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Tesis Doctoral 
Programa de Doctorado en Medicina Clínica y Salud Pública 
Universidad de Granada 
 
Abordaje terapéu.co de supervivientes de cáncer de 
pulmón tras tratamiento coadyuvante 
 
 
 
 
Autor: Alejandro Heredia Ciuró 
Directora: Marie Carmen Valenza 
 
Departamento de Fisioterapia 
Facultad de Ciencias de la Salud 
2023 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Editor: Universidad de Granada. Tesis Doctorales 
Autor: Alejandro Heredia Ciuro 
ISBN: 978-84-1117-903-4 
URI: https://hdl.handle.net/10481/82583 
 
https://hdl.handle.net/10481/82583
 3 
ÍNDICE 
 
 
 
• Resumen________________________________________________________5 
• Abreviaturas_____________________________________________________9 
• Introducción____________________________________________________11 
• Jus9ficación e hipótesis___________________________________________41 
• Obje9vos_______________________________________________________43 
• Metodología y Resultados_________________________________________44 
- Estudio 1: Radiotherapy-Related Fa5gue Associated Impairments in Lung 
- Cancer Survivors during COVID-19 Voluntary Isola5on______________49 
- Estudio 2: Agreement between face-to-face and teleassessment of upper 
limb disability in lung cancer survivors during COVID-19 era__________67 
- Estudio 3: High-intensity interval training effects in cardiorespiratory 
fitness of lung cancer survivors: a systema5c review and 
meta-analysis_____________________________________________87 
- Estudio 4: Effec5veness of healthy lifestyle–based interven5ons in lung 
cancer survivors: a systema5c review and meta-analysis___________109 
• Discusión______________________________________________________141 
• Conclusiones___________________________________________________143 
• Producción cienMfica relacionada__________________________________ 145 
 
 
 
 5 
RESUMEN 
 El cáncer de pulmón se produce como resultado del proceso de carcinogénesis 
en el epitelio que reviste el árbol respiratorio desde la tráquea hasta los alveolos 
pulmonares. Esta patología conlleva un proceso de deterioro progresivo que si no es 
tratado de forma oportuna lleva a la muerte del paciente. Las terapias oncológicas, entre 
las que destacan la cirugía, quimioterapia y radioterapia, se aplican sobre estos pacientes 
para erradicar o disminuir el proceso oncológico. Sin embargo, estas terapias llevan 
asociadas unos efectos secundarios que afectan al estado de salud y la calidad de vida 
de estos pacientes, lo que repercute en úlFma instancia en la supervivencia de los 
mismos. 
El tratamiento radioterápico ha sido especialmente asociado a un amplio abanico de 
efetos secundarios, y, sin embargo, existe una falta de consenso en cuanto a las secuelas 
que padecen los supervivientes de cáncer de pulmón tras recibir dicho tratamiento. 
Teniendo en cuenta la repercusión de estas secuelas en el estado de salud de los 
supervivientes de cáncer y sus potenciales implicaciones sobre la supervivencia de los 
mismos, es necesario profundizar en la caracterización del perfil clínico, e implementar 
programas terapéuFcos que mejoren las variables clínicas y su recuperación. 
El objeFvo general de esta tesis fue caracterizar el perfil clínico de los supervivientes de 
cáncer de pulmón tras radioterapia, y posteriormente, establecer un marco terapéuFco 
de referencia para mejorar su recuperación. 
 
 6 
Se han llevado a cabo un total de cuatro arMculos cienMficos con disFntas metodologías 
de estudio. El primer estudio tuvo un diseño observacional de cohorte trasversal con el 
objeFvo de evaluar la influencia de la faFga como síntoma cardinal, sobre el estado de 
salud general de los supervivientes de cáncer de pulmón que han recibido tratamiento 
radioterápico. Los resultados de este primer estudio mostraron que la presencia de faFga 
relacionada con el tratamiento radioterápico es una variable clínica relevante, con 
efectos negaFvos en los supervivientes de cáncer de pulmón. El segundo estudio tuvo 
como objeFvo evaluar el grado de concordancia entre una valoración presencial y una a 
distancia mediante tecnología E-Health para la discapacidad Qsica presentada por los 
supervivientes de cáncer de pulmón. Los resultados de este segundo estudio 
demostraron que existe una buena concordancia entre los resultados mostrados por una 
valoración presencial y una realizada a distancia con tecnología e-Health. Para el tercer 
estudio, se llevó a cabo un diseño de revisión sistemáFca con meta-análisis de ensayos 
clínicos, sobre la aplicación de intervenciones basadas en HIIT para mejorar la capacidad 
al ejercicio de los supervivientes de cáncer de pulmón. Dicho estudio evidenció que las 
intervenciones basadas en HIIT son un buen método para reducir y mejorar las secuelas 
de la capacidad al ejercicio de los supervivientes de cáncer de pulmón que reciben 
tratamiento oncológico. Finalmente, el cuarto estudio tuvo un diseño de revisión 
sistemáFca y meta-análisis de ensayos clínicos, donde se observaron los efectos de las 
intervenciones basadas en hábitos de vida saludable en los supervivientes de cáncer de 
pulmón. En este estudio se evidenció que las intervenciones basadas en hábitos de vida 
saludables son un método eficaz para mejorar la calidad de vida, el estado 
psicoemocional, y los síntomas relacionados con el cáncer de los supervivientes de 
cáncer de pulmón. 
 7 
En conclusión, esta tesis muestra que existen factores clínicos relacionados con la 
evolución de los pacientes de cáncer de pulmón que reciben tratamiento radioterápico, 
que pueden ser evaluados con valoraciones a distancia, y que deben de tenerse en 
cuenta ya que influyen en el estado de salud y calidad de vida de estos pacientes. 
Además, se evidencia la existencia de programas terapéuFcos efecFvos para mejorar las 
variables clínicas de los supervivientes de cáncer de pulmón, lo que sirve de base para 
futuros diseños de programas terapéuFcos específicos que mejoren el abordaje de estos 
pacientes. 
 
