Cancer colorectal

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El síndrome de Lynch (alias: cáncer colorrectal hereditario sin poliposis, HNPCC) es un trastorno hereditario autosómico dominante causado
por mutaciones de la línea germinal en los genes de reparación de errores de apareamiento del ADN (MMR).
Defectos de reparación de ADN En un subgrupo de pacientes con cáncer colorrectal, hay inactivación de genes necesarios para la
reparación de los desajustes base-base en el ADN, denominados colectivamente errores, genes de reparación de coincidencias.
La inactivación puede heredarse, como en el cáncer de colon hereditario sin poliposis (HNPCC), también conocido como síndrome de Lynch,
o adquirirse, como en los tumores con silenciamiento asociado a metilación de un gen que codifica una proteína de reparación de errores de
apareamiento del ADN.
En pacientes con HNPCC, los defectos de la línea germinal en los genes de reparación de desajustes (principalmente MLH1 y MSH2)
confieren un riesgo de por vida de cáncer colorrectal de alrededor del 80%, con cánceres evidentes a la edad de 45 años, en promedio. La
pérdida de la función de reparación de errores de apareamiento en pacientes con HNPCC se debe no sólo al gen mutante de reparación de
errores de apareamiento de la línea germinal, sino también a la inactivación somática del alelo parental de tipo salvaje.
Naturaleza del defecto: Codificar una proteína responsable de la regulación del ciclo celular. ción44,45; inactivación de mutaciones de sentido
erróneo emparejadas con pérdida de heterocigosidad en 17p.
Mutación de la línea germinal en el síndrome de Li-Fraumeni.
Es un gen supresor de tumor que se encuentra mutado. Se conoce como proteína del tumor p53 . Es un factor de transcripción que normalmente
inhibe el crecimiento celular y estimula la muerte celular inducida por estrés celular.
Es una proteína de transcripción también conocida como 'guardiana del genoma' que regula el crecimiento celular y actúa como guardián de la
división celular. Tras el daño del ADN, se teoriza que TP53 induce varios genes que desempeñan un papel importante en la detención del ciclo
celular y estimula la apoptosis al interactuar con varias caspasas.
La inactivación de la vía p53 por mutación de TP53 es el segundo paso genético clave en el cáncer colorrectal. En la mayoría de los tumores, los
dosTP53 Los alelos se inactivan, generalmente por una combinación de un mutación sin sentido que inactiva la actividad transcripcional de p53 y una
deleción cromosómica 17p que elimina la segunda TP53.
TP53 se pierde o muta en aproximadamente el 60% de los cánceres colorrectales. La proteína p53 es un regulador transcripcional del ciclo celular y
la apoptosis y, por lo tanto, las mutaciones permiten un crecimiento no regulado.9 La mayoría de TP53 las mutaciones son un error.
Función: regulación del ciclo celular, apoptosis, desarrollo, diferenciación, recombinación homóloga y mecanismos de reparación del ADN. Es un gen
supresor de tumor que se encuentra mutado. 
Es una serina-treonina quinasa transmembrana que es capaz de reprimir la proliferación y también induce la apoptosis y la diferenciación
desencadenada por la activación del factor de crecimiento transformante beta (TGF-ß).
Naturaleza del defecto: Receptor responsable de las vías de señalización que median detención del crecimiento y apoptosis; inactivado por mutación
de cambio de marco en la repetición poliA dentro de la secuencia de codificación de TGFBR2 en pacientes con defectos de reparación de desajustes
o inactivando la mutación del dominio quinasa.
Mutación presente en > 90% de los tumores con microinestabilidad de los satélites y el 15% de los cánceres de colon microsatélites estables.
Naturaleza del defecto: El defecto de reparación del desajuste de un solo nucleótido del ADN permite ting la acumulación de mutaciones oncogénicas y la pérdida de
supresores de tumores.
Mutación de la línea germinal en la no poliposis hereditaria cáncer colonrectal. El silenciamiento epigenético provoca la pérdida de la expresión de la proteína MLH1 del
tumor.
MLH1: Localizado en el brazo corto del cromosoma 3, para ejercer su acción se crea un complejo con el gen PMS2, y el complejo activo de ambas, coordina las actividades de
otras proteínas que reparan errores cometidos durante la replicación del ADN.
Función del producto: Heterodimeriza con PMS2 para formar MutLα, un componente del sistema de reparación de desajustes de ADN posreplicativo (MMR). El silenciamiento
bialélico de la región promotora delMLH1. La metilación del gen mediante el promotor inactiva la reparación de errores de apareamiento.
