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Ginecología y obstetricia Miomatosis uterina ___ Ginecol Obstet Mex. 2022 marzo;1(1):2-30. Contreras-Zavala KI, M.D., Editor DOCTORA: Hiliana Patricia Romo Huerta. PRE-MID: Karolina Isabel Contreras Zavala, LME 7358. Hospital Civil Juan I. Menchaca. Marzo 2022 ÍNDICE Resumen…………………………………………………………………………………………..……..………….3 Introducción…………………………………………………………………………………………..…………….4 Antecedentes…………………………………………………………………………………………..……………5 Epidemiología/incidencia…………………………………………………………..……………….…………..6 Factores de riesgo………………………………………………………………..…………………..……………7 Etiología/fisiopatología ……………………………………………………………………………..…………8,9 Estrógeno…………………………………………………………………………………………………………..10 Progesterona…………………………………………………………………..…………………………………..11 Interacciones entre las hormonas…………………………………………………………………………….12 Clasificación de miomatosis uterina………………………………………………………………………….13 Diagnóstico…………………………………………………………………………………………………………17 Implicaciones reproductivas de los miomas/subfertilidad………………………………………………19 Miomas y resultado obstétrico……………………………………………………………………..………….20 Tratamiento farmacológico………………………………………….……………………………..…….……21 Tratamiento quirúrgico……………………………………………..…………………………………………..25 Recomendaciones……………………………………………………….………………………………….…….26 Seguimiento y vigilancia………………………………………………………..……………………….……..27 Conclusiones……………………………………………………………..………………………………..………28 Bibliografía……………………………………………………………………………………………….…….29,30 2 RESUMEN Los fibromas uterinos representan el tumor más común en las mujeres. Estas lesiones interrumpen las funciones del útero y causan sangrado uterino excesivo, anemia, implantación defectuosa de un embrión, pérdidas recurrentes de embarazo, trabajo de parto prematuro, obstrucción del trabajo de parto, malestar pélvico e incontinencia urinaria y pueden simular o enmascarar tumores malignos. Cuando lleguen a los 50 años, casi el 70 % de las mujeres blancas y más del 80 % de las mujeres negras habrán tenido al menos un fibroma; se desarrollan síntomas severos en 15 a 30% de estas mujeres. Los fibromas uterinos en mujeres negras son significativamente más grandes en el momento del diagnóstico que en mujeres blancas, se diagnostican a una edad más temprana y se caracterizan por síntomas más graves y un período más prolongado de crecimiento sostenido. Algunos avances se han logrado en la aparición y crecimiento de los miomas con el conocimiento de la biología de las células madre, los cuales han permitido que a parte de los factores de riesgo conocidos, (la menarquia temprana, la nuliparidad, la herencia, la obesidad, entre otros), y el papel de los esteroides sexuales se identifiquen factores genéticos y epigenéticos, factores de crecimiento (quimioquinas, citoquinas, y componentes de la matriz glandular), aportes que han permitido mayor conocimiento en el tratamiento médico de estos tumores. Palabras clave:Miomas uterinos, leiomiomas, fibromas, miomatosis, infertilidad, embarazo. ABSTRACT Uterine fibroids represent the most common tumor in women. These lesions disrupt the functions of the uterus and cause excessive uterine bleeding, anemia, defective implantation of an embryo, recurrent pregnancy loss, preterm labor, obstruction of labor, pelvic discomfort, and urinary incontinence and may mimic or mask malignant tumors. By the time they reach 50 years of age, nearly 70% of white women and more than 80% of black women will have had at least one fibroid; severe symptoms develop in 15 to 30% of these women. Uterine fibroids in black women are significantly larger at diagnosis than those in white women, are diagnosed at an earlier age, and are characterized by more severe symptoms and a longer period of sustained growth. Some advances have been achieved in the appearance and growth of fibroids with the knowledge of the biology of stem cells, which have allowed that apart from the known risk factors (early menarche, nulliparity, heredity, obesity, among others), and the role of sexual steroids identify genetic and epigenetic factors, growth factors (chemokines, cytokines, and components of the glandular matrix), contributions that have allowed greater knowledge in the medical treatment of these tumors. Key words: Uterine myomas, leiomyomas, fibroids, myomatosis, infertility, myomas, pregnancy. 3 INTRODUCCIÓN Los miomas uterinos son los tumores pélvicos femeninos más comunes, con una prevalencia del 20% al 40% en edad reproductiva, sin embargo, su prevalencia puede llegar hasta un 70% en mujeres blancas y 80% en mujeres de raza negra. La mayoría de los miomas uterinos son asintomáticos, en ocasiones pueden producir sangrado, dolor y sensación de presión pélvica, lo que afecta la calidad de vida de las pacientes que los presentan, y son la causa más común de histerectomía. La falta de un tratamiento médico eficaz ha hecho que la cirugía sea el manejo tradicional para esta enfermedad, con ocasional utilización de las técnicas radiológicas. Algunos avances se han logrado en la aparición y crecimiento de los miomas con el conocimiento de la biología de las células madre, los cuales han permitido que a parte de los factores de riesgo conocidos, (la menarquia temprana, la nuliparidad, la herencia, la obesidad, entre otros), y el papel de los esteroides sexuales se identifiquen factores genéticos y epigenéticos, factores de crecimiento (quimioquinas, citoquinas, y componentes de la matriz glandular), aportes que han permitido mayor conocimiento en el tratamiento médico de estos tumores. En la actualidad, los tratamientos médicos sólo se utilizan a corto plazo, debido a los riesgos significativos con la terapia a largo plazo, o la falta de pruebas