 8 
 
 9 
ABREVIATURAS 
ADC: Adenocarcinoma 
ADN: Ácido Desoxirribonucleico 
AJCC: Comité Conjunto Americano de Cáncer 
AROM: Rango de Movimiento AcFvo 
BAG: Biopsia por Aguja Gruesa 
BMI: Índice de Masa Corporal 
CCE: Carcinoma de Células Escamosas 
CCG: Carcinoma de Células Grandes 
CG: Grupo Control 
COPD: Enfermedad Pulmonar ObstrucFva Crónica 
CP / LC: Cáncer de Pulmón 
CPCNP / NSCLC: Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas 
CPCP / SCLC: Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas 
CRF: FaFga relacionada con Cáncer 
EG: Grupo Ejercicio 
EEUU: Estados Unidos de América 
EORTC: Organización Europea para el Estudio y el Tratamiento del Cáncer 
FSS: Escala de Severidad de la FaFga 
GLOBOCAN: Observatorio Global de Cáncer 
 10 
HADS: Escala de Ansiedad y Depresión Hospitalaria 
HR-QoL: Salud Relacionada con la Calidad de Vida 
HIIT: Entrenamiento Interválico de Alta Intensidad 
ICC: Coeficiente de Correlación Intraclase 
MD: Diferencia media 
MMSS: Miembros Superiores 
NCCN: Red Nacional Integral del Cáncer 
OE: ObjeFvo Específico 
OG: ObjeFvo General 
PET: TomograQa por emisión de positrones 
PROBE: Ensayo Prospec-vo, Aleatorizado, Sin Cegamiento, Controlado por Evaluadores Finales 
RCT: Ensayo Controlado Aleatorizado 
RMN: Resonancia MagnéFca Nuclear 
SD: Desviación Estándar 
SEER: InsFtuto Nacional de Cáncer de Vigilancia, Epidemiología y Resultados Finales 
TAC: TomograQa Computarizada 
TrPs: Puntos GaFllo 
VAS: Escala Visual Analógica 
VATS: Cirugía Torácica Video AsisFda Uniportal 
WHODAS: Escala de la Discapacidad de la Organización Mundial de la Salud 
 11 
INTRODUCCIÓN 
Contextualización 
 El concepto cáncer hace referencia a un gran conjunto de enfermedades que se 
pueden originar en la mayor parte de tejidos del organismo humano1,2. De forma 
fisiológica, las células de un organismo experimentan unproceso de crecimiento o 
división celular atendiendo a la demanda del contexto del organismo como puede ser la 
cicatrización de una herida, la consolidación de una fractura ósea, o el simple 
crecimiento o envejecimiento del individuo2. Sin embargo, este proceso de división 
celular puede verse alterado por un proceso disrupFvo de mutación, de forma que una 
célula adquiere la capacidad de dividirse de forma descontrolada, y sin límite, 
convirFéndose en lo que conocemos como una célula cancerígena3. 
 
Este proceso se puede producir en el tejido pulmonar, produciendo el denominado 
cáncer de pulmón (CP) o neoplasia pulmonar. En esta eFología, el proceso tumoral se 
desarrolla en el epitelio que reviste el árbol respiratorio desde la tráquea hasta los 
alveolos pulmonares3. 
 
 12 
Epidemiología 
 El cáncer se presenta como uno de los 10 principales retos sociosanitarios del 
presente y el futuro. Este conjunto de patologías representa además la principal causa 
de muerte en 2020, atribuyéndose al mismo entorno a 10 millones de muertes anuales1. 
De acuerdo con las úlFmas esFmaciones publicadas en GLOBOCAN, el cáncer de pulmón 
se presenta como la tercera eFología oncológica más prevalente a nivel mundial, con 
2.094.000 nuevos casos diagnosFcados en las úlFmas esFmaciones4,5 (Figura 1). En 
España, la incidencia representa un riesgo medio respecto a la población mundial con 
282.421 casos, siendo así uno de los cinco países con mayor prevalencia a nivel europeo5. 
La prevalencia en los diferentes países se puede observar en la figura 2. 
 
 
Figura 1. Es$mación de la ra$o de incidencia mundial de los $pos de cáncer en ambos sexos y todas las edades5. 
 
Mama 
Próstata 
Pulmón 
Colorrec
tal 
Útero 
Cérvix
 Estoma
go
 Hígado 
Útero 
Corpus
 Ovario 
Tiroides 
 13 
 
Figura 2. Mapa de es$mación de incidencia mundial de cáncer de pulmón en ambos sexos y todas las edades6. 
 
La previsión para la evolución de dicha incidencia, es que conFnúe en ascenso hasta los 
3.700.000 casos en 2040, lo que representaría el 12,21% de todos los casos 
diagnosFcados de cáncer5 (Figura 3). En la misma línea, se espera que los casos de cáncer 
de pulmón en España asciendan hasta los 395.000 casos. 
 
Figura 3. Es$mación de incidencia mundial de cáncer y cáncer de pulmón en ambos sexos y todas las edades en 20405. 
 
> 40.0 
30.0 - 40.0 
20.0 – 30.0 
10-0 – 20.0 
< 10.0 
Todos Cáncer Hombres 
Todos Cáncer Mujer 
Cáncer Pulmón Mujer 
Cáncer Pulmón Hombre 
Es
6m
ac
ió
n 
de
l N
.º
 C
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M
ill
on
es
 
 14 
El cáncer de pulmón se presenta como la principal causa de muerte por cáncer, y la sexta 
causa de muerte general a nivel mundial7. De acuerdo con las úlFmas esFmaciones de 
2020, el número de muertes asciende a 1.796.144, lo que representa un 18% del total 
de muertes por cáncer8. Y en lo referente a la población española, se han declarado un 
total de 407.106 muertes por neoplasia pulmonar, representando un 19,81% de las 
muertes por cáncer8. 
No obstante, gracias a la detección precoz, y la evolución de los tratamientos, la 
supervivencia de estos pacientes ha mejorado en los úlFmos años9. En la actualidad se 
pueden evitar entre el 30% y el 50% de los casos de cáncer reduciendo los factores de 
riesgo y aplicando estrategias prevenFvas basadas en la evidencia. De esta forma, si se 
diagnosFcan a Fempo y se tratan adecuadamente, las probabilidades de curación de 
muchos Fpos de cáncer son elevadas10. 
La supervivencia de los pacientes de cáncer de pulmón también ha mejorado en los 
úlFmos años. Según el SEER, la úlFma tasa de supervivencia a 5 años del cáncer de 
pulmón en EEUU fue del 21,7%, mientras que la primera tasa de supervivencia a 5 años 
registrada, en 1975, fue del 11,5%9. Sin embargo, esta tasa se reduce a medida que se 
presenta una mayor extensión de la enfermedad, de forma que la tasa de supervivencia 
media de un sujeto con enfermedad localizada (59,0%) es diez veces mayor que la de 
aquel que presenta una diseminación metastásica (5,8%)11. Lamentablemente, el 57% 
de los casos de cáncer de pulmón se diagnosFcan después de la metástasis, 
principalmente dada la dificultad de su detección precoz por la ausencia de 
sintomatología inicial, por esto se considera al cáncer de pulmón una enfermedad 
inicialmente silenciosa9. 
 15 
Fisiopatología 
 El proceso de crecimiento tumoral se conoce como carcinogénesis, y se produce 
en tres fases (Figura 4). De forma inicial se produce la transformación celular oncogénica 
influenciado por los radicales libres del medio, a través del daño oxidaFvo producido al 
ácido desoxirribonuclico (ADN), la inhibición de los mecanismos de apoptosis celular 
regulada, y la promoción de la expresión de los denominados “oncogenes”. Esta fase se 
conoce como fase de Iniciación12,13. 
Posteriormente se produce una segunda fase denominada fase de promoción, donde 
aparece una división descontrolada de la célula mutada mediante la esFmulación de la 
proliferación celular y la inhibición del proceso de apoptosis, dando lugar a la primera 
masa tumoral idenFficable, que es conocida como tumor primario12-14. 
Finalmente, conFnúa la fase de progresión, donde se producen cambios celulares 
irreversibles, en los que estas células desarrollan una capacidad angiogénica para 
adquirir un aporte de oxígeno y nutrientes eficiente, y se especializan de forma marcada 
en el proceso de crecimiento y reproducción celular13. De esta forma, se produce de 
forma progresiva la disfunción del órgano, al susFtuirse el tejido orgánico especializado, 
por tejido tumoral disfuncional. 
 