MSH2: Situado en el brazo corto del cromosoma 2, para ejercer su acción se une a otras dos proteínas, MSH6 y MSH3. Las mutaciones de este gen se han encontrado en el 40%
de Síndrome de Lynch. 
Función del producto: Forma dos heterodímeros diferentes: MutSα (heterodímero MSH2-MSH6) y MutSβ (heterodímero MSH2-MSH3) que se une a los desajustes del ADN
iniciando así la reparación del ADN. MSH2, un gen humano de reparación de desajustes que es altamente homólogo al gen del fenotipo mutante, mutS de E. coli.
GenómicoMSH2 cubre aproximadamente 73 kb y contiene 16 exones y se asigna al cromosoma 2p22-p21.
MSH6: Situado en el brazo corto del cromosoma 2, codifica una proteína que forma un complejo con las proteínas codificadas por los genes MMR, que coordina las actividades
de otras proteínas que reparan los errores cometidos durante la replicación del ADN. Las mutaciones se han encontrado en el 10% de los casos de síndrome de Lynch.
Función del producto: Heterodimeriza con MSH2 para formar MutSα, que se une a los desajustes del ADN iniciando así la reparación del ADN.
Es una proteína G que presenta forma activa al unirse a GTP; funciona como interruptor molecular y transductor de señales extracelulares. La
cascada de señalización RAS constituye una de las principales vías.
Naturaleza del defecto: Codificando la proteína G KRAS, con activaciones constitutivas que resulta en la activación de las vías de señalización PI3K –
PDK1– PKB y RAF – MEK – ERK1 / 2, lo que promueve la supervivencia celular y la supresión de la apoptosis.
Mutación de la línea germinal en el síndrome cardiofaciocutáneo .
La mutación somática produce una actividad ilimitada de señalización a través de las cascadas MAPK y PI3K. Pacientes con cáncer colorrectal en
estadio IV y mutaciones activadoras en KRAS no tienen respuesta a la terapia con inhibidores de EGFR.
Es un gen supresor de tumor, su pérdida de función deja en libertad la vía de las proteínas PI3K/AKT (phosphoinositide 3-kinase /
protein kinase B), favoreciendo la supervivencia y la metástasis de células tumorales del cáncer colorrectal. 
Naturaleza del defecto: Promoción de la activación de la señalización de la vía PI3K a través de la pérdida de función al inactivar la
mutación, lo que resulta en la señalización de supervivencia celular y la supresión de la apoptosis.
Mutación de la línea germinal en el síndrome de Cowden, que conlleva un alto riesgo de cáncer de mama, con un 10% más de
riesgo de cáncer colorrectal; posible papel en el mantenimiento de la estabilidad cromosómica.
Primer gen involucrado en la carcinogénesis colorrectal. Denominado gen de la poliposis adenomatosa coli. 
Naturaleza del defecto: Activación de la señalización Wnt debido a la incapacidad de degradarse la oncoproteína β-catenina, interactúan con la
vía de señalización de tipo sin alas (Wnt) que estabiliza el complejo que contiene Bcatenina, una proteína intracelular. La unión de la proteína APC
de tipo salvaje a la catenina B provoca la fosforilación y degradación de la B-catenina a través del sistema de ubiquitina ligasa por el proteasoma.
Cuando se muta el gen APC, la B-catenina se acumula dentro de la célula y afecta las proteínas reguladoras del ciclo celular como la ciclina D1,
los protooncogenes como c-myc y las proteínas apoptóticas celulares como las efrinas y las caspasas5.
Mutación de la línea germinal en adenomatosos familiares poliposis; inactivación somática encontrada en el 85%de los cánceres
colorrectales esporádicos. La mutación más común en el cáncer colorrectal inactiva el gen que codifica la proteína APC. En ausencia de APC
funcional, el freno de la β-catenina, la señalización Wnt se activa de manera inapropiada y constitutiva.
Funciones: vía de señalización Wnt/βcatenina, que participa en regular la proliferación y la diferenciación celular y la apoptosis. Con
capacidad de regular las proteínas del citoesqueleto,(proteína F-actina y los microtúbulos), le permite regular la adhesión y migración celular.
TP53
TGFBR2
KRAS
PTEN
HNPCC
MLH1, MSH2 Y MSH6
GEN APC CANCER COLORECTAL
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