Regulación hormonal del metabolismo del calcio y el fosfato

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Regulación hormonal del metabolismo 
del calcio y el fosfato
El calcio (Ca
++) y el fosfato son esenciales para la
vida humana, porque desempeñan importantes pa-
peles estructurales en los tejidos duros (p. ej., hue-
sos y dientes) y son reguladores de las vías metabólicas 
y de la transmisión de señales. En la sangre, la mayor 
parte del fosfato se encuentra en la forma ionizada del 
ácido fosfórico, que se denomina fosfato inorgánico (Pi). 
Las dos fuentes principales de Ca++ y Pi circulante son la 
dieta y el esqueleto (fig. 39-1). Dos hormonas, la 1,25-di-
hidroxivitamina D (también denominada calcitriol) y la 
hormona paratiroidea (PTH), regulan la absorción intes-
tinal de Ca++ y Pi y la liberación de estos compuestos hacia 
la circulación tras la reabsorción ósea. Los principales 
procesos para eliminar el Ca++ y el Pi de la sangre son la 
excreción renal y la formación de hueso (v. fig. 39-1). Am-
bos procesos son regulados por 1,25-dihidroxivitamina D 
y PTH. Otras hormonas y factores de crecimiento paracri-
nos regulan la homeostasia del Ca++ y el Pi.
PAPELES CRUCIALES DEL CALCIO Y EL 
FOSFATO EN LA FISIOLOGÍA CELULAR
El calcio es un elemento esencial de la dieta. Además de 
conseguir el Ca++ de la dieta, las personas tienen un exten-
so depósito (> 1 kg) de Ca++ en los huesos, de donde puede 
ser reclutado para mantener una calcemia normal en los 
tiempos de limitación dietética y cuando aumentan las ne-
cesidades, como sucede en el embarazo o en la lactancia. 
Existen tres formas de Ca++ circulante (tabla 39-1): Ca++ li-
bre ionizado, Ca++ ligado a proteínas y Ca++ en forma de 
complejos con aniones (fosfatos, HCO3– y citrato). La 
forma ionizada representa aproximadamente el 50% del 
calcio circulante total, y como esta forma es tan impor-
tante para muchas funciones celulares, existe un con-
trol muy estricto de la [Ca++] tanto intracelular como 
extracelular. El Ca++ circulante está sometido a control 
hormonal directo, y en condiciones normales se man-
tiene dentro de valores relativamente estrechos. La pre-
sencia de poco calcio (hipocalcemia; [Ca++] sérico total 
inferior a 8,5 mg/dl [4,2 mEq/l]) o de un exceso de calcio 
(hipercalcemia; [Ca++] sérico total superior a 10,5 mg/dl 
[5,2 mEq/l]) en la sangre puede causar muchas alteracio-
nes fisiopatológicas, que incluyen disfunción neuromus-
cular, disfunción del SNC, insuficiencia renal, calcifica-
ción de las partes blandas y patología esquelética.
Pi es también un elemento fundamental de la dieta, y se 
almacena en grandes cantidades en forma de complejos 
con el Ca++. La mayor parte del Pi circulante se encuentra 
en forma ionizada libre, pero parte del Pi (< 20%) circula 
como una forma ligada a proteínas o en forma de com-
plejos con cationes (v. tabla 39-1). Dado que las partes 
blandas contienen 10 veces más Pi que Ca++, se pueden 
producir lesiones tisulares (p. ej., lesiones por aplasta-
miento, con muerte masiva de células musculares) en la 
hiperfosfatemia, dado que el incremento de los comple-
jos de Pi y Ca++ causa una hipocalcemia aguda.
Pi es un elemento intracelular fundamental. De he-
cho, los enlaces de alta energía de fosfato del ATP son 
responsables del mantenimiento de la vida. La fosforila-
ción y desfosforilación de las proteínas, lípidos, segun-
dos mensajeros y cofactores son pasos reguladores cla-
ve de numerosas vías de transmisión de señales y 
metabólicas, y el fosfato sirve también como esqueleto 
para los ácidos nucleicos.
REGULACIÓN FISIOLÓGICA DEL CALCIO 
Y EL FOSFATO: HORMONA 
PARATIROIDEA Y 
1,25-DIHIDROXIVITAMINA D
La PTH y la 1,25-dihidroxivitamina D son las dos hor-
monas más importantes a nivel fisiológico implicadas en 
el mantenimiento de las [Ca++] y [Pi] normales en las per-
sonas. Como tales, suelen denominarse hormonas cal-
ciotrópicas. La estructura, síntesis y secreción de estas 
dos hormonas y sus receptores se comentan en primer 
lugar. En la siguiente sección se analizarán de forma de-
tallada las acciones de PTH y 1,25-dihidroxivitamina D 
sobre tres lugares clave para la homeostasia de Ca++/Pi 
(intestino, hueso y riñón).
Glándulas paratiroides
El tipo de célula que predomina en el parénquima de las glán-
dulas paratiroides son las células principales (fig. 39-2).
Hormona paratiroidea
La PTH es la principal hormona protectora frente a la 
hipocalcemia. Las dianas principales de su acción son 
los huesos y los riñones. La PTH también interviene en 
un circuito de alimentación anterógrada positiva me-
diante la estimulación de la producción de 1,25-dihidroxi-
vitamina D.
Estructura, síntesis y secreción
La PTH se segrega en forma de un polipéptido de 84 ami-
noácidos, y se sintetiza como una prepro-PTH que, pos-
teriormente, se degrada mediante proteólisis a pro-PTH 
en el retículo endoplásmico, y luego a PTH en el Golgi y en 
las vesículas secretoras. A diferencia de la proinsulina, 
toda la pro-PTH intracelular se convierte en condiciones 
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39
Calcio y fosfato 
en la dieta
Calcemia (10 mg/dl)
Fosfatemia (4 mg/dl)
Tubo 
digestivo
Riñones
Orina
Hueso
Heces
A
P
C
O
P
A
P
C
O
O
B
● Figura 39-1. Flujo diario de Ca++ y pi.