 
 
 
 16 
Adicionalmente, si el proceso no se detecta y aborda de forma temprana, se produce la 
denominada metástasis, en la que el cáncer evoluciona por procesos de extensión 
locorregional, infiltración de capilares sanguíneos y linfáFcos, transporte a través del 
torrente linfáFco, invasión de ganglios linfáFcos, vasos sanguíneos, y finalmente 
colonización de otros tejidos en órganos distales15,16. Este proceso de carcinogénesis se 
repite en el órgano distal afectado, y de forma reiterada, se diseminará hasta alcanzar 
los órganos vitales, conduciéndolos a la disfunción y a la muerte del individuo. 
 
Figura 4. ADN: ácido desoxirribonucleico; PDGF: factor de crecimiento derivado de plaquetas; VEFG: factor de crecimiento endotelial 
vascular; EGF: Factor de crecimiento epidérmico17. 
 
 
 
 
 
 
 
 17 
Factores de Riesgo 
 La patogenia del proceso de carcinogénesis en el cáncer de pulmón ha sido 
asociada a un amplio abanico de condicionantes que se definen como factores de riesgo. 
El principal factor predisponente para el desarrollo de cáncer de pulmón es el consumo 
de tabaco, responsable de aproximadamente el 80% de los casos18,19. De esta forma, el 
riesgo relaFvo de padecer cáncer de pulmón de un fumador respecto a un no fumador 
es 10 o 30 veces superior20,21. Aunque la prevalencia del tabaquismo está disminuyendo 
en los países occidentales, entre el 17% y el 28% de los adultos fuman actualmente, y el 
inicio entre los jóvenes sigue siendo sustancial. Por esto, se espera que el cáncer de 
pulmón y otras enfermedades relacionadas con el tabaco sigan siendo importantes 
problemas de salud durante décadas22. 
Existen otros factores de riesgo que podemos dividir en modificables y no modificables. 
Los factores de riesgo no modificables incluyen el envejecimiento23,24 y el sexo masculino 
frente al femenino, aunque esta diferencia que se ha asociado principalmente al 
consumo del tabaco, está desapareciendo en países occidentales debido al aumento del 
consumo de tabaco en las mujeres25,26. También se considera factor de riesgo presentar 
antecedentes familiares de cáncer27, o una predisposición genéFca específica. Sin 
embargo, el estudio del papel de los factores genéFcos en el cáncer de pulmón es aún 
limitado dado la influencia que ejercensobre ellos los factores ambientales, tales como 
el tabaco. 
 
 18 
Entre los principales factores de riesgo modificables encontramos la exposición al 
radón28, la contaminación ambiental19, o la exposición ocupacional a carcinógenos 
específicos como el gas del motor diésel o el humo de soldadura29. 
Se toma especial atención al riesgo asociado de haber padecido enfermedades 
respiratorias previas como tuberculosis, EPOC, o fibrosis pulmonar. También se toma 
especial atención a los hábitos y esFlo de vida que presenta el individuo. Una dieta 
saludable y una acFvidad Qsica moderada se asocia como factor protector a un menor 
riesgo de cáncer de pulmón, con esFmaciones de entre el 30 y el 40% de reducción de 
riesgo30. De igual forma, una apFtud cardiorrespiratoria ópFma se considera factor 
protector contra el cáncer de pulmón31. 
E9ología 
 El cáncer de pulmón se clasifica principalmente en dos grupos primarios. 
El Cáncer de Pulmón de Células Pequeñas (CPCP) representa el 15-20% de los casos 
diagnosFcados32, y se origina principalmente en las vías aéreas centrales33,34. El otro 
grupo denominado Cáncer de Pulmón de Células no Pequeñas (CPCNP) representa 
aproximadamente el 80-85% de los casos35. Incluye tres subFpos principales, en función 
de las caracterísFcas histopatológicas y marcadores inmunohistológicos36. El 
adenocarcinoma (ADC) es el más común de los subFpos, representando el 40% de los 
cánceres de pulmón37. Se observa mayormente en el epitelio glandular de las zonas más 
distales de la vía aérea34. El carcinoma de células escamosas (CCE), es prevalente en vías 
respiratorias centrales y bronquios segmentarios38. Y por úlFmo el carcinoma de células 
grandes (CCG) puede originarse en cualquier segmento pulmonar. 
 19 
Estadificación 
 La clasificación estandarizada para estadificar el cáncer de pulmón es el sistema 
TNM del American Joint Commioe on Cancer (AJCC) (Tabla 1), en función de tres 
caracterísFcas39,40: 
§ T: descriptor de la extensión del tumor primario. Incluye el tamaño, la invasión 
tumoral y la ubicación del tumor, de forma que presenta cinco subcategorías. 
§ N: descriptor de la propagación a ganglios linfáFcos adyacentes. Se clasificarán 
en cuatro categorías según la situación de los ganglios linfáFcos afectos. 
§ M: presencia o no de metástasis. Dentro de la posibilidad de presenciar 
metástasis, se diferencia intratorácica o extratorácica. 
La estadificación TNM también queda resumida, en cinco estadios de 0 a IV en función 
de la presencia del tumor y la diseminación presentada41. Además, también se clasifican 
por la distensión del cáncer respecto al tumor primario, encontrando neoplasias “in 
situ”, “localizadas”, “regionales”, “distantes”, y “desconocidas”42: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 20 
Tabla 1. Clasificación TNM del cáncer de pulmón (8ª edición). Los cambios respecto 
a la 7ª edición se encuentran en negrita43. 
 
 
 21 
Diagnos9co 
 El proceso diagnósFco es especialmente relevante en la patología oncológica 
debido a relación directa de la evolución de la enfermedad con la severidad y la morbi-
mortalidad3. Este proceso requiere de múlFples pruebas diagnósFcas entre las que se 
encuentra la radiograQa de tórax, la analíFca hemodinámica, o la tomograQa 
computarizada (TAC)44. Sin embargo, la confirmación del diagnósFco se realizará 
mediante el análisis de células pulmonares en laboratorio. Este análisis puede producirse 
mediante la recolección de secreciones pulmonares, citología del esputo, toracocentesis 
o biopsia Fsular, usualmente mediante Biopsia por Aguja Gruesa (BAG), o cirugía 
exploratoria video-asisFda VATS44. 
Una vez confirmado el diagnosFco celular, se evaluará la extensión y la posible presencia 
de metástasis mediante diferentes pruebas diagnósFcas entre las que se encuentran la 
punción transtorácica, ecograQa endo-bronquial, toracoscopia44,45, gammagraQa ósea, 
tomograQa por emisión de positrones (PET), o resonancia magnéFca nuclear(RMN)45. 
Como ya se ha mencionado anteriormente, la evolución inicialmente silenciosa de la 
enfermedad dificulta el abordaje en fases tempranas. Por ello, se están realizando 
grandes esfuerzos desde el ámbito cienMfico y asistencial por realizar una detección 
temprana en poblaciones consideradas de alto riesgo para desarrollar una neoplasia 
pulmonar. Este perfil de sensibilidad incluye a pacientes de entre 55 y 74 años, con 
historial tabáquico mayor a 30 años, que se declaran fumadores acFvos, o que dejaron 
de fumar hace menos de 15 años46. 
 
