Regulación hormonal del metabolismo energético

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Regulación hormonal del metabolismo 
energético
En este capítulo se analiza la importancia de las hor-monas para mantener un aporte constante de ener-gía a las células corporales durante los períodos di-
gestivo e interdigestivo, y durante el ayuno y el ejercicio.
INTRODUCCIÓN AL METABOLISMO 
ENERGÉTICO
Trifosfato de adenosina
Las células trabajan de forma continua para mantener su 
integridad y medio ambiente interno, responden a los estí-
mulos y realizan funciones diferenciadas (fig. 38-1). La can-
tidad mínima de energía consumida se conoce como meta-
bolismo basal (MB) o metabolismo basal en reposo (MBR).
En el adulto, otras formas de consumo energético in-
cluyen:
1. La ingesta de alimento. Este acto genera un aumento
pequeño obligado del consumo de energía, que se de-
nomina termogénesis inducida por la dieta.
2. La termogénesis sin escalofríos. Este término alude a la
energía que se gasta para producir calor, bien de forma
obligatoria para mantener un estado de neutralidad tér-
mica constante o de forma facultativa, cuando el indivi-
duo se expone de forma aguda al frío. Todos los tejidos
contribuyen al proceso de termogénesis obligada.
3. La actividad física espontánea inconsciente, como
«moverse de forma nerviosa».
4. Las tareas profesionales y el ejercicio voluntario (ta-
bla 38-1), que muestran grandes variaciones entre los
individuos y de un día a otro, o según las estaciones.
El trabajo y el ejercicio generan la máxima necesidad
de variar la ingesta calórica diaria, lo que confirma la
gran importancia de las reservas energéticas para
amortiguar las posibles discrepancias temporales en-
tre el consumo y la utilización de la energía.
Del gasto promedio diario de 2.300 kcal (9.700 kJ) que
tiene un adulto sedentario, el metabolismo basal supone 
el 60-70%, la termogénesis inducida por la dieta y obliga-
da, el 5-15%, y la actividad física espontánea, el 20-30%. 
Cuando se realiza un trabajo físico diario pueden consu-
mirse 4.000 kcal adicionales. Durante los períodos cor-
tos de esfuerzo por motivos profesionales o recreativos, 
el gasto de energía puede ser más de 10 veces superior al 
basal. Los cambios transitorios y a largo plazo de la fisio-
logía del individuo, como el embarazo, el crecimiento y 
el envejecimiento, o las infecciones y el cáncer, pueden 
modificar de forma notable las necesidades de energía.
Las células obtienen la energía para realizar este trabajo 
principalmente a partir del ATP, que no se almacena. Por 
tanto, las células necesitan un aporte continuo de ATP, de 
forma que los seres humanos sintetizan bastante más de la 
mitad de su propio peso de ATP cada día. Este proceso se 
basa en la oxidación de la glucosa, los ácidos grasos libres 
(AGL), los aminoácidos (AA) y los cuerpos cetónicos. Como 
media, el proceso de oxidar combustibles para formar ATP 
tiene una eficiencia del 40%, y el 60% restante se pierde en 
forma de calor (v. fig. 38-1). Todos los combustibles se con-
siguen de la dieta: los seres humanos tienen que comer 
para seguir vivos. En condiciones normales, las personas 
comen de forma intermitente. Por tanto, el uso y la distribu-
ción de los combustibles se modifican con el tiempo.
Fases metabólicas
En general, se describen cuatro fases metabólicas (v. fig. 
38-1): a) la fase digestiva o absortiva, que se produce du-
rante las 2-3 horas que se tarda en digerir una comida con-
creta; b) la fase interdigestiva o postabsortiva, que se
produce entre las comidas; c) la fase de ayuno, que suele
ocurrir entre la última ingesta antes de acostarse y el de-
sayuno (de hecho, los médicos hablan de valores hemato-
lógicos en «ayunas», como la glucemia en ayunas, cuando
el paciente no come nada desde la media noche y se obtie-
ne la muestra de sangre hacia las 8 de la mañana; el ayuno
prolongado y la depauperación son formas extremas de
ayuno), y d) el ejercicio agotador o trabajo físico, que sue-
len generar una intensa necesidad de energía durante un
período de tiempo relativamente corto (p. ej., 1 hora).