● Figura 39-2. A y B, Histología de las glándulas paratiroi-
des. A: tejido adiposo dentro de las glándulas paratiroides; C: 
capilares; O: células oxífilas; p: células principales. (Tomado de 
Young B y cols: Wheater’s Functional Histology, 5.ª ed, Filadelfia, 
Churchill Livingstone, 2006.)
● Tabla 39-1. Formas de Ca++ y Pi en el plasma
Ión mg/dl Ionizado Ligado a proteínas
En forma de 
complejos
Ca++ 10 50% 45% 5%
Pi 4 84% 10% 6%
El Ca++ está ligado (es decir, forma complejos) a diversos aniones en el plasma, 
como HCO3–, citrato y SO4–2. pi forma complejos con diversos cationes, 
incluidos Na+ y K+ (Tomado de Koeppen BM, Stanton BA: Renal physiology, 
4.ª ed., Filadelfia, Mosby, 2007.)
A NIVEL CELULAR
La pTH se degrada por proteólisis en los fragmentos N y C 
terminales sin actividad biológica, que se excretan por el 
riñón. Los antiguos ensayos para determinar la pTH detec-
taban tanto la pTH 1-84 intacta como los fragmentos C 
terminales inactivos, y medían tanto la pTH activa como la 
inactiva, especialmente en los pacientes con enfermedad 
renal. Las pruebas actuales para la determinación de la 
pTH utilizan dos anticuerpos, que reconocen los epitopos 
de ambos extremos de la molécula, lo que permite medir 
de forma más precisa la forma intacta 1-84 de la pTH.
normales en PTH antes de ser segregada. La semivida de 
la PTH es corta (< 5 minutos).
La principal señal que estimula la secreción de PTH es 
una [Ca++] circulante baja (fig. 39-3). La [Ca++] extracelu-
lar es percibida por la célula principal de la glándula pa-
ratiroides gracias a un receptor sensor de Ca++ (CaSR). El 
exceso de Ca++ extracelular en la glándula paratiroides se 
liga a CaSR y activa vías de transmisión de señales que 
reprimen la secreción de PTH.
Aunque el CaSR se liga al Ca++ extracelular con una afi-
nidad relativamente baja, el CaSR resulta extremadamen-
te sensible a los cambios de la [Ca++] extracelular. Una 
reducción de 0,2 mEq/l de la [Ca++] en sangre aumenta las 
concentraciones de PTH circulante de las basales (5% de 
la máxima) a su nivel máximo (fig. 39-4). Por tanto, el 
CaSR regula la producción de PTH como respuesta a fluc-
tuaciones sutiles de [Ca++] cada minuto.
La producción de PTH también se regula a nivel de la 
transcripción génica (v. fig. 39-3). El gen para la PTH se 
reprime por un elemento de respuesta al calcio dentro de 
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Gq + Gi
PTH
PTH
CaSR
Vía de transmisión
 de señales distal
1,25 vitamina D
CaSR
Ca++
proPTH
preproPTH
preCaSR
ARNm de CaSR
(+)
(–)
(–)(–)
ARNm de PTH
Exocitosis
Membrana de la 
célula paratiroidea
N
úcleo
Gen de CaSR
Gen de PTH
100
50
5
1,00 1,301,201,10 1,40
PT
H
 s
ér
ic
a 
(%
 d
el
 m
áx
im
o)
Ca++ libre en la sangre (mM)
● Figura 39-3. Regulación de la expresión géni-
ca de PTH y su secreción. (Modificado de Porterfield 
SP, White BA. Endocrine Physiology, 3ª ed., Filadelfia, 
Mosby, 2007.)
● Figura 39-4. Curva dosis-respuesta de la secreción de 
Ca++/PTH. (Modificado de Porterfield SP, White BA: Endocrine 
Physiology, 3.ª ed., Filadelfia, Mosby, 2007.)
A NIVEL CELULAR
La PTHrP es una hormona peptídica paracrina producida por 
varios tejidos. La PTHrP se expresa también en varios tejidos 
en desarrollo, incluida la placa de crecimiento de los huesos 
y las glándulas mamarias, y puede desempeñar varios pape-
les en los adultos (p. ej., la regulación de las contracciones 
uterinas). Los 30 aminoácidos del extremo N terminal de la 
PTHrP tienen una importante homología estructural con 
la PTH. Por ello, la PTHrP se liga y transmite señales a través 
del receptor para PTH/PTHrP. La PTHrP no se regula por el 
Ca++ circulante y, habitualmente, no interviene en la homeos-
tasia de Ca++/Pi en los adultos. Sin embargo, algunos tumo-
res segregan una cantidad alta de PTHrP, que sería responsa-
ble de la hipercalcemia asociada con los tumores 
malignos y de los síntomas parecidos al hiperparatiroidismo.
la región promotora del gen. Por tanto, la vía de transmi-
sión de señales que se activa por la unión del Ca++ al CaSR 
en último término condiciona la represión de la expresión 
del gen de PTH y su síntesis. El gen de PTH también se 
reprime por la 1,25-dihidroxivitamina D (que actúa a tra-
vés de los elementos de respuesta a la vitamina D; v. más 
adelante). La capacidad de la 1,25-dihidroxivitamina D de 
regular la expresión del gen de la PTH se refuerza por 
la regulación coordinada al alza de la expresión del gen 
CaSR por los elementos de respuesta positiva a la vitami-
na D en la región promotora del gen de CaSR (v. fig. 39-3).
Receptor de la hormona paratiroidea. Como el re-
ceptor de PTH también se liga al péptido relacionado 
con la PTH (PTHrP), suele denominarse receptor PTH/
PTHrP. Este receptor se expresa en los osteoblastos del 
hueso y en los túbulos proximal y distal del riñón, y es el 
receptor encargado de mediar las acciones sistémicas 
de la PTH. Sin embargo, el receptor PTH/PTHrP también 
se expresa en muchos órganos en desarrollo, en los que 
el PTHrP realiza una importante función paracrina.