 22 
Tratamiento 
 El tratamiento del paciente con cáncer de pulmón presenta múlFples 
componentes cuyas finalidades se pueden agrupar en: eliminar o reducir el proceso 
tumoral, el manejo de la sintomatología y las comorbilidades presentes, y el manejo de 
estado de salud general y la calidad de vida47,48. 
La elección del tratamiento médico oncológico depende del Fpo histológico, la 
localización del tumor, el estadio del cáncer y el grado de fragilidad del paciente, ya que, 
en úlFma instancia, el parámetro más adecuado para evaluar la eficacia del tratamiento 
es la supervivencia49. La principal modalidad de tratamiento en estadios iniciales es la 
cirugía de resección acompañada de tratamientos coadyuvantes50. Mientras que los 
estadios avanzados, y aquellos pacientes que presentan un estado médicamente 
inoperable, son derivados a tratamiento radioquimioterápico concomitante, con 
especial énfasis al tratamiento radioterápico, que será acompañado de otros como la 
quimioterapia o la terapia dirigida51. 
El objeFvo de los agentes quimiorradioterápicos es inhibir los procesos de división 
celular induciendo a la apoptosis celular. La principal desventaja de este tratamiento es 
que este proceso se produce tanto en células tumorales como en células sanas, y por 
tanto producen efectos secundarios debido al daño celular causado52. La radioterapia 
presenta la ventaja de tener una aplicación focal, proporcionando una ventaja en 
términos de efectos secundarios frente al tratamiento quimioterápico y su aplicación 
sistémica53. 
 
 
 23 
Secuelas 
 Los pacientes de cáncer pulmón se asocian a una mayor carga de morbilidad que 
otros Fpos de cáncer, con más dificultades Qsicas y mayor sufrimiento sintomáFco54,55. 
La propia enfermedad conlleva la aparición de efectos secundarios como la faFga, tos, 
disnea, dolor torácico, insomnio, esofagiFs, nauseas o eritema, entre otros. También 
contribuye a la pérdida de fuerza muscular periférica y a la disminución de la función 
respiratoria48. En su conjunto, los supervivientes de cáncer de pulmón ven disminuidos 
sus niveles de acFvidad Qsica, funcionalidad, y calidad de vida a largo plazo56. 
Los tratamientos oncológicos conllevan la formación de radicales libres, liberación de 
citoquinas, y una respuesta inflamatoria local y sistémica que condiciona la aparición de 
efectos secundarios y secuelas52. Cada tratamiento médico se asocia de forma específica 
a varios efectos secundarios como muestra la tabla 248 . 
Tabla 2. Efectos secundarios comunes tras el tratamiento de cáncer de pulmón48. 
Cirugía Quimioterapia Radioterapia Terapia Dirigida 
• Dolor 
• Tos 
• Fa*ga 
• Fa*ga 
• Nauseas 
• Infecciones 
• Vómitos 
• Anemia 
• Diarrea 
• Pérdida de ape*to 
• Caída de pelo 
• Ganancias o Pérdidas 
de peso 
• Fa*ga 
• Tos 
• Esofagui*s 
• Nauseas 
• Vómitos 
• Eritema cutáneo 
• Diarrea 
• Pérdida de ape*to 
• Caída de pelo 
• Fa*ga 
• Nauseas 
• Vómitos 
• Diarrea 
• Pérdida de ape*to 
• Cambios de piel 
• Caída de pelo 
 
 
 24 
Los pacientes de cáncer de pulmón presentan una intolerancia al ejercicio marcada. Los 
estudios han demostrado, que incluso de forma previa al tratamiento, los niveles de 
acFvidad Qsica de estos pacientes son bajos e inferiores a los de las personas sanas57-59, 
y, además, este deterioroaumenta tras el tratamiento oncológico57,60. 
Esta disminución de la acFvidad Qsica se está asociando principalmente a 2 factores 
destacables. Uno de ellos es la disminución de la fuerza de la musculatura periférica que 
se establece después del tratamiento oncológico57. Dada la importancia de la fuerza de 
los músculos periféricos para la función Qsica y la calidad de vida del paciente, la 
invesFgación actual demanda nuevas líneas de abordaje para esta condición. 
El otro factor es la limitación voluntaria de los niveles de acFvidad Qsica para evitar el 
desencadenamiento de los síntomas padecidos, entre los que se describen la disnea, tos, 
dolor, insomnio, o la faFga57. Estos síntomas provocan un gran malestar en el paciente, 
que interfiere en sus acFvidades diarias55,61. Además, este malestar es vital puesto que 
es un importante predictor de mortalidad54. 
Cabe destacar el papel de la faFga como síntoma cardinal, puesto que estudios previos 
han reportado que los supervivientes de cáncer de pulmón manFenen la percepción de 
faFga incluso 5 años tras finalizar el tratamiento62,63. 
También es importante destacar que aquellos pacientes que presentan niveles de 
acFvidad Qsica más deteriorados, con menor capacidad funcional y fuerza muscular, 
presentan de forma asociada un deterioro importante en otras variables 
bidireccionalmente relacionadas, observándose entre otros altos niveles de ansiedad, 
depresión, o angusFa psicoemocional57,59. 
 25 
Estos factores fomentan un círculo de inacFvidad y deterioro funcional que se está 
describiendo con detalle en la bibliograQa sobre el manejo de los pacientes de cáncer de 
pulmón57. La capacidad funcional predice de forma efecFva la supervivencia de los 
pacientes de cáncer de pulmón64,65, y se ha visto que este hecho es especialmente 
importante en los supervivientes tratados con tratamientos radioquimioterápicos66,67, 
puesto que, en muchas ocasiones, estos pacientes no recuperan a corto plazo la 
capacidad funcional que presentaban antes del tratamiento57. 
Sin embargo, existe falta de consenso en cuanto a las secuelas de los supervivientes de 
cáncer de pulmón tras el tratamiento de radioterapia68, a pesar de saberse que la 
ablación producida por la radioterapia conlleva un abanico de efectos secundarios 
destables. Un ejemplo tangible de este hecho, es la toxicidad cardio-pulmonar que se 
reconoce como uno de los efectos secundarios tras radioterapia, y que condiciona la 
morbilidad y la mortalidad de estos pacientes52,69. El perfil del superviviente de cáncer 
de pulmón es heterogéneo debido a las disFntas posibilidades de combinación entre el 
estadio de la enfermedad y el tratamiento recibido, y por tanto la supervivencia y la 
calidad de vida de estos pacientes es igualmente diversa. No obstante, dada la mejora 
de la esperanza de vida estos pacientes, conseguir un esFlo de vida funcional y una 
ópFma calidad de vida se han converFdo en una meta terapéuFca prioritaria70. 
 
 
 
 
 26 
Tratamiento rehabilitador 
 El tratamiento rehabilitador ha demostrado aumentar la capacidad de ejercicio, 
reducir la disnea y la faFga, aumentar la fuerza muscular periférica, y mejorar la calidad 
de vida71. En concreto los programas de ejercicio terapéuFco, permiten un abordaje 
seguro de pacientes con comorbilidades como patología coronaria, inflamación crónica 
y disfunción musculo-esqueléFca72. El ejercicio se plantea como tratamiento y 
prevención del cáncer en muchos estudios de calidad metodológica73,74. 
En cuanto a la evidencia demostrada del ejercicio terapéuFco en pacientes con cáncer 
de pulmón, éste ha adquirido gran relevancia en los úlFmos años, presentándose incluso 
dentro de las guías clínicas desarrolladas por el American College of Sports Medicine y 
la American Cancer Society75,76. Estas guías plantean de manera consistente que los 
pacientes con cáncer deben realizar 150 minutos de acFvidad Qsica moderada a intensa 
y 2-3 sesiones de resistencia por semana, evitando además una acFtud sedentaria. 
Sin embargo, la mayoría de los diseños propuestos en los ensayos presentan una gran 
variabilidad en las modalidades de ejercicio aplicado, duración de los programas, y 
medio en el que se desarrolla77, sin presentar un consenso claro en los parámetros de la 
intervención. 
En resumen, existe poca evidencia sobre abordajes individualizados y complejos en los 
supervivientes de cáncer de pulmón, pese a que este Fpo de abordajes ha mostrado 
gran eficacia en las secuelas presentadas en otras eFologías oncológicas78,79. Es por ello 
que diferentes estudios demanden futuras líneas de invesFgación en este campo80. 
 