Un rasgo central para la utilización de los distintos nu-
trientes es la naturaleza de las necesidades y capacidades 
específicas de las células. Las células que tienen pocas o 
ninguna mitocondria no pueden emplear los AGL ni los AA 
para obtener energía, y dependen por completo de la glucó-
lisis anaerobia (v. más adelante). El encéfalo, que consume 
de forma continuada el 20% aproximadamente del oxígeno, 
no puede acceder de forma eficiente a los AGL circulantes 
para conseguir energía. El encéfalo convierte gran parte de 
su depósito de AA en neurotransmisores, en lugar de oxi-
darlos para generar energía. Esto implica que el encéfalo y 
algunos otros tejidos se ven obligados a emplear la glucosa. 
Dicho de otro modo, la función del encéfalo depende abso-
lutamente de la glucemia en la sangre, en igual medida que 
lo hace del aporte continuo de oxígeno. Una reducción agu-
da de la glucemia por debajo de 50 mg/100 ml (es decir, una 
hipoglucemia) altera las funciones del SNC, incluida la vis-
ta, la capacidad cognitiva y la coordinación muscular, y pro-
voca obnubilación y debilidad (fig. 38-2). Una hipoglucemia 
importante puede culminar en el coma y la muerte. Por tan-
to, un papel fundamental de las hormonas implicadas en la 
homeostasia metabólica es mantener la glucemia por enci-
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● Tabla 38-1.
Estimaciones del consumo de energía 
en los adultos
Actividad Consumo calórico (kcal/min)
Basal 1,1
Sedestación 1,8
Paseos, 1 km/h 4,3
Paseos, 2 km/h 8,2
Subir escaleras 9,0
Nadar 10,9
Ciclismo, 6 km/h 11,1
Trabajo doméstico 2-4,5
Trabajo en una fábrica 2-6
Granjeros 4-6
Construcción 4-9
Datos de Kottke FJ. En: Altman pL (dirs): Metabolism. Bethesda, MD, Federation 
of American Society for Experimental Biology, 1968.
Aportes
 Fuentes de combustibles
1. Dieta: el alimento penetra en la sangre durante la fase 
 de absorción (2-3 h después de la ingesta)
Cantidad constante 
de ATP universal, 
no de depósito
Integridad estructural, 
función diferenciada, 
crecimiento y división, 
respuesta frente a los estímulos 
y el estrés
 Rendimiento
60–70%: metabolismo basal en reposo
25–30%: movimiento
2. Dieta: la liberación del combustible almacenado durante
 la fase postabsortiva (sobre todo durante el sueño, de 
 forma diaria o durante el ejercicio rápido o prolongado)
Glucosa, AGL, AA, cuerpos cetónicos
EnergíaOxidación de 
los combustibles
60% calor
40%
● Figura 38-1. Resumen del metabolismo energético.
ma de 60 mg/100 ml. Por el contrario, es importante mante-
ner la glucemia en ayunas por debajo de 110 mg/100 ml. De 
hecho, las complicaciones asociadas con una diabetes me-
llitus mal controlada demuestran que no sólo la hipogluce-
mia es incompatible con la vida sino que un exceso de glu-
cosa en la sangre también ocasiona estrés sobre la función 
celular, aumenta la morbilidad y acorta la vida (v. fig. 38-2).
Por tanto, se debe conseguir un equilibrio gracias al cual 
la ingesta de calorías discontinua se ajuste a la utilización o 
almacenamiento de los sustratos energéticos según sea ne-
cesario, en función de una demanda de energía que existe 
siempre, pero que fluctúa. Este equilibrio se consigue me-
diante la activación e inactivación diferencial de algunas 
vías metabólicas selectivas durante la fase de alimentación 
(es decir, cuando hay un aporte calórico) o durante el perío-
do interdigestivo, el ayuno prolongado o el ejercicio (es de-
cir, cuando existe una deficiencia de calorías). Es importan-
te que todos los órganos y tejidos no puedan sencillamente 
transportar la glucosa de la sangre y oxidarla en la misma 
medida siempre. En las siguientes secciones se realiza un 
breve repaso de las principales vías metabólicas implicadas 
en la utilización y el almacenamiento de laglucosa, los AGL 
y los AA. También se analiza el combustible no derivado de 
la dieta, los cuerpos cetónicos, que se elaboran en el hígado 
para que los utilicen otros órganos durante el ayuno.