con respecto a los beneficios de los nuevos agentes médicos. El tratamiento médico de los miomas es una estrategia reciente. Resulta atractivo para muchos ginecólogos por su facilidad y menores complicaciones cuando se compara con la cirugía, especialmente cuando la principal intención es la preservación de la fertilidad o el deseo de conservar el útero. Se recomienda terapia con medicamentos para los miomas en las siguientes situaciones: i. Como tratamiento sintomático para el alivio temporal de los síntomas por períodos cortos; esta aplicación es adecuada en las mujeres con miomas sintomáticos en la peri-menopausia. ii. En pacientes no aptos para la cirugía por razones médicas. iii. Como un complemento pre-operatorio, para reducir el tamaño de los fibromas, para controlar el sangrado, mejorar los niveles de hemoglobina, o para reducción en el tamaño del mioma, y así cambiar la vía del procedimiento. 4 ANTECEDENTES Los fibromas uterinos, también conocidos como leiomiomas o miomas, son los tumores uterinos benignos más comunes. Están constituidos de matriz extracelular, colágeno, fibronectina y proteoglicanos. Aparecen en 60% de las mujeres antes de los 40 años de edad, y en 80% de las mujeres antes de los 50 años de edad, y pueden ocasionar infertilidad en 2-3%. En 30% de los casos causan hemorragia uterina anormal, dolor pélvico y otros síntomas que pueden afectar la calidad de vida de las pacientes. Los miomas también son causa de anemia, infertilidad, subfertilidad, alteración en la implantación embrionaria, pérdida gestacional recurrente, parto pretérmino e incontinencia urinaria. La miomatosis uterina es la anormalidad benigna más frecuente de las enfermedades del útero y su transformación en maligna es excepcional. La prevalencia depende de la edad y la raza; va de 5 a 65%, de ahí que sea una de las principales causas de consulta ginecológica. Los miomas son tumores sólidos que derivan del miometrio, en su estudio histológico puede apreciarse una abundante matriz extracelular rodeada de una fina pseudocápsula de tejido conectivo y fibras musculares comprimidas de fibronectina y proteoglicanos. Pueden ser únicos o múltiples y el mecanismo de su crecimiento no está del todo entendido; sin embargo, están descritos los componentes cromosómicos XX normales, con translocaciones de los cromosomas 12 y 14, con afectación delgen HMA2 y HMGA1, con origen en el cromosoma 6. Lo que está claro es que se consideran hormono-dependientes. 5 EPIDEMIOLOGÍA Se estima que 60% de las mujeres llegan a tener miomatosis a lo largo de la vida, con mayor incidencia en la quinta década de la vida, incluso en 70% de la población femenina. INCIDENCIA Las afroamericanas tienen 3 a 9 veces mayor prevalencia de miomatosis: a los 35 años de edad 60% los tienen y a los 50 años 80%. Por su parte, la frecuencia en las mujeres caucásicas es de 40% a los 35 años, con incremento incluso a 70% a los 50 años ( los síntomas clínicos en las negras son el doble que en las blancas) con reportes similares alrededor del mundo, incluso en nuestro país. Además, alrededor del 25% de las mujeres con miomas en edad reproductiva, pueden permanecer asintomáticas. Las mujeres con síntomas atribuidos a los miomas uterinos pueden tener manifestaciones clínicas que abarcan tres aspectos importantes: Manifestaciones Sangrado uterino en 60% Dolor pélvico Dificultades para la concepción en 15% ➔ En muchos casos no tiene relación con el tamaño o número de miomas. ➔ Puede ser muy abundante y afectar la calidad de vida como consecuencia de la necesidad de cambios frecuentes de toallas, incluso puede llevar a la anemia severa que amerite hospitalización para transfusión sanguínea. ➔ Puede ser por efecto de compresión en 25% de los casos; la masa del mioma puede ejercer presión sobre los órganos adyacentes, y el crecimiento acelerado hace que no reaccionen a medidas habituales y analgésicos, por esto en muchas ocasiones la mujer ve limitadas sus actividades diarias y laborales. ➔ Los estudios de seguimiento mediante resonancia magnética han demostrado un crecimiento de 9% en relación con su tamaño inicial por cada seis meses de evolución, sobre todo en pacientes alrededor de los 35 años de edad versus las mujeres de 45 años en quienes el crecimiento es menor. ➔ Incremento en la tasa de abortos por la distorsión que causan a la cavidad uterina. ➔ Cuando se consigue el embarazo, la miomatosis uterina se asocia con efectos adversos, como: sangrados en el primer trimestre de la gestación, rotura prematura de membranas, presentación anormal, desprendimiento prematuro de placenta, placenta previa, restricción del crecimiento fetal, parto pretérmino y mayor índice de cesáreas. ➔ En 30% de los casos el crecimiento de los miomas en el primer trimestre también es concurrente con lo descrito. 6 FACTORES DE RIESGO Factores de riesgo ➔Antecedentes familiares: El riesgo se incrementa 2.5 veces cuando se tiene un familiar de primer grado con este trastorno y 5.7 veces cuando un familiar los tuvo antes de los 45 años. ➔Antecedentes ginecoobstétricos: Relación directa; cuando la menarquia temprana (sobreviene antes de los 10 años de edad). ➔Contacto con el dietilestilbestrol en la vida intrauterina. ➔Maternidad temprana ➔Periodos intergenésicos cortos. ➔ Edad: las mujeres mayores tienen mayor riesgo que las que son más jóvenes. ➔Raza afroamericana. ➔Obesidad: Aumento de IMC. ➔Tensión arterial alta. ➔Deficiencia de vitamina D. ➔Consumo de alimentos con conservantes. ➔Uso de leche de soja. ➔ Sin antecedentes de embarazo. ➔ Embarazos: a mayor número menor frecuencia de miomatosis. ➔Hormonas (uso de anticonceptivos orales antes de los 16 años), como los estrógenos y la progesterona, se han asociado con la aparición y crecimiento de los miomas, con relación entre la dosis y el tiempo de administración. Nota: Por el contrario, el uso de anticonceptivos de progestágeno solo y la multiparidad disminuye este riesgo. 