, puede incrementar la inactivación o acrecentar la tasa de excreción de los fármacos. En otros casos, la inducción del sistema de Citocromo P450 puede producir efectos colaterales inesperados e indeseables de agentes terapéuticos, debido a una incrementada formación de metabolitos que pueden causar injuria celular, si son producidos en concentraciones suficientes.
Una de las características de los sistemas de Citocromo P450, es que un xenobiótico puede inducir la actividad del Citocromo P450 particular que lo metaboliza. Prácticamente cada especie de Citocromo P450 puede ser inducido por uno o un grupo de compuestos en particular. Si un compuesto induce un determinado Citocromo P450, inmediatamente dicho compuesto se metabolizará más rápido, pero también otros compuestos que son metabolizados por dicho Citocromo P450, también se metabolizará más rápido. Esto es, la inducción de un citocromo P450 por una droga puede estimular por sí mismo el metabolismo de ella o de otras drogas que son sustratos del Citocromo P450 inducido. La consecuencia de ese metabolismo acelerado, es en general, una eliminación acelerada de una droga en el organismo. Esto explica varias de las interacciones medicamentosas o de otro tipo que se conocen.
Aunque el etanol puede producir varios efectos sobre otros xenobióticos, un efecto bien estudiado ahora, es que induce un Citocromo P450 particular; el P450 2EL Este citocromo tiene las siguientes características en cuanto a inductores, supresores y sustratos.
La Administración crónica de etanol incrementa la tasa de eliminación de varios fármacos, tales como meprobamato, pentobarbital, aminopirina, tolbutamida, propanolol, rifampicina y testosterona. 
La administración crónica de etanol a ratas causa una proliferación del retículo endoplasmático del intestino delgado superior y del hígado. 
Es bastante conocido que el metabolismo del etanol en el organismo humano, puede seguir diversas vías, siendo las más importantes las siguientes: 
 
1. Vía de la actividad de las enzimas alcohol deshidrogenasa y la acetaldehído deshidrogenasa, mejor llamada aldehído deshidrogenasa.
2. Por el sistema llamado MEOS, sistema microsomal oxidante del etanol, el cual es dependiente del citocromo P450 2MI y que produce acetaldehído, cuyas características ya se han descrito. 
3. Por la catalasa, que en ciertas circunstancias puede comportarse como una peroxidasa y produce también acetaldehído. 
La más importante es la primera, pero la segunda también interviene y cobra importancia, cuando se consume grandes cantidades de etanol. 
En las razas orientales se ha descrito que tienen una frecuencia elevada de mutación de una isoenzima de la aldehído deshidrogenasa, la ALDH2, que la hace inactiva, lo cual explica una elevación del acetaldehído, responsable del fenómeno de “flushing”. El 50 % de los orientales carecen de actividades de la ALDH2 en el hígado. En razas blancas esto es raro. En algunas razas indígenas de Chile y Ecuador la carencia es del 40 % de la población. Esto no se ha investigado en nuestro país, por lo que no tenemos datos. Parece que el aumento del acetaldehído produce un aumento en la liberación de las catecolaminas adrenalina y noradrenalina de la médula suprarrenal y terminaciones nerviosas simpáticas. El disulfiram y la cianamida son inhibidores de la aldehído deshidrogenasa. 
Después del consumo de etanol puede producirse una hipoglicemia, la cual en parte se explica por disminución de la gluconeogénesis, pero también por una mayor sensibilidad a la insulina. Cuando se consume alcohol y no se come mucho, la hipoglicemia es mayor, pero también , si se ingiere muchos dulces o comidas endulzadas con mucho azúcar, se acentúa el efecto hipoglicémico, por que los azúcares estimulan la producción de insulina y la presencia de etanol potencia los efectos de la insulina. 