SÍNTESIS DE ATP
Elaboración de ATP a partir de hidratos 
de carbono
El ATP se genera mediante la oxidación de los hidratos de 
carbono, los AGL y los AA. El principal hidrato de carbono 
empleado por las células es el monosacárido de seis car-
bonos (hexosa) glucosa. El proceso de oxidación de la 
glucosa por completo implica tres fases fundamentales: 
a) transporte y atrapamiento de la glucosa dentro de las 
células; b) glucólisis (es decir, separación o lisis de la mo-
lécula de seis carbonos de la glucosa [gluco]) para gene-
rar una molécula de tres carbonos denominada piruvato 
(aerobio) o lactato (anaerobio), y c) ciclo de los ácidos 
tricarboxílicos (ATC), que se produce en la matriz interna 
de la mitocondria cerca de los componentes de la cadena de 
transporte de electrones, y la fosforilación oxidativa.
Durante la primera fase (fig. 38-3), la glucosa atraviesa 
la membrana celular gracias a unos transportadores de la 
glucosa facilitadores bidireccionales denominados GLUT. 
Cuando está dentro de la célula, la glucosa no puede salir, 
porque se fosforila a glucosa-6-fosfato (G6P). Esta fosfori-
lación está catalizada por las hexocinasas. La hexocinasa 
que se expresa en las células hepáticas y b pancreáti- 
cas muestra una baja afinidad por la glucosa (es decir, 
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666 Berne y Levy. Fisiología
Encéfalo
Vasculatura, 
nervios, riñón, 
órganos periféricos
La hipoglucemia aguda produce problemas 
neurológicos, coma y muerte. Por tanto, la 
glucemia en ayunas debe ser superior a 
60 mg/100 ml.
La hiperglucemia crónica (glucemia en ayunas 
superior a 110 mg/100 ml) provoca múltiples 
problemas, incluido un aumento del estrés
oxidativo dentro de las células. El aumento
de la glucosa intracelular determina también
la acumulación intracelular de lípidos, con la
consiguiente lipotoxicidad. En último término,
este estrés induce a resistencia a la insulina
y la disfunción de las células beta, lo que todavía
compromete más la tolerancia a la glucosa
y produce la DM2. La hiperglucemia también
supone una sobrecarga osmótica para las células
y el organismo.
↓ Glucemia
↑ Glucemia
● Figura 38-2. Importancia de mantener la glu-
cemia dentro de los valores normales. (Modificado de 
porterfield Sp, White BA: Endocrine physiology, 3.ª ed., 
Filadelfia, Mosby, 2007.)
A NIVEL CELULAR
La glucosa es una molécula hidrófila y, como tal, no puede 
atravesar las membranas celulares por difusión. Las dos 
familias de transportadores de la glucosa son los cotrans-
portadores de sodio-glucosa (SGLT) y los transportadores 
GLUT mediante difusión facilitada. Los SGLT se localizan 
en la membrana apical de los epitelios simples (intestino y 
túbulos proximales renales) y participan en el transporte 
transepitelial de la glucosa. Los GLUT son un sistema de 
transporte transmembrana independiente del sodio para 
la glucosa mediante difusión facilitada. GLUT1 y GLUT3 
se expresan ampliamente y son transportadores de alta 
afinidad y baja capacidad. Estas isoformas de GLUT están 
relacionadas con las hexocinasas de alta afinidad. La 
hexocinasa fosforila la glucosa para dar lugar a glucosa-6-
fosfato (G6p). Como la G6p no se liga a los GLUT, la G6p 
no puede abandonar la célula. En consecuencia, la reac-
ción de la hexocinasa compromete la glucosa hacia las vías 
metabólicas. GLUT2 es una isoforma de baja afinidad y 
alta capacidad expresada en el hígado, células b de los is-
lotes pancreáticos y vertiente basolateral de las células in-
testinales y tubulares renales. En el hígado y en las célu- 
las b, GLUT2 está acoplado a una isoforma de baja afini-
dad de la hexocinasa denominada glucocinasa. GLUT2 y 
glucocinasa desempeñan papeles importantes durante la 
fase digestiva, en la que la glucemia es alta. La expresión y 
localización en la membrana de GLUT1, GLUT2 y GLUT3 
es independiente de la insulina. por el contrario, GLUT4 es 
un tipo de GLUT dependiente de la insulina, que se 
expresa principalmente en el músculo esquelético y el teji-
do adiposo. Se localiza en las membranas de las vesículas 
citoplasmáticas. Como respuesta a la transmisión de seña-
les por la insulina, GLUT4 se inserta en la membrana plas-
mática. GLUT4 tiene un papel central en la «tolerancia a 
la glucosa», que es la capacidad de la insulina para evitar 
aumentos de la glucemia durante y después de una comi-
da. En el músculo, GLUT4 se acopla a la actividad de hexo-
cinasa I y II. La expresión del gen de la hexocinasa II au-
menta con rapidez gracias a la insulina. por tanto, la 
insulina estimula la captación de glucosa a nivel muscular 
y su fosforilación rápida a G6p.
transporta glucosa sólo cuando sus concentraciones son 
elevadas) y se denomina glucocinasa.