 27 
Nuevas posibilidades de abordaje terapéu9co 
 La situación pandémica ocasionada por el COVID-19 ha provocado una gran 
limitación para el abordaje de los pacientes, no solo por el riesgo de contagio si no por 
el miedo de los propios pacientes a la exposición del mismo81. Esto ha revivido una gran 
inquietud por otro gran reto de la rehabilitación de los pacientes con cáncer, como es la 
búsqueda de posibilidades terapéuFcas que se adapten a aquellos pacientes que 
precisan tratamiento, pero que también presentan grandes limitaciones de acceso a la 
atención sanitaria. Por ejemplo, aquellos pacientes que viven en zonas rurales o que 
presentan limitaciones de desplazamiento82. 
La formación a domicilio es una opción muy atracFva para los pacientes de cáncer. Las 
personas con cáncer Fenen que acudir con frecuencia al hospital para citas, 
invesFgaciones y tratamiento, por lo que valoran de forma posiFva poder recibir 
atención sanitaria fuera del mismo. No obstante, se observa una diferencia significaFva 
entre la adherencia al abordaje supervisado en la hospitalización (77-95%)82-85 y el 
abordaje no supervisado en el domicilio (9%)82. 
Las tecnologías e-Health plantean un modelo alternaFvo de abordaje, en el que los 
pacientes pueden ser atendidos, y pueden hacen ejercicio en casa mientras son 
controlados y supervisados por profesionales sanitarios que se encuentran en otro 
lugar86,87. Aunque la eficacia de la tele-rehabilitación no se ha invesFgado en el cáncer 
de pulmón88 los estudios se abren paso en este campo. En esta línea, Hoffman y 
colaboradores aplicaron con éxito una intervención de realidad virtual con detección de 
movimiento para realizar ejercicios de equilibrio y marcha en casa89. 
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Nurs. 2014 Jan;37(1):23–33. 
 41 
JUSTIFICACIÓN 
 Actualmente existe falta de consenso en cuanto a las secuelas que padecen los 
supervivientes de cáncer de pulmón tras recibir tratamiento radioterápico. A pesar de la 
importancia de estos factores, no hemos encontrado estudios previos que caractericen 
estas variables. Conocer detalladamente las caracterísFcas de estos pacientes y los 
aspectos relacionados con el pronósFco podría ser úFl para diseñar programas 
específicos de intervención que mejoren las variables clínicas y la evolución de la 
neoplasia pulmonar. 
La literatura actual sobre los abordajes terapéuFcos presenta limitaciones destacadas. 
En general, los estudios que aplican ejercicio en estos pacientes Fenen un tamaño 
pequeño, carecen de aleatorización y comparaciones con grupos controles. La gran 
mayoría de las intervenciones se centran en el abordaje periquirúrgico, exisFendo una 
falta de evidencia entorno al tratamiento rehabilitador de los pacientes que reciben 
tratamiento oncológico no quirúrgico. 
Además, los estudios demandan modalidades de abordaje con una buena adherencia, 
que reduzcan la carga hospitalaria de estos pacientes, y que así también posibilite un 
mejor aborde de aquellos pacientes que presentan limitaciones en el acceso 
hospitalario. 
Por todo esto, desarrollar intervenciones individualizadas y con un consenso en la 
modalidad de ejercicio y la programación de las terapias, que además proporcionen una 
alternaFva al entorno hospitalario y una tasa de adherencia ópFma, pueden establecer 
 42 
un gran potencial para mejorar las secuelas que presentan estos pacientes, y en úlFma 
instancia, para mejorar la supervivencia. 
 
HIPÓTESIS 
 Los supervivientes de cáncer de pulmón presentan secuelas tras el tratamiento 
radioterápico que repercuten en su pronósFco y recuperación. La caracterización de 
estos pacientes permite el diseño de un programa terapéuFco que mejore su condición 
clínica. 
 
 
 43 
OBJETIVOS 
Obje9vos generales (OG) 
OG1: Caracterizar el perfil clínico de los supervivientes de cáncer de pulmón tras el 
tratamiento radioterápico. 
OG2: Establecer un marco terapéuFco de referencia para mejorar la recuperación de los 
supervivientes de cáncer de pulmón que reciben tratamiento radioterápico. 
Obje9vos específicos (OE) 
OG1 
OE 1: Caracterizar el perfil clínico de los supervivientes de cáncer de pulmón que han 
recibido tratamiento oncológico, examinando su relación con la presencia de faFga como 
síntoma cardinal de estos pacientes. (Estudio 1). 
OE 2: Evaluar el grado de concordancia entre una evaluación presencial y una a distancia 
mediante tecnología E-Health para valorar el estado Qsico de los supervivientes de 
cáncer de pulmón. (Estudio 2). 
OG2 
OE 3: Explorar los efectos de las intervenciones basadas en HIIT para la mejorar la 
capacidad al ejercicio en los supervivientes de cáncer de pulmón que reciben 
tratamiento oncológico. (Estudio 3). 
OE 4: Explorar los efectos de las intervenciones basadas en hábitos de vida saludable en 
los supervivientes de cáncer de pulmón que reciben tratamiento oncológico. (Estudio 4). 
 44 
METODOLOGIA Y RESULTADOS 
 El desarrollo de la presente tesis se ha llevado a cabo de acuerdo a la consecución 
de los objeFvos específicos planteados. La metodología específica de cada uno de los 
estudios realizados se detalla a conFnuación. Se incluye un resumen de dichasmetodologías en los arMculos que componen esta tesis en la Tabla 3. 
Tabla 3. Resumen de la metodología usada en los manuscritos incluidos en la tesis 
doctoral. 
Estudio Diseño Par9cipantes Intervención Variables 
Principales 
1. Radiotherapy-
Related Fa2gue 
Associated 
Impairments in 
Lung Cancer 
Survivors during 
COVID-19 
Voluntary 
Isola2on 
Observacional 
de Cohorte 
Trasversal 
120 
supervivientes 
de cáncer de 
pulmón tratado 
con tratamiento 
radioterápico 
No Aplicable · Estado 
Psicoemocional 
· Nivel de 
Discapacidad 
percibida 
· Estado de Salud 
percibido 
2. Agreement 
between face-to-
face and 
teleassessment 
of upper limb 
disability in lung 
cancer survivors 
Observacional 
de cohorte 
transversal 
(fiabilidad) 
20 
supervivientes 
de cáncer de 
pulmón 
 