INTERROGANTES:
1. Explique en qué consiste la Fase I del metabolismo de los xenobióticos.
En la fase 1, la principal reacción involucrada es la hidroxilación, catalizada principalmente por miembros de una clase de enzimas denominadas monooxigenasas o citocromos P450. La hidroxilación puede terminar la acción de un fármaco, aunque no siempre sucede así. Además de la hidroxilación, estas enzimas catalizan una amplia gama de reacciones, incluso las que comprenden desaminación, deshalogenación, desulfuración, epoxidación, peroxigenación y reducción. En la fase 1 también ocurren reacciones que comprenden hidrólisis (p. ej., catalizadas por esterasas) y algunas otrasreacciones no catalizadas por P450. [1]
2. Explique en qué consiste la Fase II del metabolismo de los xenobióticos.
En la fase 2, los compuestos hidroxilados u otros compuestos producidos en la fase 1 se convierten mediante enzimas específicas en diversos metabolitos polares por medio de conjugación con ácido glucurónico, sulfato, acetato, glutatión y ciertos aminoácidos, o mediante metilación. [1]
3. ¿Qué es el citocromo P450?
El citocromo P-450 (P-450) es el principal responsable del metabolismo oxidativo de los xenobióticos. No se trata de un único enzima, sino que en realidad es una familia de hemoproteínas presentes en numerosas especies, desde bacterias a mamíferos, y de las que ya se han identificado más de 2000 isoformas diferentes.
Por eso es el principal responsable del metabolismo de la mayoría de los fármacos antineoplásicos. Estas enzimas catalizan reacciones de fase I de biotransformación de xenobióticos, generalmente introduciendo o exponiendo un grupo funcional hidrofílico en el fármaco. [2]
4. ¿Qué significa que los citocromos P450 sean autoinducibles? 
Una característica significativa del CYP450 es su inducibilidad por el propio sustrato, en este caso el xenobiótico, es decir, su actividad sólo se pone de manifiesto después de que el organismo estuvo en contacto con el compuesto externo. [3]
5. Intente dar una explicación, de por qué en el caso 1, la señora resultó embarazada, aún habiendo estado consumiendo anticonceptivos orales.
La señora quedó embarazada debido a que toma ambas pastillas,lo cual estos medicamentos son metabolizados por el hígado a partir del citocromo P 450. La rifampicina degrada al anticonceptivo por medio de la inducción del citocromo de enzimas hepáticas que intervienen en el etinilestradiol .
Por esa razón pueden disminuir la concentración de hormonas absorbidas y aumentar la posibilidad de que se produzca la ovulación.
6. En el caso 2 , cuál sería la explicación de que el paciente requiere de tres veces mayor dosis de warfarina para que ejerza un buen efecto anticoagulante?
El paciente toma la warfarina lo cual su mecanismo de la pastilla es destruir los coagulante, no es tan normal tomar 3 veces al dia, pero en este caso el paciente tomaba otro medicamento la fenilbutazona cuando se logran unir a la albúmina ambos medicamento son competitivos y una de ellas es desplazada que va tener que ser metabolizada, por esta razón se le aumenta el medicamento más veces.
7. En el caso 2, al retirar la fenilbutazona el efecto de la warfarina se hace más manifiesto, ¿por qué? 
Cuando se retira la fenilbutazona, deja de suceder la inhibición que sufría la warfarina, ocasionando el efecto hemorrágico y en consecuencia la muerte del paciente. Esto se fundamenta en el aumento de la fracción unida a la albúmina, la cual causa el rompimiento del equilibrio entre la fracción libre y la fracción unida. A medida que el fármaco libre se va metabolizando, se va liberando gradualmente el fármaco unido a la proteína con el fin de mantener el equilibrio.
8. ¿Por qué el etanol es considerado como un xenobiótico?
Es porque, a parte de ser un compuesto exógeno al cuerpo que no es sintetizado bajo ninguna vía, en cantidades elevadas tiene cierto efecto tóxico sobre nuestro organismo, ya que inhibe a enzimas involucradas con su metabolismo, como la ADH, e inducir a otras como el citocromo p450.
9. ¿Qué es el sistema MEOS de metabolización del etanol? 
El sistema microsomal de oxidación de etanol (MEOS), es un sistema que se da en la célula hepática, que se encarga de la oxidación de etanol a acetaldehído, contiene el complejo P450 2E1 y es mediado por el complejo catalasa peróxido de hidrógeno, a través de tres estos tres sistemas enzimáticos con orígenes, estructuras y mecanismos de reacción diferente, el MEOS actúa en el retículo endoplasmático liso.