La segunda fase es la glucólisis (v. fig. 38-3), que tiene 
lugar en el citoplasma. La glucólisis tiene un rendimiento 
neto de 2 moles de ATP producidos por cada mol de glu-
cosa, y consume un cofactor necesario, el NAD+, que es 
reducido a NADH. En presencia de una fosforilación oxida-
tiva robusta (en relación con la velocidad de la glucólisis), 
el NADH se convierte de nuevo en NAD+ por un mecanis-
mo dependiente del oxígeno, y el principal producto de la 
glucólisis es el piruvato (glucólisis oxidativa). Si la célula 
tiene pocas o ninguna mitocondrias (eritrocitos, cristali-
no del ojo), no puede realizar la fosforilación oxidativa ni 
emplear este mecanismo para oxidar el NADH y regenerar 
el NAD+. En este caso, la regeneración del NAD+ se consi-
gue mediante la reducción del piruvato a lactato por un 
proceso de glucólisis anaerobia.
Durante el tercer proceso (v. fig. 38-3), el piruvato entra en 
las mitocondrias y se convierte en acetil coenzima A (acetil 
CoA). El acetil CoA se metaboliza todavía más mediante el 
ciclo de los ATC y el proceso acoplado de fosforilación oxi-
dativa a través de la cadena de transporte de electrones. 
Este segundo estadio de la oxidación consigue producir casi 
20 veces más ATP que la glucólisis. Por tanto, el ciclo de los 
ATC y la fosforilación oxidativa son métodos muy eficientes 
para producir ATP a partir de la glucosa. Sin embargo, se 
necesita O2 molecular. Por esto, los seres humanos necesitan 
respirar aire, y la fosforilación oxidativa sólo se puede llevar 
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ATP
ATP
Aminoácidos
Cuerpos 
cetónicos
Glucosa-6-PCitoplasma
Fructosa-6-P
Fructosa-1,6-biP
Glucólisis
Gliceraldehido-3-P
Fosfoenolpiruvato
Piruvato
Piruvato
Acetil CoA
Oxidación 
de los aciles 
grasos
Oxalacetato
Mitocondria
Citrato Ciclo de 
los ATC
CO2
O2
Fos-Ox
NAD+ + FAD
NADH + FADH2
ADP, Pi
Lactato
Acil CoA graso
GlucosaLíquido extracelular AGL
Transportadores 
CPT-I/CPT-II
● Figura 38-3. El ATp se elabora 
a partir de la glucosa, los AA, los AGL y los 
cuerpos cetónicos. (Modificado de porter-
field Sp, White BA: Endocrine physiology, 
3.ª ed., Filadelfia, Mosby, 2007.)
a cabo cuando los sistemas respiratorio y cardiovascular 
aportan oxígeno a los tejidos. Por tanto, incluso los tejidos 
con mitocondrias dependen de la glucólisis anaerobia para 
determinadas necesidades. El proceso de fosforilación oxi-
dativa también contribuye de forma especial a la generación 
de las especies reactivas del oxígeno (ROS), que generan un 
estrés oxidativo lesivo para las células.
Elaboración de ATP a partir de los ácidos 
grasos libres
Los otros dos sustratos energéticos, los AGL y los AA, evi-
tan la glucólisis y entran en el ciclo de ATC/fosforilación 
oxidativa en forma de piruvato, acetil CoA o componentes 
distintos del ciclo de los ATC. Los AGL se liberanen el teji-
do adiposo mediante lipólisis, y circulan por la sangre uni-
dos a la albúmina sérica. Las proteínas de transporte se 
encargan de translocar los AGL al interior de las células. 