7 ETIOLOGÍA La fisiopatología exacta detrás del desarrollo de los fibromas uterinos no está clara. La investigación sugiere que el evento inicial para el desarrollo de fibromas comienza con una sola célula de músculo liso uterino (miometrio), que luego es seguido por desviaciones de las vías de señalización normales de la división celular. Se considera que los fibromas son tumores dependientes de estrógeno, y hay pruebas que muestran que los leiomiomas sobreexpresan ciertos receptores de estrógeno y progesterona en comparación con el miometrio circundante normal. FISIOPATOLOGÍA En la fisiopatología de los fibromas uterinos se han identificado factores genéticos, epigenéticos, de crecimiento, citocinas y componentes de la membrana extracelular que participan en la patogénesis de los leiomiomas. En el desarrollo de éstos se han identificado muchos factores de crecimiento, como la activina y miostatina y, por supuesto, los estrógenos y progesterona con sus respectivos receptores que juegan un papel decisivo en su crecimiento y desarrollo. Hace poco se demostró que la testosterona participa en el crecimiento de los fibromas uterinos. Éstos son tumores monoclonales que surgen de las capas musculares del útero (miometrio) de un solo miocito; desde el punto de vista histológico los fibromas son neoplasias benignas compuestas de tejido muscular, mezcladas con abundante cantidad de matriz extracelular. Por lo tanto, se ha establecido que los fibromas son casi siempre benignos. Los fibromas son el resultado del crecimiento inadecuado del tejido del músculo liso uterino o miometrio. Su crecimiento depende de los niveles de estrógeno y progesterona. La fisiopatología subyacente es incierta. Los estudios in vitro han demostrado que el crecimiento de los fibromas depende de la regulación del gen ARNm cuya función se refleja en los procesos celulares y uno de esos procesos son las mutaciones somáticas. 8 Una cantidad ilimitada de defectos genéticos, transmitidos por las células germinales, se ha asociado con síndromes familiares de miomatosis uterina. La mutación más relevante es en la línea germinal, que causa deficiencia de fumarato hidratasa, que predispone a las mujeres a la aparición de múltiples fibromas uterinos. En 40% de los fibromas uterinos se han descrito varios reordenamientos de cromosomas somáticos, todos ellos muy complejos. También se han encontrado diferencias genómicas en la metilación del ADN de los fibromas y la del tejido miometrial normal adyacente. 9 ESTRÓGENO El estrógeno estimula el crecimiento de los fibromas uterinos a través del receptor de estrógeno α. Las funciones principales del estrógeno y del receptor de estrógeno α en el crecimiento de los fibromas son permisivas, ya que permiten que el tejido responda a la progesterona al inducir la expresión del receptor de progesterona. El tejido fibroide está expuesto al estrógeno ovárico y al estrógeno producido localmente a través de la actividad de la aromatasa en las células fibroides. En el tejido fibroide, múltiples promotores controlados por un conjunto diverso de factores de transcripción contribuyen a la expresión de una única proteína aromatasa que convierte los precursores circulantes en estrógenos. El mecanismo subyacente a la expresión de aromatasa independiente de las gonadotropinas en el tejido fibroide no se comprende por completo. Es probable que la actividad local de la aromatasa en los fibromas sea clínicamente relevante porque el tejido fibroide de las mujeres negras, que tienen una mayor prevalencia de fibromas uterinos y una edad más temprana en el momento del diagnóstico, en comparación con las mujeres blancas, contiene altos niveles de aromatasa, lo que da como resultado niveles elevados de estrógeno en el tejido. Lo que es más importante, los inhibidores de la aromatasa son tan efectivos como los análogos de la GnRH para reducir el volumen de los fibromas, a pesar de los niveles estables de estrógeno circulante. Estas observaciones sugieren que la inhibición de la aromatasa en el tejido fibroide es un mecanismo clave en el crecimiento del fibroma dependiente de hormonas. En los tejidos periféricos (piel y tejido adiposo) y los ovarios, la aromatasa cataliza la formación de estrógenos, que llegan al tejido fibroide uterino a través de la circulación. Además, la aromatasa en el tejido fibroide convierte la androstenediona de origen suprarrenal u ovárico en estrógenolocalmente. El estrógeno biológicamente potente, el estradiol, induce la producción de PR por medio de ERα. La PR es esencial para la respuesta del tejido fibroide a la progesterona secretada por los ovarios. La progesterona y la PR son indispensables para el crecimiento tumoral, aumentando la proliferación y supervivencia celular y mejorando la formación de matriz extracelular. En ausencia de progesterona y PR, el estrógeno y el ERα no son suficientes para el crecimiento de los fibromas. La tinción inmunohistoquímica en tejido fibroide (recuadros, marrón) indica la localización nuclear de ERα o PR en células de músculo liso. 10 PROGESTERONA La progesterona y su receptor eran esenciales y suficientes para el crecimiento del tumor, como lo indica la estimulación de la proliferación celular, la acumulación de matriz extracelular y la hipertrofia celular. El uso de progestágenos en regímenes de reemplazo hormonal estimula el crecimiento de fibromas en mujeres posmenopáusicas de