AplicAción clínicA
Los pacientes con una hipercalcemia hipocalciúrica be-
nigna familiar (HHBF) o hiperparatiroidismo grave 
neonatal son, respectivamente, heterocigotos u homoci-
gotos para las mutaciones que inactivan el CaSR. En estos 
pacientes, el CaSR no consigue inhibir de forma adecuada 
la secreción de PTH como respuesta a un aumento de la 
concentración de Ca++ en la sangre. El CaSR también in-
terviene de forma directa en la reabsorción renal de Ca++. 
La hipocalciuria (es decir, una excreción de Ca++ inadecua-
damente escasa en presencia de una [Ca++] circulante ele-
vada) en los pacientes con HHBF se debe a una menor 
capacidad del CaSR para controlar la calcemia y responder 
aumentando la excreción urinaria de Ca++.
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A
CH 2
5
2
4 10
3 1
A
HO
Piel
HO
7-deshidrocolesterol
CH 2
OH
HO
CH 2
OH
OH HO
CH 2
OH
OH
19
18
21
20 23
22 24 26
27
25
1
4
2
9
6
10
12
13
14
16
17
15
11
3 5
7
8
B
C D
H
Hígado
Riñón
Luz
Colecalciferol 
(vitamina D3)
25-hidroxicolecalciferol 
(25-OH D3)
1,25-(OH) 2D3 24,25-(OH) 2D3
18
21
20 23
22 24 26
27
25
9
6
12
13
14
16
17
15
11
7
8
H
HO
● Figura 39-5. Biosíntesis de la 1,25-dihidroxivitamina D. 
(Modificado de porterfield Sp, White BA: Endocrine physiology, 3.ª 
ed., Filadelfia, Mosby, 2007.)
Vitamina D
La vitamina D es una prohormona que debe sufrir dos 
reacciones de hidroxilación sucesivas para convertirse 
en la forma activa 1,25-dihidroxivitamina D (fig. 39-5). 
La vitamina D desempeña un papel fundamental en la ab-
sorción del Ca++ y, en menor medida, de Pi, a nivel del in-
testino delgado. La vitamina D también regula la remode-
lación del hueso y la reabsorción renal de Ca++ y Pi.
Estructura, síntesis y transporte de los metabo-
litos activos de la vitamina D
La vitamina D3 (también denominada colecalciferol) se 
sintetiza mediante la conversión del 7-deshidrocolesterol 
por la luz ultravioleta B (UVB) en las capas más basales de 
la piel (fig. 39-6). Por tanto, la vitamina D3 se conoce tam-
bién como secoesteroide, que es una clase de esteroides 
en la que uno de los anillos del colesterol está abierto (v. fig. 
39-5). La vitamina D2 se produce en las plantas. La vitamina 
D3 y, en menor medida, la vitamina D2 se absorben a partir 
de la dieta y tienen una eficacia similar cuando se convier-
ten en las formas hidroxiladas activas. El equilibrio entre la 
vitamina D3 sintetizada de forma endógena y dependiente 
de UVB y la absorción de las formas dietéticas de vitamina 
D tiene importancia en algunas situaciones. Los individuos 
cuya piel tiene mucha melanina en la epidermis y que viven 
a grandes latitudes convierten menos 7-deshidrocolesterol 
en vitamina D3, de forma que dependen más de las fuentes 
dietéticas de vitamina D2. Los productos lácteos están enri-
quecidos en vitamina D3, pero no todos los individuos tole-
ran o toman bien estos productos. Los ancianos sedenta-
rios institucionalizados que no salen a la calle y que no 
consumen lácteos presentan un riesgo especialmente alto 
de desarrollar una deficiencia de vitamina D3.
La vitamina D3 se transporta por la sangre desde la 
piel al hígado. Las vitaminas D3 y D2de la dieta llegan al 
hígado de forma directa transportadas por la circulación 
portal, y de forma indirecta con los quilomicrones (v. fig. 
39-6). En el hígado, las vitaminas D2 y D3 se hidroxilan en 
el carbono 25 para dar lugar a la 25-hidroxivitamina D 
(en este momento, ya no se distingue entre los metaboli-
tos D3 y D2 porque son igual de potentes). La 25-hidroxi-
vitamina D hepática se expresa en una cantidad constan-
te y relativamente alta, de forma que las concentraciones 
circulantes reflejan en gran medida la cantidad de pre-
cursor disponible para la 25-hidroxilación. Dado que el 
grupo hidroxilo en el carbono 25 representa el segundo 
grupo hidroxilo de la molécula, la 25-hidroxivitamina D 
se denomina también calcifediol.
La 25-hidroxivitamina D se hidroxila todavía más en 
los túbulos proximales renales (v. figs. 39-5 y 39-6). La 
hidroxilación de la 25-hidroxivitamina D en la posición 1 
da lugar a la 1,25-dihidroxivitamina D, que es la forma 
más activa de vitamina D. La hidroxilación de la 25-hi-
droxivitamina D en la posición 24 da lugar a 24,25-dihi-
droxivitamina D.
La vitamina D y sus metabolitos circulan en la sangre 
ligadas principalmente a la proteína transportadora de 
vitamina D (DBP). La DBP es una glucoproteína sérica 
sintetizada en el hígado. La DBP se liga a más del 85% de 
1,25-dihidroxivitamina D y 24,25-dihidroxivitamina D. 
Dada la unión a otras proteínas, sólo el 0,4% de la 1,25-di-
hidroxivitamina D circula como hormona libre. La DBP 
transporta la vitamina D muy lipófila en la sangre, y cons-
tituye un reservorio para la vitamina D, que protege al 
organismo de una deficiencia de esta sustancia. Los me-
tabolitos de la vitamina D ligados a la DBP tienen una 
semivida circulante de horas.