 
No Aplicable · Movilidad de 
MMSS 
· Alteraciones 
MusculoesqueléHcas 
· Funcionalidad de 
MMSS 
 45 
during COVID-19 
era 
3. High-intensity 
interval training 
effects in 
cardiorespiratory 
fitness of lung 
cancer survivors: 
a systema2c 
review and 
meta-analysis 
Revisión 
SistemáHca 
+ 
Meta-Análisis 
305 Pacientes 
de cáncer de 
pulmón 
Intervenciones 
basadas en HIIT 
(grupo 
experimental) 
Tratamientos 
Habituales 
(grupo control) 
· Capacidad al 
Ejercicio / Capacidad 
Cardiorrespiratoria 
4. Effec2veness of 
healthy lifestyle–
based 
interven2ons in 
lung cancer 
survivors: a 
systema2c 
review and 
meta-analysis 
Revisión 
SistemáHca 
+ 
Meta-Análisis 
1519 Pacientes 
de cáncer de 
pulmón 
Intervenciones 
basadas en 
hábitos de vida 
saludables 
(grupo 
experimental) 
 
No Intervención 
/ Cuidados 
Habituales 
(grupo control) 
· Calidad de vida 
· Estado 
Psicoemocional 
· Síntomas 
relacionados con el 
cáncer 
HIIT: Entrenamiento Interválico de Alta Intensidad; MMSS: Miembro Superior 
 
 
 46 
Aspectos é9cos de la inves9gación y confidencialidad de los datos 
 Esta tesis ha sido aprobada por el Comité de ÉFca de InvesFgación Biomédica 
Provincial de Granada. Se tuvieron en cuenta las Normas ÉFcas Internacionales para la 
InvesFgación Biomédica con Sujetos Humano de 1982, con foco en la protección de los 
derechos y el respeto de las comunicades más vulnerables. Además, se respetaron los 
pronunciamientos de la Declaración de Helsinki de 1964, con ampliación en 2000, y 
2013, donde se declara que la finalidad de la invesFgación biomédica con sujetos 
humanos debe ser: “la mejora de los métodos diagnósFcos, terapéuFcos y profilácFcos, 
y el conocimiento de la eFología y la patogenia de la enfermedad”. 
Todos los parFcipantes de los estudios incluidos leyeron y firmaron un modelo de 
consenFmiento informado diseñado para dicho estudio, indicándose en el mismo: 
finalidad, riesgos, objeFvos, confidencialidad de los datos, derecho al abandono, y 
contacto de referencia del grupo invesFgador. Este consenFmiento respetaba las normas 
explicaFvas del Real Decreto 561/93. 
De igual forma, todos los datos de carácter personal obtenidos en los estudios de esta 
tesis se mantuvieron confidenciales y se trataron conforme al Reglamento General de 
Protección de Datos (RGPD) 3/2018. De esta forma quedaron anonimizados en una base 
de datos central, encriptada con contraseña privada comparFda de forma exclusiva con 
el personal autorizado implicado en el estudio. 
 47 
Los resultados de la tesis se incluyen en los arMculos específicos. Se incluyen en forma 
de envío como manuscrito a la revista de publicación. 
 
 48 
 
 49 
 
 
 
ESTUDIO 1 
 
Radiotherapy-Related Fa2gue Associated Impairments in Lung Cancer Survivors during COVID-19 
Voluntary Isola2on 
 
Heredia-Ciuró Alejandro, CasHllo-Pérez Isabel, Lazo-Prados Antonio, Granados-SanHago María, López-
López Laura, OrHz-Rubio Araceli, Valenza Marie Carmen 
 
Healthcare 
 
Journal CitaHon Reports área 
Health Care Sciences & Services: 50/109 Q2 
 
2022 Feb 26;10 3):448 
hdps://doi.org/10.3390/healthcare10030448 
 
 50 
Abstract 
The main objective of this study was to investigate the impairment presented after COVID-19 voluntary 
isolation by lung cancer survivors that experienced radiotherapy-related fatigue. In this observational 
study, data were collected after COVID-19 voluntary isolation. Patients were divided into 2 groups 
according to their severity fatigue reported with the Fatigue Severity Scale. Health status was assessed by 
the EuroQol-5D, Anxiety and Depression by the Hospital Anxiety and Depression Scale, and disability was 
assessed by the World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0. A total of 120 patients 
were included in the study. Patients with severe fatigue obtained higher impairment results compared to 
patients without severe fatigue, with significant differences in all the variables (p<0.05).Lung cancer 
survivors who experienced a severe radiotherapy-related fatigue present higher impairments after 
COVID-19 voluntary isolation than lung cancer patients who didn´t experience a severe radiotherapy-
related fatigue, showing high levels of anxiety, depression and disability, and a poor self-perceived health 
status. 
Keywords 
Lung Cancer, Covid-19 Lockdown, Radiotherapy, Fatigue, Impairments 
 
 51 
Introduction 
Concurrent chemo-radiation remains the standard treatment for most cancer patients [1]. Radiotherapy 
is an integral part of the multidisciplinary treatment of thorax and lung cancer [2], being indicated before 
and after surgery [3], after chemotherapy in unresectable tumors staged as extensive disease [4], and for 
frail patients whose surgery is not recommended [5]. 
Radiotherapy is an oncological treatment that implies the apoptosis of tumoral cells [6] but also normal 
cells due to the radiation toxicity [7], resulting several side effects. The side effects of radiotherapy are an 
important factor that explain to a large extent the poor survival compared to surgery [8], these treatments 
can lead to musculoskeletal and neuromuscular complications, or the dysfunction of a visceral organ as 
the heart and lungs [9]. Among all side effects (pain, cough, dispnoea, insomnia, oesophagitis, weight 
loss, nausea, erythema [10]), the fatigue is one of the most common symptoms reported [11, 12]. Jones 
et al. 2016 concluded that one third of cancer survivors referee to suffer clinically relevant levels of fatigue 
up to 6 years post-radiotherapy treatment [13]. 
Cancer-related fatigue (CRF) damages the quality of life of cancer patients [14], it interferes with their 
daily activities [15], it is associated with high levels of disability [13], and it is reported as highly distressing. 
However, despite the adverse impact and the high prevalence, health care practitioners infrequently 
addressed it, and the impact on the quality of life of cancer patients is underestimated [16]. CRF is 
multifactorial, it is probably related to psychological and biochemical disorders [17], in addition to several 
negative health outcomes to be taken into account for managing it, including post-exertional malaise [18], 
physical pain, unrefreshed sleep [19], and poor general health status [20]. Also, attention must be paid to 
the development of anxiety, depression and other co-occurring physical symptoms as contributing factors 
[13]. A recent review demonstrated that CRF is reduced by exercise [21], but in the same way, reduced 
activity levels increases fatigue, and further reduces functional capacity and quality of life [22], even 
showing concerned effects on survivorship [23]. 
 