manera dependiente de la dosis, y la adición de progestágenos a los agonistas de GnRH disminuye los efectos inhibitorios de estos agonistas sobre el tamaño del leiomioma. La evidencia más sólida que respalda los efectos estimulantes del crecimiento in vivo de la progesterona en los fibromas proviene de los ensayos clínicos de tres antiprogestágenos diferentes, cada uno de los cuales mostró que el tratamiento redujo consistentemente el tamaño del tumor. El panel Amuestra la unión de todo el genoma de PR (círculos azules), que se une a la progesterona oa la antiprogestina RU486. Cada ligando actúa como un regulador principal de la expresión génica y ejerce amplios efectos biológicos al inducir la unión de PR a miles de sitios en todo el genoma y alterar la expresión de cientos de genes a la vez. La distribución de los sitios de unión a PR en los cromosomas (1 a 22 y X) está altamente correlacionada con la longitud del cromosoma y con el número de sitios de inicio de la transcripción de los genes en un cromosoma individual. El panel Bmuestra dos genes diana de PR, BCL2 y KLF11; cada uno tiene distintos contextos promotores. La progesterona induce la unión de PR como un homodímero a un elemento de respuesta de progesterona clásico (PRE) que se encuentra aproximadamente 500 pb cadena arriba del sitio de inicio de la transcripción (+1) de BCL2. Esta acción mejora la transcripción por medio de correguladores desconocidos y ARN polimerasa II, lo que lleva a niveles elevados de BCL2, que a su vez reducen la apoptosis y promueven el crecimiento tumoral. La antiprogestina RU486 inhibe la expresión de BCL2. La región promotora de otro objetivo PR, KLF11, un gen supresor de tumores, carece de un PRE clásico. La antiprogestina RU486 mejora la unión de PR a un sitio 20 500 pb aguas arriba de la región promotora de KLF11. El PR unido a RU486 ensambla un complejo transcripcional potenciador que contiene la proteína de especificidad 1 (SP1), el coactivador del receptor de esteroides 2 (SRC2) y la ARN polimerasa II, todos los cuales interactúan tanto con el sitio de inicio de la transcripción como con el sitio de unión de PR. Cuando se agrega RU486 a las células fibroides, induce la producción de KLF11, que suprime la proliferación celular y el crecimiento tumoral. La progesterona inhibe la expresión de KLF11. Se desconocen los efectos del regulador transcripcional ubicuo MED12 sobre estos promotores. 11 Interacciones entre las hormonas ováricas, las vías de β-catenina y TGF-β y MED12 en células fibroides. Dado que los niveles de ERα y PR son notablemente altos en las células miometriales maduras y las células fibroides en comparación con las células madre, es probable que el estrógeno y la progesterona envíen señales a las células madre fibroides a través de los receptores hormonales en las células maduras de manera paracrina. El estrógeno y la progesterona pueden aumentar la secreción de ligandos WNT de las células maduras del músculo liso que rodea las células madre. En ambos tipos de células, WNT, actuando a través de la familia de receptores Frizzled, activa la vía del factor de transcripción de células T (TCF)-catenina β, que induce la producción del factor de crecimiento transformante β (TGF-β) en células maduras y conduce a la formación excesiva de matriz extracelular. En las células madre, el MED12 no mutante puede actuar como un modificador fisiológico de la acción de la β-catenina, mientras que el MED12 mutante (o la ausencia deMED12 ) puede provocar que no se cumpla esta función. La ausencia de MED12 o la presencia de la forma mutante en las células madre también se ha relacionado con una mayor expresión del receptor TGF-β, lo que conduce a la activación de su señalización aguas abajo. Esto, a su vez, activa a las madres contra el homólogo decapentapléjico (SMAD) y las proteínas de la familia de la proteína quinasa activada por mitógeno (MAPK), lo que media en la autorenovación y proliferación de las células madre. 12 CLASIFICACIÓN DE LA MIOMATOSIS UTERINA Los miomas se clasifican de acuerdo con su localización en el útero: Submucosos: Son los que distorsionan la cavidad uterina. La Sociedad Europea de Endoscopia Ginecológica (ESGE) adopta la clasificación de Wamsteker de 1993 que clasifica los miomas submucosos en tres subtipos: Tipo 0: mioma pediculado sin extensión intramural. Tipo I: sésil con extensión intramural del mioma menor de 50%. Tipo II: sésil con extensión intramural de 50% o más. El grado de extensión intramural puede evaluarse con ultrasonido, o mediante histeroscopia para observar el ángulo entre el mioma y el endometrio unido a la pared uterina. Intramurales (intersticial): Son los que no distorsionan la cavidad uterina y menos del 50% sobresale a la superficie serosa del útero. Subserosos: Son los que sobresalen más de 50% de la superficie serosa del útero. El mioma subseroso puede ser sésil o pedunculado. 13 La Federación Internacional de Ginecología y Obstetricia (FIGO) propuso un esquema de clasificación de acuerdo con la ubicación del mioma. Clasificación FIGO Submucosos (FIGO tipo 0, 1, 2): derivan de las células del miometrio exactamente debajo del endometrio. Estas neoplasias sobresalen en la cavidad uterina. Intramurales (FIGO tipos 3, 4, 5): crecen dentro de la pared uterina y pueden ampliarse lo suficiente como para distorsionar la cavidad o la superficie serosa. Algunos fibromas pueden ser transmurales y extenderse desde la serosa hasta la superficie mucosa. Subserosos (FIGO tipo 6, 7): Se originan en la superficie serosa del útero y pueden tener una base amplia o pediculada o ser intraligamentarios. Cervicales (FIGO tipo 8): Se localizan en el cuello uterino, en lugar del cuerpo. 