10. ¿Qué fase de metabolización del etanol es el sistema MEOS? . ¿Por qué? 
En la fase I, ya que involucra la participación del citocromo P450, la cual participa en esa fase con reacciones de oxidación y reducción.
11. Tiene importancia el dato, de que la persona que estaba ingiriendo alcohol, sea Japonés? ¿Por qué? 
Si ya que una gran parte del continente asiáticos al momento que ingiere alcohol tienen un cambio genético en su ALDH2, este hecho hace que el cuerpo pueda metabolizar más rápidamente el alcohol, pero se vuelven menos eficientes en la descomposición de acetaldehído. La acumulación de acetaldehído provoca que los vasos sanguíneos se dilaten y que la piel se vuelva de color rojo.
La descomposición del alcohol ocurre principalmente en el hígado humano, facilitada por 2 enzimas principales: alcohol deshidrogenasa (ADH) y aldehído deshidrogenasa (ALDH).
12. ¿A qué se debe el fenómeno de “flushing” en personas que ingieren bebidas alcohólicas?
El rubor (eritema) episódico o transitorio (flushing) es una condición que describe episodios de enrojecimiento súbito de la piel de la cara, el cuello y la parte superior del tronco o abdomen, que puede acompañarse de sensación de calor o quemazón y que resulta de los cambios en la circulación cutánea mediados por una amplia variedad de desencadenantes. El alcohol, principalmente a través de su metabolito acetaldehído, es un potente mediador del eritema transitorio.
El rubor transitorio puede ser una exageración de un proceso fisiológico o una manifestación de un proceso subyacente. El eritema es debido a un incremento en el flujo sanguíneo y esta vasodilatación puede ser debida a una acción directa de sustancias vasodilatadoras o a cambios en el control neurológico de la vascularización. El alcohol (etanol) ingerido es rápidamente absorbido por el tracto gastrointestinal y en más de un 90 % es oxidado en el hígado a acetaldehído, por la acción de la alcohol deshidrogenasa, y a acetato, por la aldehído deshidrogenasa. [4]
13. En personas diabéticas, que ingieren antidiabéticos orales del tipo de la clorpropamida, al ingerir alcohol, se desencadena un fenómeno de “flushing”. Intente dar una explicación. 
Existen sustancias que inhiben a la enzima aldehído deshidrogenasa, y una de ellas es la clorpropamida, la cual es un agente antidiabético que se utiliza como adyuvante de la dieta en pacientes con diabetes tipo II [5]. Al inhibir a la enzima y evitar el catabolismo completo de alcohol por esa vía, ocurre un aumento de concentración de acetaldehído y se acumula en el organismo. Este derivado provoca malestares como mareos, vértigo, rubor facial, ojos rojos, palpitaciones, entre otros, que son característicos del fenómeno “flushing”.
14. En la intoxicación alcohólica aguda, parte de la hipoglicemia que se presenta puede ser debida a una disminución de la gluconeogénesis. De una explicación bioquímica para esto.
El alcohol se oxida y genera NADH+H+, generando energía, cuando existe energía los sistemas degradativos se detienen, la degradación de aminoácidos y de lípidos se detiene por lo que no existe piruvato formado de aminoácidos y no se activa la piruvato carboxilasa, enzima regulatoria de la gluconeogénesis, al incrementar energía es como si hubiera insulina.
15. En la intoxicación alcohólica aguda puede presentarse acidosis láctica. De una explicación bioquímica para esto.
Después del consumo de etanol se puede producir una hipoglicemia, se reduce la gluconeogénesis, a partir del piruvato se produce lactato y el exceso de lactato produciría una acidosis láctica. [6]
16. Si Ud. Alguna vez ha ingerido bebidas alcohólicas en exceso ( que esperamos no lo haga siempre) y a la mañana siguiente ha tenido el fenómeno de la resaca; describa lo que sintió. Si nunca ha experimentado este fenómeno ( lo cual es plausible que así sea, por lo que lo felicitamos), averigue en otra persona en qué consisten los síntomas de la resaca. 