Los AGL se metabolizan en las mitocondrias mediante pro-
cesos cíclicos repetitivos de b-oxidación (v. fig. 38-3). Para 
ello, los AGL deben ser transportados a la matriz mitocon-
drial interna por acción del sistema de transportadores de 
carnitina-palmoitiltransferasa (CPT-I y CPT-II). Cada ciclo 
de b-oxidación elimina dos moléculas de carbono cada vez 
de las cadenas de AGL, y genera una molécula de acetil 
CoA, que se oxida a través del ciclo de los ATC y la fosfori-
lación oxidativa. Además de generar acetil CoA, en cada ci-
clo de b-oxidación se genera una molécula de FADH2 y 
NADH, lo que permite producir hasta 17 moléculas de ATP 
mediante la fosforilación oxidativa. Por tanto, los AGL son 
una fuente de almacenamiento de energía más eficiente que 
los hidratos de carbono, dado que las células pueden obte-
ner más ATP por cada carbono de AGL que de glucosa.
Elaboración de ATP a partir 
de los aminoácidos
Los AA también pueden oxidarse tras su transaminación 
(transferencia de su grupo amino a otra molécula). Los es-
queletos de carbono de los AA convergen en el ciclo de los 
ATC gracias a su conversión a productos intermedios, entre 
los que destacan el piruvato, el acetil CoA, el α-cetoglutarato, 
el succinil CoA, el fumarato y el oxaloacetato (v. fig. 38-3). El 
grupo amino de los AA puede dar lugar a amoníaco, un com-
puesto muy tóxico. Por tanto, la utilización de los AA para 
la producción de energía se debe acoplar con el ciclo de la 
urea hepático, que convierte el amoníaco en urea.
Elaboración de ATP a partir 
de los cuerpos cetónicos
Los cuerpos cetónicos son moléculas de cuatro carbonos, 
entre los que se incluyen el acetoacetato y el b-hi dro xi bu ti-
ra to. La dieta no contiene cantidades significativas de cuer-
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668 Berne y Levy. Fisiología
AGL, AA, glucosa
Hígado
Tejidos periféricos
2 acetil CoA
2 acetil CoA
Ciclo de los 
ATC y 
Fos-Ox
ATP
Acetoacetil CoA
Acetoacetato
Acetoacetato
Acetoacetil CoA
Tioforasa
Succinil CoA
Succinato
β-hidroxibutirato
β-hidroxibutirato
Cuerpos cetónicos 
en la sangre
● Figura 38-4. producción de cuerpos cetónicos en el hígado 
y utilización en los tejidos periféricos. (Modificado de porterfield Sp, 
White BA: Endocrine physiology, 3.ª ed., Filadelfia, Mosby, 2007.)
pos cetónicos en comparación con los hidratos de carbo-
no, grasas y AA. Los cuerpos cetónicos son un cuarto tipo 
de combustible, que se sintetiza a partir del acetil CoA a 
nivel hepático y se exporta a la corriente sanguínea para 
que otros órganos lo empleen. Los tejidos extrahepáticos 
convierten los cuerpos cetónicos en acetil CoA empleando 
el succinil CoA como donante de CoA y la enzima tioforasa 
(fig. 38-4). El hígado no contiene tioforasa, y no puede em-
plear los cuerpos cetónicos para cubrir sus propias necesi-
dades energéticas.
FORMAS DE ALMACENAMIENTO 
DE LA ENERGÍA
Glucógeno
En general, los nutrientes se almacenan en la fase de ali-
mentación. La glucosa puede almacenarse en forma de 
glucógeno, que es un gran polímero de moléculas de glu-
cosa. Cuando la glucosa queda atrapada en las células en 
forma de G6P, puede convertirse en glucosa-1-fosfato, 
que se incorpora a las cadenas de glucógeno mediante 
dos reacciones repetitivas. La enzima principal regulada 
en la glucogénesis es la glucógeno sintasa (fig. 38-5).
Durante el período interdigestivo, las moléculas indivi-
duales de glucosa pueden separarse del glucógeno y meta-
bolizarse a G6P de nuevo (v. fig. 38-5). La principal enzima 
de la glucogenólisis es la glucógeno fosforilasa. En el híga-
do, la G6P puede convertirse en glucosa mediante la gluco-
sa-6-fosfatasa (G6Pasa) y la glucosa que se genera por este 
mecanismo puede ser sacada de la célula mediante un 
transportador bidireccional, GLUT2. Por tanto, el glucóge-
no hepático puede contribuir de forma directa a la gluce-
mia en sangre. El músculo no expresa G6Pasa, de forma que 
la glucogenólisis se relaciona con la glucólisis intramiocelu-
lar. El glucógeno muscular puede contribuir a la glucemia 
de forma indirecta. La glucólisis muscular genera lactato, 
que se convierte en glucosa a nivel hepático mediante el 
proceso de gluconeogénesis (v. más adelante).