La enzima 1α-hidroxilasa renal (codificada por el gen 
Cyp1α) está muy regulada a nivel de la transcripción 
(fig. 39-7). La 1,25-dihidroxivitamina D inhibe la expre-
sión de la 1α-hidroxilasa y estimula la 24-hidroxilasa. El 
Ca++ es un importante regulador de la 1α-hidroxilasa re-
nal. Una [Ca++] circulante bajaestimula de forma indi-
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Queratinocito basal
7-dehidrocolesterol
Vitamina 
D-DBP 
y vitamina 
D-quilomicrón
25(OH) Vit D-
DBP
Vitamina D-quilomicrón
Linfáticos
Vit D-DBP
1,25-dihidroxivitamina D
Sangre portal
Sangre de 
la vena cava
Sangre periférica
Vitamina D3
Enterocito
Vitaminas 
D3y D2de 
la dietaVit D
UV-B
Hepatocito
Vit D
25-hidroxivitamina D
25-hidroxilasa
24-hidroxilasa
24-hidroxilasa
25-hidroxivitamina D 24,25-dihidroxivitamina D
1,25-dihidroxivitamina D 1,24,25-trihidroxivitamina D
Efectos biológicos 
a nivel intestinal, 
óseo, renal, etc.
1α-hidroxilasa
● Figura 39-6. Metabolismo de la vitami-
na D. (Modificado de porterfield Sp, White BA: Endo-
crine physiology, 3.ª ed., Filadelfia, Mosby, 2007.)
recta a la 1α-hidroxilasa renal al aumentar las concen-
traciones de PTH, mientras que la [Ca++] elevada inhibe 
la actividad de esta enzima de forma directa por el CaSR 
en el túbulo proximal. Una dieta pobre en Pi también 
estimula la actividad 1α-hidroxilasa renal de forma in-
dependiente de la PTH.
Receptor de la 1,25-dihidroxivitamina D
La 1,25-dihidroxivitamina D ejerce sus acciones princi-
palmente mediante la unión al receptor nuclear para la 
vitamina D (VDR), que es miembro de la familia de re-
ceptores hormonales nucleares. El VDR es un factor de 
transcripción, que se une a secuencias de ADN (ele-
mentos de respuesta a la vitamina D) como un hetero-
dímero con el receptor X del retinoide (RXR). Por tan-
to, la principal acción de la 1,25-dihidroxivitamina D es 
regular la expresión génica en los tejidos diana, incluidos 
el intestino delgado, el hueso, los riñones y las glándu-
las paratiroides.
Las acciones genómicas de la 1,25-dihidroxivitami-
na D, mediadas por VDR, tienen lugar en un período de 
horas o días. La 1,25-dihidroxivitamina D también tiene 
efectos rápidos (de segundos a 10 minutos). Por ejem-
plo, la 1,25-dihidroxivitamina D induce una absorción rá-
pida de Ca++ por el duodeno (transcaltaquia). El VDR 
también se expresa en la membrana plasmática de las 
células, y se relaciona con las vías de transmisión de se-
ñales rápidas (p. ej., proteína G, fosfatidilinositol-3’-cina-
sa). Los actuales modelos moleculares han llevado al 
desarrollo de ligandos que se unen de forma específica a 
los VDR de localización nuclear o de membrana, lo que 
ha abierto la vía para el tratamiento selectivo de los tras-
tornos relacionados con las acciones rápidas o lentas de 
la 1,25-dihidroxivitamina D con análogos sintéticos de la 
vitamina D.
REGULACIÓN DE LA [CA++] Y [Pi] EN EL 
INTESTINO DELGADO Y EL HUESO
En la tabla 39-2 se resume la regulación de las [Ca++] y [Pi] 
por acción de la PTH y la 1,25-dihidroxivitamina D en el 
intestino delgado, el hueso y las glándulas paratiroides, 
regulación que se comenta en los siguientes párrafos. Se 
pueden encontrar más detalles sobre el abordaje renal 
del Ca++ en el capítulo 35.
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(–) (+)
(+)
(–)
Capilar renal
Cé
lu
la
 e
pi
te
lia
l d
el
 tú
bu
lo
 p
ro
xi
m
al
1,25(OH) 2 Vit D
1,25(OH) 2 Vit D
25(OH) Vit D-DBP
Luz del túbulo proximal
Núcleo
Gen CYP24
Gen CYP1
25,25(OH) 2 Vit D
Endocitosis 
mediada por 
megalina
25(OH) Vit D
1 -hidroxilasa
24-hidroxilasa
25(OH) Vit DCa ++
Vía de transmisión 
de señales 
con Ca++
Vía de transmisión 
de señales 
AMPc/PKA
PTH
CaSR
Gq/Gi G s
● Figura 39-7. Regulación de la expresión renal del 
gen Cyp1α por Ca++ y hormonas. (Modificado de porter-
field Sp, White BA: Endocrine physiology, 3.ª ed., Filadelfia, 
Mosby, 2007.)
A NIVEL CELULAR
Las principales acciones de la calcitonina afectan al hueso y 
al riñón. La calcitonina reduce la [Ca++] y la [pi] principalmente 
porque inhibe la reabsorción del hueso. Sin embargo, este 
efecto sólo se observa cuando las concentraciones circulantes 
son muy elevadas. No se producen complicaciones por el 
defecto o exceso de calcitonina en las personas. por este 
motivo, parece poco probable que la calcitonina desempeñe 
un papel fisiológico importante. El interés médico por la calci-
tonina se debe a que es posible emplear formas potentes de 
esta sustancia de forma terapéutica en el tratamiento de los 
trastornos óseos. La calcitonina también resulta un marcador 
histoquímico útil para el carcinoma medular de tiroides.