 52 
The COVID-19 pandemic has impacted lives around the world, causing a high physical and psychological 
suffering, so that 40% of lung cancer patients have had their quality of life affected by the home 
confinement [24]. The physical activity levels of cancer survivors have been declined due to the lack of 
physical exercise andthe commented suffering [25, 26]. Moreover, the lockdown triggered by COVID-19 
has shown an increase of distress among Spanish cancer patients [27], disrupting their psychological well-
being, and favoring the development of psychiatric disorders in these patients [28]. With all of the above, 
published studies have found that many people have increased their perception of fatigue during the 
COVID-19 era [29, 30], highlighting the possible psychological related symptoms to lockdown, quarantine, 
social distancing, and unprecedented pressure in daily life. 
Considering the scientific background that relate the perceived fatigue and the presented disability with 
the voluntary isolation, and the lack of awareness of the impact of the COVID-19 lockdown on lung cancer 
patients, the purpose of this study was to investigate the impairment presented after COVID-19 
voluntary isolation by lung cancer survivors that experienced radiotherapy-related fatigue. 
We hypothesized that lung cancer patients who experienced a severe radiotherapy-related fatigue 
present higher impairments during COVID-19 voluntary isolation than lung cancer patients who didn´t 
experience a severe radiotherapy-related fatigue. 
Materials and Methods 
Participants and Study Design 
A cross-sectional observational study was performed. Patients were recruited from the Oncological 
Radiotherapy Service of the “Hospital Universitario San Cecilio” (Granada), between June 2020 and May 
2021. The included lung cancer survivors were aged 18–80 years, treated by radiotherapy treatment, and 
all were informed and signed the informed consent. Exclusion criteria were a diagnosis of fibromyalgia or 
similar condition, diagnosis of any psychiatric disorder, have been diagnosed of COVID-19 in the previous 
year, being in actual chemotherapy treatment, any cognitive impairment that affects the possible 
completion of the evaluation protocol. We conducted this study in accordance with the Declaration of 
 53 
Helsinki 1975, revised in 2013. The study protocol was reviewed and approved by the Biomedical Research 
Ethics Committee of Granada (Granada, Spain). 
Group Assignment 
Patients were divided into 2 groups, a group with severe fatigue and other group without severe fatigue, 
according to the cut-off point of the Fatigue Severity Scale (FSS), which were recorded after COVID-19 
voluntary isolation. FSS has been used in different chronic conditions [31-33] including advanced cancer 
[34]. This scale includes nine items that are scored on a seven-point scale, ranging between 9 (minimum 
fatigue) and 63 (maximum fatigue). Cancer patients with a scores of 42 or greater were included in the 
group with severe fatigue, and cancer patients with lower score than 42 were included in the group 
without severe fatigue [35]. This cut-off point has been yet proofing in previous studies of CRF [34]. 
The FSS has been used in 53reviouss cancer populations in more than 400 occasions [36]. It has shown a 
good internal consistency in cancer subjects (Cronbach’s α =0.96) and in healthy subjects (Cronbach’s α 
=0.88). Additionally, it has a good correlation with the European Organization for Research and Treatment 
of Cancer (EORTC) Fatigue Scale (Rs = 0.83) and the bidimensional fatigue scale (Rs= 0.62), demonstrating 
its validity as a measure of fatigue. 
Outcome Measures 
Data collection were recorded after COVID-19 voluntary isolation. Anthropometric data, characteristics of 
the pathology, adjuvant treatment, and characteristics of radiotherapy treatment [37] were collected 
from the medical history at admission. 
The main study outcomes evaluated the patient affectation including anxiety and depression levels, 
disability and self-perceived health status. 
The Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS) was used to assess anxiety and depression. The HADS 
is a self-report measure that contains 14 statements range from 0 to 3, which punctuations result in 2 
subscales: anxiety (0-21) and depression (0-21). A score of 8 is indicator of a possible anxiety or depression 
 54 
[38]. This scale has presented a good reliability and validity in Spanish populations [39], and it has been 
used in cancer patients [40]. 
Disability was measured by World Health Organization Disability Assessment Schedule 2.0 (WHODAS 2.0). 
WHODAS 2.0 has good validity and high reliability [41,42]. This scale observes how patients are able to 
perform their activities. It contains 6 domains divided into 36 items, scoring from 1 (slight) to 5 
(extreme/unable to do it), the total score ranges from 36 to 180, where greater scores mean greater 
disability [43]. 
The EuroQol-5D was used to assess the self-perceived health status [44]. It has 5 items that evaluates 
5 dimensions of the health status: mobility, self-care, usual activities, pain, and anxiety and depression. 
Additionally, it has a visual analog scale ranged from 0 (the worst imaginable health) to 100 (the best 
imaginable health), where the patients indicate their self-perceived health status. The Spanish version of 
the EuroQol-5D has good validity and high reliability [44]. 
Statistical Analysis 
The IBM SPSS version 23.0 was used to perform the statistical analysis [45]. The Kolmogorov-Smirnov test 
was used to assess the normal distribution of the data, while Fisher’s F-test determined the homogeneity 
of variances. Numerical variables were expressed as mean ± SD. When both conditions were achieved, a 
parametric test (Student’s t test) was used, when any conditions were not achieved, nonparametric test 
(Mann–Whitney test) was used. In any cases, α= 5%. Previous to the between group comparison, two 
groups were performed according to their fatigue status, having (≥42 FSS score) or not having (<42 FSS 
score) severe fatigue. 
 
 
 
 
 55 
Results 
A sample of 130 patients lung cancer survivors treated with radiotherapy was screened in this study. From 
that, 10 patients were excluded due to difficulties communicating with the interviewers(n=6) and didn´t 
accomplish the voluntary isolation(n=4). Finally, 120 were included in the study. The 120 participants gave 
their consent to be evaluated and all completed the evaluation. When the presence of fatigue was 
evaluated, 80 patients didn´t present severe fatigue and 40 participants presented severe fatigue. 
The characteristics of the participants are summarized in Table 1. Between 120 lung cancer survivors 
enrolled, 80% were males and 20% were females. The study sample had an average age of 64, 1 and 65,3 
years in the groups. The cancer entity of the patients without severe fatigue was Non-Small Cell Lung 
Cancer. In the group with severe fatigue, 20 participants presented Non-Small Cell Lung Cancer, and the 
other 20 patients presented Small Cell Lung Cancer. The 33, 3% of all patients received surgery, and a 
66.6% received chemotherapy. The number of radiotherapy´s season had a heterogeneous distribution 
that was different between the groups. 
 
 56 
Table 1. Clinical characteristics of the included patients 
Variable 
Participants 
without Severe 
Fatigue 
(n=80) 
Participants with 
Severe Fatigue 
(n=40) 
Total 
(n= 120) 
p 
Age, y 64,1 ± 8,556 65,3 ± 9,381 0,485 
Sex 
Male 64 (80) 32 (80) 96 (80) 
1 
Female 16 (20) 8 (20) 24 (20) 
Cancer Entity 
NSCLC 80 (100) 20 (50) 100 (83,3) 
0,015 
SCLC 0 20 (50) 20 (16,6) 
Adjuvant 
Treatment 
Surgery 20 (25) 20 (50) 40 (33,3) 
0,017 
Chemotherapy 60 (75) 20 (50) 80 (66,6) 
Radiotherapy´s 
sessions (Days) 
<33 27 (33,7) 13 (32,5) 40 (33,3) 
0,265 
>33 53 (66,3) 27 (67,5) 80 (66,6) 
y: years; NSCLC: Non-Small Cell Lung Cancer; SCLC: Small Cell Lung Cancer; *p<0,05 **p<0,001; Data are 
expressed as n(%) or mean ± SD. 
 
 
 
 
 
 
 57 
The between groups comparation of the main study outcomes, resulted from the Student´s t test and 
Mann–Whitney test, are presented in Table2. The HADS results presented significant differences between 
groups (p<0.001), with higher punctuations in the group with severe fatigue. 
 