La resaca son los síntomas que se presentan luego de haber ingerido demasiado alcohol, cuanto más alcohol se ingiere, más es la probabilidad de sufrir resaca, la mayoría de estos casos desaparecen en 24 horas; los síntomas comienzan cuando el alcohol ensangre baja de manera importante hasta alcanzar cero grados, se presenta los siguientes síntomas:
· Fatiga y debilidad
· Sed excesiva y sequedad en la boca
· Dolores musculares y dolor de cabeza
· Náuseas, vómitos y dolor estomacal
· Menos horas de sueño o sueño de mala calidad
Las resacas por lo general se van solas, esas afectan nuestra calidad de vida; se considera una urgencia cuando se indica una intoxicación por el alcohol y se presentan los siguientes signos:
· Confusión
· Vómitos
· Convulsiones
· Respiración lenta, entre otros.
Una persona que perdió el conocimiento y que no puede despertar corre el riesgo de muerte, y es necesaria la intervención médica. [7]
17. Explique los síntomas de la resaca.
Varios factores pueden contribuir a la resaca:
· En el plano endocrinometabólico se han comprobado alteraciones hormonales en las personas con resaca, siendo la gravedad de ésta proporcional a la concentración de hormona antidiurética. La explicación es que el alcohol inhibe el efecto de la ADH sobre el riñón, induciendo una diuresis desproporcionada en relación con el volumen de líquido ingerido, lo que conlleva una situación de deshidratación relativa. También, se da una inhibición en la disponibilidad de la glucosa (provocado por el alcohol por medio de una mecanismo insulín-mediado), el aumento plasmático de glucagón en la intoxicación alcohólica aguda y la supresión de la liberación de cortisol que se produce en esta circunstancia. Por último, la bien conocida acidosis metabólica es común tanto a la resaca como a la intoxicación etílica aguda que la precede, lo que puede provocar náuseas y malestar estomacal.
· Aparte de los cambios hormonales referidos, en la resaca también se producen algunas alteraciones hemodinámicas. Así, se han constatado como habituales el incremento del ritmo cardíaco, de la fracción de eyección del ventrículo izquierdo y de la presión arterial. Estos cambios pueden justificar el incremento de mortalidad cardiovascular asociado a esta circunstancia. 
· En el plano neurofisiológico, los pacientes con resaca muestran una actividad electroencefalográfica globalmente enlentecida y que puede persistir, incluso, horas después de que los niveles de alcohol sean indetectables. [8]
REFERENCIAS
1. Metabolismo de los xenobióticos [Internet]. Mhmedical.com. [citado el 24 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://accessmedicina.mhmedical.com/content.aspx?bookid=1814&sectionid=127365682 
2. Donato MT. 1. ¿Qué es el citocromo P-450 y cómo funciona? [Internet]. Www.uv.es. [citado el 24 de noviembre de 2021]. Disponible en: https://www.uv.es/~jcastell/Citocromo_P450.pdf 
3. Coutiño E, Purata A, Hernández P. Citocromo P450 Biomarcador de Exposición Terapeútico - Toxicológico - Carcinogénico. Revista de Educación Bioquímica. 2010;40. Disponible en: https://www.medigraphic.com/pdfs/revedubio/reb-2010/reb102c.pdf 
4. De la Torre C. Intolerancia al alcohol con rubor facial transitorio por tratamiento tópico con pimecrolimus. Actas Dermosifiliogr [Internet]. 2008;99(5):422–3. Disponible en: http://dx.doi.org/10.1016/s0001-7310(08)74709-4 
5. CLORPROPAMIDA EN VADEMECUM IQB [Internet]. Www.iqb.es. 2015 [cited 2021 Dec 2]. Available from: https://www.iqb.es/cbasicas/farma/farma04/c094.htm
6. Sobarzo-Vysokolan PMB, Ortiz JW, Villalba A. Lactic acidosis by alcohol intoxication. DEL NAC. 2018;10(2):139–44. 
7. Resacas - Síntomas y causas - Mayo Clinic. (2017). Retrieved November 25, 2021, from Mayoclinic.org website: https://www.mayoclinic.org/es-es/diseases-conditions/hangovers/symptoms-causes/syc-20373012
8. Calleja S, Materos V. La resaca: algo más que un dolor de cabeza [Internet]. Publicaciones Permanyer; 2003. Disponible en: http://www.doctormateos.com/documentacion/articulos/La_resaca.pdf