El receptor de calcitonina guarda una relación estre-
cha con el receptor de pTH/pTHrp. A diferencia de este re-
ceptor, el de calcitonina se expresa en los osteoclastos. La 
calcitonina actúa con rapidez y de forma directa sobre los 
osteoclastos y suprime la reabsorción del hueso. La enfer-
medad de Paget se caracteriza por un recambio excesivo 
del hueso, que depende de unos osteoclastos grandes y 
anormales. Como estos osteoclastos conservan el receptor 
para la calcitonina, pueden emplearse formas activas de 
esta sustancia para suprimir esta actividad aberrante de los 
osteoclastos en los enfermos con este proceso.
Transporte de Ca++ y Pi en el intestino 
delgado
La ingesta diaria de Ca++ puede variar, pero en general los 
norteamericanos consumen 1,5 g de Ca++ diario. Unos 
200 mg de esta cantidad se absorben en la parte proxi-
mal del intestino delgado. Es importante que la absor-
ción de Ca++ se estimule por la 1,25-dihidroxivitamina D, 
de forma que es más eficiente en presencia de menos 
cantidad de Ca++ en la dieta.
El Ca++ se absorbe del duodeno y el yeyuno por una vía 
transcelular regulada por el Ca++ y por hormonas, y 
también a través de una vía pasiva paracelular. En la 
figura 39-8 se resume la vía transcelular de absorción del 
Ca++. El desplazamiento del calcio desde la luz del tubo 
digestivo al enterocito, que se favorece por los gradientes 
químico y eléctrico, se facilita por unos canales del calcio 
epiteliales, denominados TRPV5 y TRPV6. Dentro de las 
células, los iones Ca++ se ligan a la calbindina-D9K, que 
mantiene una [Ca++] baja a nivel del citoplasma, y esto per-
mite conservar un gradiente de [Ca++] favorable entre la 
luz y el enterocito. La calbindina-D9K también desempeña 
un papel importante en el transporte apical-basolateral 
del calcio, que se realiza a través de la membrana basola-
teral en contra de un gradiente electroquímico gracias a la 
ATPasa de calcio (PMCA). El intercambio sodio/calcio 
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702 Berne y Levy. Fisiología
Vertiente
luminal
TRPV5/6
Vertiente
serosa
Ca++ Ca++ Ca++
Ca++-calbindina
Calbindina
PMCA
● Tabla 39-2. Acciones de la PTH y la 1,25-dihidroxivitamina D sobre la homeostasia del Ca++/Pi
Intestino delgado Hueso Riñón Glándula paratiroides
PTH Ausencia de acción directa
Induce el crecimiento y la 
supervivencia de los 
osteoblastos
Regula la producción de M-CSF, 
RANKL y OPG por los 
osteoblastos
Las concentraciones elevadas de 
forma crónica inducen la 
liberación neta de Ca++ y Pi 
del hueso
Estimula la actividad de la 1α-hidroxilasa
Estimula la reabsorción de Ca++ en la 
rama ascendente gruesa del asa de 
Henle y en el túbulo distal
Inhibe la reabsorción de Pi en las 
nefronas proximales (reprime la 
expresión de NPT2a)
Ausencia de acción 
directa
1,25-dihidroxivitamina D
Aumenta la absorción de 
Ca++ por incrementar 
la expresión de los 
canales TRPV, de la 
calbindina-D y de 
PMCA
Aumenta de forma 
marginal la absorción 
de Pi
Sensibiliza los osteoblastos frente 
a la PTH
Regula la producción de osteoide 
y la calcificación
Acciones mínimas sobre la reabsorción 
de Ca++
Induce la reabsorción de Pi en las 
nefronas proximales (estimula la 
expresión de NPT2a)
Inhibe de forma 
directa la expresión 
de los genes de 
la PTH
Estimula de forma 
directa la expresión 
del gen CaSR
● Figura 39-8.Absorción intestinal de Ca++ a través de la 
vía transcelular. (Modificado de porterfield Sp, White BA: Endocri-
ne physiology, 3.ª ed., Filadelfia, Mosby, 2007.)
Na+-Ca++ (NCX) también contribuye a la salida del calcio 
de los enterocitos. La 1,25-dihidroxivitamina D estimula la 
expresión de todos los componentes implicados en la ab-
sorción del calcio a nivel del intestino delgado.
La fracción del Pi de la dieta que se absorbe a nivel 
yeyunal permanece relativamente constante con valores 
del 70%, y se encuentra sometida a un control hormonal 
menor por la 1,25-dihidroxivitamina D. El proceso limi-
tante para la absorción transcelular de Pi es el transpor-
te a través del borde en cepillo apical, que está mediado 
por el cotransportador Na+-Pi (NPT2).
Manejo de Ca++ y Pi en el hueso
El hueso almacena una gran cantidad de Ca++ y Pi. Cuando 
un adulto alcanza la masa ósea máxima, el esqueleto experi-
menta una remodelación continua gracias a la actividad 
concertada de las células óseas. Los procesos de formación 
ósea (acreción) y su destrucción están en equilibrio en las 
personas sanas, activas y bien nutridas. Del kilogramo de 
calcio inmovilizado en el hueso, unos 500 mg (es decir, el 
0,5% de todo el Ca++ esquelético) se movilizan y depositan 
cada día en el hueso. Sin embargo, el proceso de remodela-
ción ósea puede modularse para conseguir una pérdida o 
un incremento netos de Ca++ y Pi en la sangre, y responde a 
la actividad física (o a la falta de ella), la dieta, la edad y la 
regulación hormonal. Dado que la integridad ósea depende 
por completo del Ca++ y el Pi, la disregulación crónica de las 
[Ca++] y [Pi] o de las hormonas que regulan dichas concen-
traciones induce cambios patológicos a nivel óseo.
FISIOLOGÍA DEL HUESO
El proceso de biogénesis, crecimiento y remodelamiento 
óseos es complejo y supera el ámbito de este capítulo. 