14 La clasificación STEPW tiene en cuenta los siguientes factores. Size (tamaño): el diámetro más grande por cualquier método de imagen. Cuando el mioma mide: ➔ ≤ 2 cm: puntaje 0. ➔ 2.1-5 cm: puntaje 1. ➔ > 5 cm: puntaje es 2. Topografía: se refiere al lugar donde está situado el mioma en el útero. ➔ Tercio inferior, el puntaje es 0. ➔ Tercio medio, el puntaje es 1. ➔ Tercio superior, el puntaje es 2. Extensión de la base del mioma: ➔ El mioma cubre una tercera parte o menos de la pared, el puntaje es 0. ➔ Si la base ocupa entre un tercio y dos tercios de la pared, el puntaje es 1. ➔ Cuando afecta a más de dos tercios de la pared, el puntaje es 2. Penetración del mioma dentro del miometrio: ➔ El mioma está completamente dentro de la cavidad uterina, el puntaje es 0. ➔ Si tiene la mayor parte dentro de la cavidad uterina el puntaje es 1. ➔ Si la mayor parte del mioma está en el miometrio el puntaje es 2. Wall (pared): cuando el mioma está en la pared se añade un punto extra al puntaje. 15 El 30-40% de los miomas son asintomáticos; sin embargo, las manifestaciones dependen de ciertos factores: ubicación, localización según Clasificación de Lasmar (2011) Puntaje Grupo Complejidad y opciones terapéuticas 0-4 I Baja complejidad. Miomectomía por histeroscopia. 5-6 II Alta complejidad.Miomectomía por histeroscopia. Considerar el uso de GnRH. Considerar miomectomía histeroscópica en dos pasos. 7-9 III Considerar alternativas a la técnica histeroscópica. Tomado de Lasmar et al. La localización y el tamaño de los fibromas en el útero son determinantes para las manifestaciones clínicas; por ejemplo: ➔ Los miomas submucosos se localizan en la cavidad uterina en donde alteran la integridad endometrial, la implantación y la capacidad contráctil del miometrio; todo esto se asocia con hemorragia uterina anormal excesiva, infertilidad y pérdida gestacional recurrente. ➔ Los fibromas subserosos crecen hacia la cavidad peritoneal en donde, dependiendo del tamaño, pueden comprimir los órganos pélvicos y originar dolor. ➔ Los fibromas intramurales que se encuentran en la capa miometrial representan un grupo intermedio que, dependiendo de su tamaño y localización, puede tener efectos moleculares paracrinos en el endometrio adyacente y ocasionar hemorragia uterina excesiva o alteraciones en la implantación. 16 DIAGNÓSTICO El diagnóstico se establece con base en el hallazgo del aumento de tamaño del útero, movilidad, contornos irregulares a la exploración bimanual o como un hallazgo en el ultrasonido. La valoración de lo anterior y la asociación de dolor a la palpación son datos importantes que pueden orientar con respecto a la severidad del caso. Si se sospechan miomas en una paciente con menstruaciones abundantes, la evaluación de la hemoglobina sérica permitirá la identificación de la deficiencia de hierro. Ultrasonografía: El ultrasonido abdominal o transvaginal es el patrón de referencia para despejar la sospecha de miomatosis uterina. Es de fácil acceso y permite la confirmación con una sensibilidad incluso de 85% en miomas de 3 cm o más. Sin embargo, la utilidad para determinar la localización precisa de miomas en úteros de mayor tamaño y múltiples es limitada. Histerosonografía: Permite identificar miomas submucosos y la proximidad de los intramurales a la cavidad endometrial. El advenimiento de las técnicas de imagen tridimensional ha permitido que el ultrasonido tridimensional sea una herramienta de utilidad para la investigación de la patología miometrial debido a la posibilidad de efectuar cortes del útero en un plano coronal. Histerosalpingografía: Sirve para estudiar la cavidad uterina y la integridad de las trompas en pacientes con infertilidad pero no para diagnosticar miomatosis uterina. Si la localización del mioma no es clara en pacientes con sangrado uterino anormal o en quienes están buscando el embarazo, el ultrasonido con contraste sonohisterograma es el procedimiento de elección. Histeroscopia: Es un método auxiliar que permite diagnosticar y diferenciar un mioma submucoso de un pólipo endometrial. Se realiza en una unidad ambulatoria y no requiere de anestesia. En casos de sangrado irregular o en pacientes con factores de riesgo de hiperplasia endometrial (obesidad, anovulación crónica), la histeroscopia puede estar combinada con una biopsia endometrial. La histeroscopia se recomienda si los estudios previos no son concluyentes para miomatosis uterina con persistencia de síntomas. 17 Resonancia magnética nuclear: Es la mejor técnica para visualizar la totalidad de los miomas y obtener información de su cantidad, tamaño y localización. Tiene la mayor sensibilidad y especificidad que el resto de los exámenes de imagenología pero su limitante es el costo. Esta técnica permite identificar la vascularidad del mioma y su relación con la cavidad endometrial, la superficie serosa y los límites con el endometrio sano. Está indicada en casos justificados por dificultad diagnóstica o de investigación. Tomografía axial computada: Tiene poca utilidad para delimitar la posición de los miomas en relación con el miometrio y endometrio. 