All the domains of the presented disability questioner had also significant differences (p<0.001), 
presenting worse punctuations in the group with severe fatigue for each domain and the total score. 
The group with severe fatigue presented worse punctuations in the Euroqol-5D scale, with significant 
differences in the mobility (p=0.003), self-care (p=0.036), activities of daily living, pain and anxiety and 
depression (p<0.001) subscores. 
 
 58 
Table 2. Primary Variables compared by groups 
Variable Patients without 
Severe Fatigue 
(n=80) 
Patients with Severe 
Fatigue 
(n=40) 
p 
HADS 
Anxiety subscore 3.375 ± 4.589 9.75 ± 7.683 <0.001** 
Depression subscore 1.938 ± 2.06 8.5 ± 5.47 <0.001** 
HADS total score 5.313 ± 5.585 18,25 ± 11.022 <0.001** 
WHODAS 2.0 
Cognition subscore 7.125 ± 3.204 11.375 ± 5.469 <0.001** 
Mobility subscore 6.063 ± 2.376 12.75 ± 5.248 <0.001** 
Self-care subscore 4.313 ± 1.735 7.375 ± 3.799 <0.001** 
Relations subscore 5.5 ± 2.108 8.5 ± 3.767 <0.001** 
Housework subscore 6.75 ± 3.157 14.375 ± 5.746 <0.001** 
Work subscore 4.188 ± 4.174 11.5 ± 5.86 <0.001** 
Participation subscore 11.188 ± 4.676 18.875 ± 7.083 <0.001** 
WHODAS Total Score 45.25 ± 18.16 81.87 ± 26.26 <0.001** 
Euroqol-5D 
Mobility subscore 1.2 ± 0.513 1.5 ± 0.506 0.003* 
Self-care subscore 1.15 ± 0.658 1.4 ± 0.496 0.036* 
Activities daily life subscore 1.25 ± 0.539 1.7 ± 0.648 <0.001** 
Pain subscore 1.3 ± 0.56 2.1 ± 0.955 <0.001** 
Anxiety-Depression subscore 1.35 ± 0.658 1.8 ± 0.607 <0.001** 
VAS subscore (0-100) 69.25 ± 20.268 62 ± 21.626 0.073 
HADS: Hospital Anxiety and Depression Scale; VAS: Visual Analog Scale; WHODAS 2.0: World Health 
Organizations Disability Assessment Schedule 2.0; *p<0,05 **p<0,001; Data expressed as Mean ± SD. 
 59 
Discussion 
The study aimed to identify impairments related to radiotherapy-related fatigue during the COVID-19 
isolation. As hypothesized, to have a severe fatigue was associated with higher disability and worse 
anxiety and depression, and perceived health status. 
CRF is defined by the National Comprehensive Cancer Network (NCCN) as "a distressing persistent, 
subjective sense of physical, emotional and/or cognitive tiredness related to cancer or cancer treatment 
that is not proportional to recent activity and interferes with usual functioning" [46]. Although voluntary 
isolation is a necessary action to reduce the spread of the virus, it can triggers changes in living habits, 
which can represent a physiological challenge that can further interfere with usual functioning, implying 
significant health risks [47]. The high prevalence of radiotherapy-related severe fatigue found in this study 
is similar to that found in other studies like Tombal et al. [48] 
Our study showed that lung cancer survivors who experienced severe fatigue presented higher level of 
anxiety and depression than those who did not experience severe fatigue. Our results are in line with 
previous studies [13] that reported a significant correlation between mood disturbances and to 
experience a significant CRF, finding high levels of depression in 67% of participants who experienced 
significant CRF, compared to 14% who did not experienced CRF. However, our study is the first one which 
has studied radiotherapy-related fatigue of lung cancer survivors in relation to the COVID-19 voluntary 
isolation. 
The studies previous to the COVID-19 era [13] have investigated other cancer entities founding as our 
results, that cancer survivors with significant CRF also presented high levels of disability and depression. 
The disability levels have great importance during voluntary isolations, considering that high levels of 
disability can make it difficult to perform the activity in daily life at home. In this way, because of the 
constraints that produces, disability is now considered as important as mortality from the public health 
point of view [49]. 
 
 60 
Respect to Euroqol-5D results, our study found significant differences between groups. A recent study of 
Presley CJ et al. [50] that studied lung cancer survivors with advanced stages, has found alterations in the 
37.6% of the patients for usual activities, 26.6% for the mobility, and a 5.2% of self-care. Additionally, they 
also concluded that these results were significantly associated with psychologic symptoms. 
Our study results explore a possible contribution of COVID-19 isolation on lung cancer survivors. Studies 
in healthy populations [29, 30] have highlighted the presence of fatigue during COVID lockdown and the 
relation between social distancing and the high pressure in daily life. Nevertheless it has not yet been 
studied in cancer survivors, even though it has been demonstrated that cancer patients have severe stress 
symptoms and psychological distress. Particularly, those with lung cancer are at higher risk and may need 
special attention [51]. 
The stressors (physical, mental, emotional, financial...) are directly related with the development of the 
symptoms, given the high comorbid nature of mood disorders in patients with fatigue [52]. It has been 
concluded that the COVID-19 pandemic has disturbed the mood and therefore, the fatigue of several 
patients [52]. In this way, in line with our results, Wang Y. et al [53] have observed a population of 6213 
cancer patients during COVID-19 pandemic, where a 23.4% presented depression, a 17.7% had anxiety 
and a 13.5% had hostility, however they didn´t observe the relation between these symptoms and the 
disability presented as we did in this investigation. 
Future studies might focus on psychological disorders and the presented disability. A shared-decision care 
plan could improve the recovery of these disorders, helping cancer patients to improve and deal with 
impairments related to radiotherapy treatment, especially to lung cancer survivors who present severe 
fatigue. Guidelines about detection and treatment of CRF during active treatment, follow-up, and at end-
of-life [54] have been developed by the American Society of Clinical Oncology and the Canadian 
Association of Psychosocial Oncology [55]. 
 
 
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Limitations 
This study presents several strengths such as the high significance of the results, a high response rate and 
the use of a validated and used CRF tool with a cut-off point that has a good agreement with the current 
CRF diagnostic criteria [36]. However, the results must be interpreted taking into account the study 
limitations. A cross-sectional design has been performed, providing a one-time estimate of CRF prevalence 
without follow-up over time, limiting our knowledge on the CRF course. Additionally the absence of a 
control group without isolation can affect our ability to draw conclusions about the causality of associated 
factors. 
Conclusion 
Lung cancer survivors who experience a severe radiotherapy-related fatigue present higher impairments 
after COVID-19 voluntary isolation than lung cancer patients who don´t experience a severe radiotherapy-
related fatigue, showing higher levels of anxiety, depression and disability, and a poorer self-perceived 
health status. 
An important finding of this study is the presented severe fatigue and the high psychological suffering of 
lung cancer patients that are associated as publish literature comment, during the COVID-19 voluntary 
isolation. 
The clinicians can use the findings of this study to identify lung cancer survivors who have a higher risk for 
developing higher radiotherapy-related impairments during voluntary isolation, being able to early 
initiate management interventions. In this line, the therapeutic approach need to, first screen for fatigue 
in lung cancer patients routinely, second propose a therapeutic