En esta sección, se analizan las características clave para 
comprender el papel del hueso adulto en la regulación 
hormonal del metabolismo de Ca++/Pi.
En los adultos, el remodelamiento del hueso implica: a) 
la destrucción del hueso preformado, con liberación de 
Ca++, Pi y fragmentos hidrolizados de la matriz proteinácea 
(llamada osteoide) a la sangre, y b) la síntesis de osteoide 
nuevo en el lugar de reabsorción, con posterior calcifica-
ción del mismo, sobre todo gracias al Ca++ y el Pi proceden-
tes de la sangre. El remodelamiento del hueso se produce 
de forma continua en unos 2 millones de sitios concretos, 
y afecta a unas subpoblaciones de células óseas denomi-
nadas unidades multicelulares básicas.
Las células implicadas en el remodelamiento óseo per-
tenecen a dos clases fundamentales: células que inducen 
la formación del hueso (osteoblastos) y células que indu-
cen su reabsorción (osteoclastos). El proceso de remode-
lamiento óseo está muy integrado (fig. 39-9). Los osteo-
blastos expresan factores que inducen la diferenciación 
de los osteoclastos a partir de células de la estirpe mono-
cito/macrófago, y después activan por completo la fun-
ción de los osteoclastos. Los osteoblastos liberan el fac-
tor estimulador de las colonias de monocitos (M-CSF), 
que induce los procesos de diferenciación más preco-
ces que culminan en la formación de precursores de los 
osteoclastos. M-CSF actúa también de forma coordinada 
con otro factor, RANKL, que debe su nombre a receptor 
activador NF-κB) del ligando para estimular la génesis de 
osteoclastos. RANKL se liga a su receptor RANK en las 
membranas de los precursores de los osteoclastos e indu-
ce su formación. Este proceso implica la agregación y fu-
sión de varios precursores de osteoclastos, y da lugar a 
una célula policariónica fusionada, el osteoclasto. El perí-
metro de la membrana del osteoclasto que afronta el hue-
so se adhiere con firmeza a éste y sella la zona de contacto 
entre osteoclasto y hueso (v. fig. 39-9). La membrana celu-
lar del osteoclasto que mira hacia el hueso segrega enzi-
mas hidrolíticas y HCl. El entorno rico en enzimas ácidas 
disuelve los cristales calcificados y libera Ca++ y Pi hacia la 
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 Capítulo 39 Regulación hormonal del metabolismo del calcio y el fosfato 703
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Célula estromal
Osteoblasto
RANK
Diferenciación
Fusión y activación
RANKL
RANKL
OPG
RANK
CSF-R
M-CSF
Cavidad de reabsorción en el hueso
Enzimas hidrolíticas
H+
Osteoclasto 
policariónico
Preosteoclastos
Preosteoclasto 
de la estirpe de los 
monocitos/macrófagos
Liberación hacia la 
sangre de Ca++ y Pi
● Figura 39-9. Regulación por los osteoblastos 
de la diferenciación y la función de los osteoclastos. 
(Modificado de porterfield Sp, White BA: Endocrine 
physiology, 3.ª ed., Filadelfia, Mosby, 2007.)
A NIVEL CELULAR
La importancia del sistema RANK/RANKL/OpG se pone de 
manifiesto por las mutaciones en los genes humanos que 
codifican RANK y OpG, que se asocian con deformidades 
óseas. La pérdida de RANKL en ratones produce osteo-
petrosis (una densidad ósea excesiva) por pérdida de los 
osteoclastos. por el contrario, la pérdida de OpG determi-
na osteoporosis (reducción de la densidad ósea), porque 
existe un gran número de osteoclastos muy activos.
sangre. A las 2 semanas, aproximadamente, los osteoclas-
tos reciben una señal distinta de los osteoblastos vecinos. 
Esta señal corresponde a la osteoprotegerina (OPG), que 
es un receptor señuelo soluble para RANKL (v. fig. 39-9). 
Esta señal termina la señal inductora de la osteoclastogé-
nesis de los osteoblastos.
Durante la fase inversa, los osteoblastos emigran ha-
cia la zona reabsorbida (que ahora está vaciada por los 
osteoclastos) y empiezan a depositar osteoide. Algunos 
de los componentes del osteoide inducen su calcifica-
ción, un proceso que consume el Ca++ y el Pi de la sangre. 
Conforme los osteoblastos se rodean y quedan atrapa-
dos dentro del hueso, se convierten en osteocitos, que 
se quedan colocados dentro de unos espacios pequeños, 
llamados lagunas de Havers. Los osteocitos siguen inter-
conectados gracias a prolongaciones celulares que se 
encuentran dentro de canalículos y que forman uniones 
comunicantes con las prolongaciones de las células ad-
yacentes. Las nuevas capas de hueso concéntricas, junto 
con los osteocitos interconectados y el conducto cen-
tral, se llaman en conjunto osteona. La función o funcio-
nes exactas de los osteocitos no están claras de momen-
to, aunque existen datos de un posible papel en la 
percepción del estrés mecánico sobre los huesos.
Como hormona calciotrópica, la PTH es la principal re-
guladora endocrina del remodelamiento óseo en los adul-
tos. El receptor PTH/PTHrP se expresa en los osteblastos, 
pero no en los osteoclastos. Por tanto, la PTH estimula de 
forma directa la actividad de los osteblastos, y, de forma 
indirecta, la actividad de los osteoclastos mediante los 
factores paracrinos derivados de los osteoblastos (p. ej., 
M-CSF, RANKL). La administración intermitente de dosis 
bajas de PTH induce la supervivencia de los osteoblastos 
y las funciones anabólicas óseas, aumenta la densidad 
ósea y reduce el riesgo de fracturas en las personas. Por el 
contrario, unas concentraciones altas de PTH de forma 
mantenida desplazan el equilibrio hacia un aumento rela-
tivo de la actividad de los osteoclastos, lo que aumenta el 
recambio óseo y reduce la densidad ósea.