18 IMPLICACIONES REPRODUCTIVAS DE LOS MIOMAS ➔ Se han propuesto varios mecanismos para explicar los posibles efectos adversos de los miomas en la fertilidad: ➔ Distorsión de la cavidad endometrial. ➔ Aumento de la distancia en el viaje del esperma para alcanzar las trompas uterinas. ➔ Obstrucción del ostium tubárico. ➔ Alteración en el transporte de los gametos. ➔ Aumento del tamaño y contorno del útero, que puede alterar la implantación. ➔ Alteración en el suministro sanguíneo al endometrio, que afecta la nidación. ➔ Interferencia con la función de la unión útero-tubárica, que afecta el flujo sanguíneo, o irrita el miometrio. SUBFERTILIDAD La subfertilidad se asocia con miomas en 3 a 31%, dependiendo de su ubicación y tamaño, sobre todo los que distorsionan la cavidad uterina submucosa e intramural y pueden ser la causa en 60% de las mujeres menores de 40 años y en 80% de las menores de 50 años. Los fibromas pueden afectar la fertilidad mediante varios mecanismos posibles: ➔ Alteración de la anatomía local (distorsión anatómica de la cavidad uterina) con las modificaciones posteriores a la función del endometrio. ➔ Cambios funcionales como el aumento de la contractilidad uterina y el deterioro del endometrio y el riego sanguíneo del miometrio. ➔ Cambios en el entorno local y la hormona paracrina molecular inducidos por los fibromas, que pueden perjudicar el transporte de gametos o reducir la implantación del blastocisto. El HOXA10 es un gen extensamente estudiado, responsable de la diferenciación celular en el útero humano. En un modelo animal la reducción o ausencia de HOXA10 en el endometrio uterino favoreció la subfertilidad o infertilidad debido a la incapacidad del embrión para implantarse. Un posible mecanismo de esta interacción es la secreción de TGF-β3 por parte de los leiomiomas. El TGF-β3 (factor de crecimiento transformante beta 3) induce resistencia de un factor de crecimiento local en el hueso, la proteína morfogenética 2 (BMP-2) suprime la HOXA10, lo que resulta en decidualización. 19 MIOMAS Y RESULTADO OBSTÉTRICO ➔ Se ha establecido que 1 a 4% de los embarazos tienen alguna relación con miomas. En general, 80% de los miomas uterinos que coexisten durante el embarazo permanecen del mismo tamaño, o se vuelven más pequeños. ➔ Los miomas pueden complicar el curso del embarazo: inducen el aborto cuando la implantación ocurre sobre un mioma submucoso. Los miomas próximos a la placenta se vinculan con sangrados tempranos y abortos espontáneos. ➔ La localización de los miomas en relación con la placenta parece ser más importante que su tamaño. Los miomas intramurales o subserosos menores de 3 cm suelen considerarse de poca significación clínica. 20 TRATAMIENTO FARMACOLÓGICO Objetivo: aliviar los síntomas y evitar las complicaciones de la intervención quirúrgica y permitir la conservación del útero. Estas opciones siempre deben considerarse como la primera línea de tratamiento. Éste, debe individualizarse conforme a varios factores: síntomas, edad, expectativa de reproducción, contraindicaciones quirúrgicas, tiempo esperado para el inicio de la menopausia, experiencia del médico, entre otros. Existen varios medicamentos con indicación siempre previa a la decisión quirúrgica: estrógenos y progestinas, moduladores selectivos de los receptores de progesterona, agonistas de la hormona liberadora de gonadotrofinas (análogos de GnRH), moduladores de los receptores esteroides (SERMs) y terapia androgénica. La primera línea de tratamiento es la combinación de estrógenos y progestinas. Si bien esta opción terapéutica lleva a la atrofia endometrial y a la estabilización, no disminuye el tamaño de los miomas. Los análogos de GnRH (hormona liberadora de gonadotropina) son otra opción de tratamiento médico de los miomas. Estos fármacos regulan, a la baja, los receptores de GnRH en la hipófisis, lo que hace que disminuyan considerablemente las concentraciones de hormona folículo estimulante (FSH), hormona luteinizante (LH) y esteroides ováricos; esto, a su vez, origina un incremento repentino inicial, que da lugar a hiperestrogenismo y luego hipoestrogenismo. Con esto sobreviene la amenorrea y la reducción deltamaño del mioma (35-65%), evidente a los tres meses de tratamiento. Los agonistas de la GnRH son importantes en el tratamiento preoperatorio de pacientes con anemia y miomas de gran tamaño. ➔ Acetato de ulipristal: El acetato de ulipristal es un modulador selectivo del receptor de progesterona (Selective Progesterone Receptor Modulator, SPRM) con efecto tisular antiprogesterona; regula a la baja la actividad proliferativa e incrementa la apoptosis de las células de los leiomiomas; esto hace que, clínicamente, disminuyan el volumen de los tumores uterinos, el factor de crecimiento del endotelio vascular y la vascularidad de los leiomiomas. ➔ Anticonceptivos orales: Los anticonceptivos orales de dosis bajas son eficaces en el control a corto plazo de la hemorragia uterina anormal. No inducen el crecimiento de los miomas existentes y pueden prevenir la aparición de miomas nuevos. 21 ➔ Sistema intrauterino con progestina: Indica la reducción en el tamaño uterino y disminución de la cantidad de hemorragia asociada con la miomatosis. No disminuye el tamaño de los miomas. ➔ Mifepristona: Inhibe el ciclo ovárico, mantiene un estado hormonal similar a la fase folicular temprana, y afecta el aporte vascular de los miomas. Existen estudios que afirman que la mifepristona es eficaz en la regresión de los miomas, además de conservar estable la densidad ósea. Los reportes de hiperplasia endometrial han limitado su indicación a largo plazo. Otras opciones farmacológicas Antagonistas de la GnRH, antagonistas de los receptores de estrógenos (Fulvestrant), moduladores selectivos de los receptores de estrógenos (Selective Estrogen Receptor Modulators; SERMs), inhibidores de la aromatasa, danazol. No existe evidencia que demuestre verdadera utilidad clínica de estos fármacos en pacientes con miomatosis. Conducta médica según el tipo de mioma y hemorragia uterina anormal Tipo 0: No susceptibles de tratamiento médico. Tipo 1: Miomectomía histeroscópica para leiomiomas menores de 3 cm. Si el mioma mide más de 3 cm o la paciente