La regulación del remodelado óseo por parte de la 
PTH requiere unas concentraciones normales de 1,25-di-
hidroxivitamina D. En las personas con deficiencia de 
vitamina D, la curva de secreción Ca++-PTH se desplaza 
hacia la derecha. Por tanto, las concentraciones norma-
les de Ca++ son menos eficaces para suprimir la secreción 
AplicAción clínicA
En los individuos con una deficiencia de vitamina D, el 
osteoide no se calcifica bien y el hueso está débil. La defi-
ciencia de vitamina D produce hipocalcemia e hipomag-
nesemia, y reducela absorción digestiva de calcio y pi. La 
reducción de la [Ca++] sérica estimula la secreción de pTH, 
lo que aumenta la excreción de pi a nivel renal y agrava la 
pérdida de pi sérico. Dado que el producto Ca++/pi sérico 
está bajo, se producen alteraciones en la mineralización 
del hueso, y aumenta la desmineralización. En los niños 
esta situación genera raquitismo, de forma que el creci-
miento de los huesos largos es anormal, y el hueso debili-
tado se arquea en las extremidades y determina también 
el colapso de la parrilla costal. En los adultos, la deficien-
cia de vitamina D induce osteomalacia, que se caracteri-
za por un osteoide poco calcificado, con dolor, mayor 
riesgo de fracturas y colapso vertebral. El aumento secun-
dario de la pTH puede ocasionar osteoporosis.
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704 Berne y Levy. Fisiología
Ca++ baja 
en sangre
↑ Ca++ 
en sangre 
↑ CYP1α ↑ 1,25 (OH)2 vitamina D
Retroalimentación 
negativa
Retroalimentación negativa
Estimulación por 
la hipocalcemia
Respuestas rápidas 
(min-h)
Respuestas más lentas 
(h-días)
↑ PTH
↑ Absorción del 
Ca++ de la dieta en 
el intestino delgado
↑ Reabsorción 
del calcio y
↑ de la excreción 
de Pi por 
los riñones
↑ Recambio 
óseo
● Figura 39-10. Respuesta integrada 
ante una hipocalcemia. (Modificado de 
porterfield Sp, White BA: Endocrine physio-
logy, 3.ª ed., Filadelfia, Mosby, 2007.)
de PTH, y esto se traduce en un aumento de las concen-
traciones de PTH y del recambio óseo. El VDR se expresa 
en los osteoblastos, y se necesitan concentraciones nor-
males de 1,25-dihidroxivitamina D para coordinar la pro-
ducción y la calcificación del osteoide.
REGULACIÓN FISIOLÓGICA INTEGRADA 
DEL METABOLISMO DEL CA++/PI
Respuesta de la hormona paratiroidea y la 
1,25-dihidroxivitamina D frente a una 
hipocalcemia
La respuesta integrada de PTH y 1,25-dihidroxivitami-
na D ante una hipocalcemia se muestra en la figura 39-10. 
La [Ca++] baja en sangre es detectada por el CaSR de las 
células principales de la paratiroides, y esto estimula la 
secreción de PTH. A nivel renal, la PTH aumenta la reab-
sorción de Ca++ en la rama ascendente gruesa del asa de 
Henle y el túbulo distal. La hipocalcemia estimula tam-
bién la reabsorción de calcio mediante la activación de 
CaSR y, en menor medida, por el aumento de las concen-
traciones de 1,25-dihidroxivitamina D. La PTH inhibe la 
NPT2, de forma que aumenta la excreción de Pi. Esta pér-
dida relativa de Pi incrementa la [Ca++] ionizada en la san-
gre. A nivel óseo, la PTH estimula la secreción de RANKL 
en los osteoblastos, lo que, a su vez, determina un rápi-
do aumento de la actividad de los osteoclastos, con ma-
yor reabsorción de hueso y liberación de Ca++ y Pi hacia 
la sangre.
En una fase más lenta de la respuesta frente a la hipo-
calcemia, la PTH y las bajas [Ca++] estimulan de forma 
directa la expresión de 1α-hidroxilasa (CYP1α) en el tú-
bulo renal proximal, lo que aumenta las concentraciones 
de 1,25-dihidroxivitamina D. En el intestino delgado, la 
1,25-dihidroxivitamina D estimula la absorción de Ca++. 
Estos efectos se producen en un período de horas o días, 
e implican un aumento de la expresión de los canales del 
calcio TRPV5 y TRPV6, calbindina-D9K y PMCA. La 1,25-di-
hidroxivitamina D también estimula la liberación por los 
osteoblastos de RANKL, lo que amplifica el efecto de la 
PTH.
La 1,25-dihidroxivitamina D, junto con CaSR, desempe-
ña un papel importante en el mecanismo de retroalimen-
tación negativa. La PTH aumentada estimula la produc-
ción de 1,25-dihidroxivitamina D, que inhibe la expresión 
del gen de PTH de forma directa o indirecta mediante la 
regulación al alza de CaSR. La 1,25-dihidroxivitamina D 
también reprime la 1α-hidroxilasa renal, al tiempo que 
aumenta la actividad de la 24-hidroxilasa. Por tanto, con-
forme se normaliza la [Ca++], disminuye la secreción de 
PTH y la actividad de la 1α-hidroxilasa.