tiene anemia puede indicarse tratamiento con agonistas de la GnRH o acetato de ulipristal. Existe evidencia que indica que los miomas disminuyen significativamente de tamaño lo mismo que la gravedad de la anemia y la dificultad técnica de la cirugía. En algunos casos la cirugía ya no es necesaria. Tipo 2: El tratamiento con leuprolide o ulipristal disminuye considerablemente el tamaño de los miomas y facilita la cirugía histeroscópica. Los miomas pueden reducir tanto su tamaño que, inclusive, ya no distorsionan la cavidad uterina, con lo que es posible evitar el procedimiento quirúrgico. Tipos 2 a 5 (miomas múltiples): Si los miomas son múltiples y de varios tipos puede indicarse tratamiento médico con agonistas de la GnRH o acetato de ulipristal. Esto se refleja en menor tamaño de los miomas, control de la hemorragia y evitar la cirugía. Otra opción es que la paciente busque el embarazo si ha acudido por esta situación clínica. Es factible efectuar los tratamientos de fertilidad de baja y alta complejidad. 22 Cuando la regresión parcial del tamaño es menor de 25%, las pacientes son susceptibles de ser operadas si los miomas siguen causando síntomas o continúan teniendo problemas de infertilidad porque aún así los miomas distorsionan la cavidad uterina. Con estos porcentajes de reducción del tamaño de los miomas, los procedimientos quirúrgicos pueden tener menor dificultad técnica. Tratamiento médico en pacientes con deseo de preservar la fertilidad ➔ Mujeres fértiles, con miomas asintomáticos y deseo reproductivo. No hay evidencia que apoye el tratamiento farmacológico en este grupo de pacientes. El criterio está indicado, incluso, en mujeres con distorsión de la cavidad uterina. ➔ Mujeres fértiles y con miomatosis sintomática, pero que no desean en el tiempo el embarazo. Existe evidencia de que el acetato de ulipristal, en cursos repetidos, disminuye de manera significativa el tamaño de los miomas, reduce la hemorragia uterina e incrementa las concentraciones de hemoglobina. Si los síntomas reaparecen después de suspender el tratamiento, es posible administrar nuevamente el medicamento, incluso por períodos prolongados. Los anticonceptivos orales de dosis bajas también están indicados y son eficaces en el control a corto plazo de la hemorragia uterina anormal. Mujeres asintomáticas en tratamiento para reproducción asistida ➔ Existe evidencia de disminución de los resultados reproductivos en pacientes con miomas submucosos o intramurales que distorsionan la cavidad uterina. ➔ Indicación única de los agonistas de la GnRH y el acetato de ulipristal (para evitar la necesidad de realizar alguna cirugía) en pacientes que serán tratadas con alguna técnica de alta complejidad (FIV, ICSI, donación de óvulos). 23 Mujeres en transición a la menopausia, sintomáticas, que no aceptan el procedimiento quirúrgico ➔ Las mujeres en la perimenopausia suelen tener miomas múltiples tipos 2 a 5. La hemorragia uterina anormal es muy común en pacientes con leiomiomas en la transición a la menopausia. Desde el punto de vista clínico resulta muy poco práctico esperar el inicio de la menopausia para que los miomas inicien su regresión como consecuencia del hipoestrogenismo. ➔ Los agonistas de la GnRH han demostrado su utilidad en el tratamiento de este tipo de pacientes, pues reducen de manera significativa el tamaño de los miomas y la cantidad de la hemorragia uterina anormal. Sin embargo, los síntomas vasomotores pueden afectar la calidad de vida de las pacientes. ➔ Está demostrado que los ciclos repetidos de acetato de ulipristal para tratar los miomas en este grupo de pacientes tienen pocos efectos secundarios. No se han observado cambios endometriales adversos con estos esquemas prolongados. ➔ El tratamiento con acetato de ulipristal da lugar a tasas elevadas de amenorrea y volumen de la menstruación significativamente menor cuando se suspende el tratamiento. ➔ Otra opción de tratamiento eficaz es la aplicación de un dispositivo intrauterino que libera levonorgestrel. 24 TRATAMIENTO QUIRÚRGICO La cirugía es el pilar terapéutico de los miomas uterinos. La histerectomía es el procedimiento definitivo, aunque existen tratamientos alternativos, como la miomectomía por diversos accesos: ablación endometrial, embolización de las arterias uterinas, cirugía con ultrasonido dirigido por resonancia magnética y la miólisis. Indicaciones para el tratamiento quirúrgico: Sangrado uterino anormal o síntomas relacionados con el tamaño de los miomas, infertilidad o pérdida gestacional recurrente. La única indicación de histerectomía en pacientes asintomáticas son los leiomiomas que incrementan sus dimensiones después de la menopausia y sin terapia hormonal. Evaluación preoperatoria y coadyuvantes: Antes de la cirugía por fibromas es indispensable la preparación adecuada, incluida la corrección de la anemia y la reducción del tamaño del mioma y del volumen uterino. La anemia preoperatoria se asocia con mayor morbilidad e incremento del riesgo de morbilidad y mortalidad en los primeros 30 días posquirúrgicos. PROCEDIMIENTOS QUIRÚRGICOS: ➔ Miólisis. ➔ Histerectomía. ➔ Miomectomía. ➔ Ablación endometrial. ➔ Oclusión de las arterias uterinas. ➔ Embolización de arterias uterinas. 