Regulación por las hormonas esteroideas 
gonadales y suprarrenales
Las hormonas esteroideas gonadales y suprarrenales 
tienen un profundo efecto sobre el metabolismo del Ca++ y 
el Pi, y sobre el hueso. El estradiol-17β (E2; v. capítulo 43) 
tiene efectos anabólicos y calciotrópicos, y estimula la ab-
sorción intestinal de calcio. El E2 también es uno de los 
más potentes reguladores de la función de los osteoblas-
tos y los osteoclastos. Los estrógenos inducen la supervi-
vencia de los osteoblastos y la apoptosis de los osteoclas-
tos, de forma que estimulan la formación ósea por encima 
de la reabsorción. En las mujeres posmenopáusicas, la de-
ficiencia de estrógenos se traduce en una fase inicial de 
pérdida rápida de hueso, que dura unos 5 años, y que se 
sigue de una segunda fase de pérdida más lenta de hueso, 
que determina hipocalcemia por una absorción ineficien-
te del calcio y una pérdida renal del mismo. Esto puede 
asociarse con un hiperparatiroidismo secundario, que 
agrava todavía más la pérdida de hueso. Los andrógenos 
también ejercen efectos anabólicos y calciotrópicos, aun-
que algunos se deben a la conversión periférica de la tes-
tosterona en E2 (v. capítulo 43).
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 Capítulo 39 Regulación hormonal del metabolismo del calcio y el fosfato 705
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A diferencia de los esteroides gonadales, los glucocor-
ticoides (p. ej., el cortisol) inducen la reabsorción ósea y 
la pérdida renal de calcio, al tiempo que inhiben la absor-
ción intestinal del calcio. Los pacientes que reciben tra-
tamiento con dosis altas de un glucocorticoide (p. ej., 
como antiinflamatorios e inmunosupresores) pueden su-
frir una osteoporosis inducida por glucocorticoides.
■ CONCEPTOS FUNDAMENTALES
1. La [Ca++] sérica está determinada por la velocidad de 
absorción del calcio en el tubo digestivo, la formación 
y reabsorción de hueso y la excreción renal. La [Ca++] 
sérica se mantiene habitualmente dentro de valores 
estrechos.
2. La [Pi] sérica está determinada por la velocidad de ab-
sorción del Pi en el tubo digestivo, la salida y entrada 
en las partes blandas, la formación y reabsorción ósea 
y la excreción renal. La [Pi] suele fluctuar entre valo-
res relativamente amplios.
3. Las principales hormonas fisiológicas reguladoras de 
las [Ca++] y [Pi] séricas son PTH y 1,25-dihidroxivitami-
na D (calcitriol).
4. La vitamina D se sintetiza a partir del 7-deshidrocoles-
terol en la piel en presencia de la luz UVB. Se hidroxila 
a 25-hidroxicolecalciferol en el hígado, y se activa por 
una 1α-hidroxilasa renal a 1,25-dihidroxivitamina D.
5. La 1,25-dihidroxivitamina D estimula la absorción in-
testinal de Ca++ y también aumenta de forma débil la 
absorción de Pi.
6. La entrada y salida de Ca++ y Pi del hueso está determi-
nada por las actividades relativas de los osteoblastos 
y los osteoclastos.
7. El receptor PTH/PTHrP se expresa en los osteoblas-
tos, pero no en los osteoclastos. La PTH induce la di-
ferenciación, proliferación y supervivencia de los os-
teoblastos, y la administración intermitente de PTH 
estimula la formación de hueso.
8. La 1,25-dihidroxivitamina D se liga a VDR en los osteo-
blastos para aumentar la diferenciación de los osteoblas-
tos, inducir la secreción de los componentes del oste-
oide y sensibilizar a los osteoblastos frente a la acción 
de la PTH.
AplicAción clínicA
El hiperparatiroidismo primario se debe a una produc-
ción excesiva de pTH en las glándulas paratiroides. Con 
frecuencia, se debe a un adenoma aislado que se limita 
a una de las glándulas paratiroideas.
Los pacientes con hiperparatiroidismo primario tienen 
una [Ca++] elevada en suero y, en la mayoría de casos, una 
reducción del [pi] sérico. La hipercalcemia es consecuen-
cia de la desmineralización ósea, del aumento de la absor-
ción digestiva de calcio (mediada por la 1,25-dihidroxivi-
tamina D) y del aumento de la reabsorción renal decalcio. 
Los principales síntomas de este trastorno se relacionan 
de forma directa con el aumento de la reabsorción ósea, 
la hipercalcemia y la hipercalciuria. La elevada [Ca++] sé-
rica reduce la excitabilidad neuromuscular. Los pacientes 
con hiperparatiroidismo suelen presentar trastornos psi-
cológicos, sobre todo depresión. Otros síntomas neuroló-
gicos incluyen fatiga, confusión mental y, cuando las con-
centraciones son muy elevadas (> 15 mg/dl), incluso 
coma. La hipercalcemia puede producir parada cardíaca y 
formación de úlceras pépticas, porque el calcio aumenta 
la secreción de gastrina. Es frecuente la aparición de cál-
culos renales (nefrolitiasis), porque la hipercalcemia aca-
ba determinando hipercalciuria, y el aumento de la elimi-
nación de pi produce fosfaturia. El aumento de la [Ca++] 
y [pi] en la orina aumentan la tendencia a la precipitación 
de las sales de Ca++/pi en las partes blandas renales. Cuan-
do la [Ca++] sérica supera los 13 mg/dl, en presencia de 
una concentración de fosfato normal, se supera el pro-
ducto de solubilidad Ca++/pi. Entonces, se forman sales 
de Ca++/pi insolubles, lo que determina la calcificación de 
las partes blandas, por ejemplo en los vasos, la piel, los 
pulmones y las articulaciones.
Los pacientes con hiperparatiroidismo muestran datos 
de aumento del recambio óseo, por ejemplo, aumento de 
las concentraciones de hidroxiprolina en la orina, que in-
dican un aumento de la reabsorción ósea. La hidroxiproli-
na es un aminoácido que se encuentra de forma caracte-
rística en el colágeno de tipo I. Cuando se degrada el 
colágeno, aumenta la excreción urinaria de hidroxiprolina. 
Aunque el hiperparatiroidismo acaba produciendo osteo-
porosis (pérdida de hueso tanto osteoide como mineral), 
éste no es siempre el síntoma inicial. Sin embargo, resulta 
evidente la desmineralización ósea.
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