25 RECOMENDACIONES Mujeres asintomáticas: Se sugiere el tratamiento expectante, excepto en caso de hidronefrosis moderada o severa o en quienes tengan un mioma submucoso resecable mediante histeroscopia (Grado 2C), con deseos de embarazo. Mujeres posmenopáusicas: En ausencia de terapia hormonal, los miomas casi siempre disminuyen de tamaño y dejan de provocar síntomas; por lo tanto, no se justifica la intervención. Se sugiere la evaluación para descartar la posibilidad de sarcoma en una mujer posmenopáusica con masa pélvica aumentada de tamaño. (Grado 2C). Miomas submucosos: En las pacientes con miomas sintomáticos (sangrado, antecedente de abortos) se recomienda la miomectomía histeroscópica. Este procedimientopermite la fertilidad sin afectar la integridad del miometrio, pero también es una opción en las que no desean otro embarazo, por la poca invasión del procedimiento. La miomectomía abdominal está indicada en pacientes con miomas submucosos no resecables mediante histeroscopia. (Grado 1C). Mujeres premenopáusicas con deseo de fertilidad: Debido a la falta de información acerca de la seguridad de otros procedimientos, se recomienda la miomectomía abdominal para el tratamiento de los miomas intramurales y subserosos sintomáticos en pacientes con deseo reproductivo y sin contraindicaciones para el acceso quirúrgico. La miomectomía histeroscópica es el acceso de preferencia para los miomas submucosos. (Grado 1B). La miomectomía laparoscópica es una opción para pacientes con tamaño uterino menor a las 17 semanas o con pocos miomas subserosos o intramurales. La integridad de la incisión uterina no se ha evaluado de manera sistemática, pero puede ser inferior a la lograda en la miomectomía abdominal. Es necesario informar a las pacientes acerca de la posibilidad de ruptura uterina durante el embarazo. (Grado 2C). Mujeres sin deseos de fertilidad: La histerectomía es el procedimiento definitivo para el alivio de los síntomas y la prevención de la posibilidad de recurrencia. (Grado 1B). 26 SEGUIMIENTO Y VIGILANCIA Se deberán realizar revisiones cada 6 a 12 meses de acuerdo a las características propias de la paciente con ultrasonido de control en primer nivel de atención ➔ Las pacientes sometidas a histerectomía deben recibir consejería psicosexual antes y después del procedimiento, por parte del médico tratante en segundo nivel de atención y a largo plazo por parte del médico de primer nivel; solo en casos seleccionados enviarlos a psicología y/o psiquiatría. ➔ El retiro de material de sutura se llevará a cabo en unidades de medicina familiar (área de curaciones), llevando indicaciones precisas por escrito del médico tratante, indicando en qué casos debe acudir al servicio de urgencias de segundo nivel (probables complicaciones de la intervención quirúrgica). ➔ Citar a la paciente al Servicio de Consulta Externa de Especialidades a los 21 días posteriores al evento quirúrgico, para revisión de las condiciones generales de la paciente, del estudio de histopatología, valorar egreso con contrarreferencia y seguimiento en primer nivel de atención. PRONÓSTICO El pronóstico de los fibromas uterinos varía mucho de una paciente a otra. Muchos pacientes tienen un pronóstico excelente y permanecen asintomáticos durante muchos años o indefinidamente. Mientras que otros fallaron en el manejo médico y, dependiendo de su deseo de fertilidad futura, pueden experimentar fibromas recurrentes que requieren múltiples cirugías. COMPLICACIONES ➔ Dolor pélvico crónico. ➔ Sangrado menstrual abundante, que puede provocar anemia. ➔ Malos resultados del embarazo. ➔ Esterilidad. ➔ Estreñimiento. ➔ Infecciones del tracto urinario o incontinencia urinaria. ➔ Torsión de un fibroma pedunculado. ➔ Degeneración con o sin infección. 27 CONCLUSIÓN Los miomas uterinos son tumores benignos del miometrio, con alta incidencia en la mujer en edad reproductiva. La sospecha clínica puede ser confirmada por ultrasonido, agregando la imagen por resonancia magnética para una mayor precisión de la localización del tumor dentro del miometrio antes de la intervención. La literatura muestra que hay evidencia de varios medicamentos que pueden ser usados para el manejo de pacientes con miomatosis especialmente para el manejo de los síntomas asociados para mejorar su calidad de vida, las pacientes que obtienen mayor beneficio son las que están cercanas a la menopausia. La histerectomía es el procedimiento definitivo, aunque existen tratamientos alternativos, como la miomectomía por diversos accesos: ablación endometrial, embolización de las arterias uterinas, cirugía con ultrasonido dirigido por resonancia magnética y la miólisis. La embolización de arterias uterinas para el tratamiento de los fibromas uterinos sintomáticos constituye un método mínimamente invasivo eficaz con un mínimo de complicaciones y una rápida recuperación que permite la conservación del útero, por lo que se considera una excelente alternativa en los tratamientos clásicos quirúrgicos y una opción terapéutica para las pacientes sintomáticas portadoras de fibromas uterinos. Es la primera elección en algunas situaciones clínicas precisas, como el deseo de fertilidad, anemia severa, compromiso del estado general que imposibilite la anestesia, en pacientes con múltiples intervenciones abdominales y las consecuentes adherencias, o temor a la cirugía convencional, entre otras. 28 BIBLIOGRAFÍA 1. Stewart, E. A. (2015). Uterine fibroids. New England Journal of Medicine, 372, 1646–1655. Retrieved October 25, 2018, from https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMcp1411029?page=&sort=oldest 2. Stewart, E. A., Cookson, C. L., Gandolfo, R. A., & Schulze‐Rath, R. (2017). Epidemiology of uterine fibroids: A systematic review. BJOG: An International Journal of Obstetrics & Gynaecology, 124(10), 1501–1512. Retrieved July 30, 2018, from https://obgyn.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/1471-0528.14640 3. Pavone, D., Clemenza, S., Sorbi, F., Fambrini, M., & Petraglia, F. (2018). Epidemiology and risk factors of uterine fibroids. 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