Triglicéridos
Los triglicéridos (TG) son la forma de depósito de los lípi-
dos de los nutrientes (p. ej., los AGL). Los TG se obtienen 
de la dieta o se sintetizan a nivel endógeno por el hígado 
cuando se recibe un exceso de calorías. Cada molécula de 
TG está compuesta por tres cadenas de ácidos grasos con 
un enlace éster en cada uno de los tres carbonos de gli-
cerol. Los TG pueden almacenarse en la mayoría de los 
tejidos, pero sólo el tejido adiposo ha desarrollado la capa-
cidad de ser un depósito seguro y eficiente de TG. La acu-
mulación significativa de TG en otros órganos (músculo 
cardíaco, hígado) puede alterar su función fisiológica y pro-
vocar la muerte celular. La acumulación de TG en el múscu-
lo esquelético y en el hígado inducen la resistencia a la in-
sulina, con intolerancia a la glucosa. Por tanto, el organismo 
ha desarrollado mecanismos de transporte para llevar al 
tejido adiposo los TG de la dieta y los sintetizados de forma 
endógena. Estos mecanismos de transporte implican la for-
mación de partículas de lipoproteínas, que consisten en 
recubrir los TG y ésteres de colesterol hidrófobos con una 
cubierta relativamente más hidrófila (o anfipática) de 
colesterol libre y fosfolípidos (fig. 38-6). Las vitaminas lipo-
solubles (es decir, las vitaminas E, A, D y K) también se 
asocian con lipoproteínas. Las apoproteínas específicas, 
además de las enzimas y las proteínas de transferencia, se 
asocian a la superficie de las partículas de lipoproteínas 
tanto antes de la secreción como durante el tránsito por la 
sangre. El complemento proteico de las partículas de lipo-
proteínas es absolutamente necesario para que realicen 
sus funciones específicas y para su eliminación metabólica. 
Las lipoproteínas se resumen en la tabla 38-2.
Triglicéridos de la dieta
La mayoría de los TG almacenados en el tejido adiposo 
se originan en la dieta. Los TG de la dieta se digieren por 
las lipasas en la luz intestinal, y son absorbidos por las 
células intestinales a modo de AGL y 2-monoglicéridos. 
Estos componentes se vuelven a ensamblar en TG den-
tro de los enterocitos. Las células intestinales incorpo-
ran los TG a una partícula de lipoproteína, denominada 
quilomicrón, que entra a los linfáticos de la vellosidad 
(fig. 38-7). Los linfáticos intestinales evitan la circulación 
portal hepática y el hígado, y se vacían en la circula- 
ción general. Cuando llegan a la sangre, los quilomicro-
nes viajan hacia el tejido adiposo, el músculo esqueléti-
co y el músculo cardíaco, donde los TG se descargan 
como AGL y glicerol.
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Glucógeno 
hepático (100 g)
Glucógeno muscular (~400 g)
Glucólisis
Hígado
Músculo
Glucosa-1-fosfato
2. El hígado puede almacenar unos 100 g de 
 glucógeno. Cuando se alcanza este depósito, 
 el exceso de glucosa se redirige hacia la síntesis 
 de AG.
1. La glucógeno 
 sintasa es la enzima 
 fundamental que 
 añade glucosa-1-fosfato 
 a las cadenas de 
 glucógeno en 
 crecimiento.
3. La glucógeno fosforilasa 
 es la enzima clave implicada 
 en eliminar moléculas de 
 glucosa del glucógeno.
4. El hígado expresa 
 glucosa-6-fosfatasa. 
 Por tanto, la glucosa del 
 glucógeno hepático puede
 contribuir de forma directa
 a la glucemia.
5. El glucógeno muscular no se utiliza 
 para aumentar la glucemia en 
 situacionesde hipoglucemia. 
 El glucógeno muscular se moviliza 
 durante el ejercicio. Dado que el músculo 
 no expresa glucosa-6-fosfatasa, la 
 glucosa-6-fosfato no puede salir de 
 la célula, sino que se emplea para la 
 producción de ATP.
6. El músculo puede almacenar unos 
 400 g de glucógeno. El exceso de 
 glucosa puede convertirse en AG y 
 almacenarse como TG.
Glucosa-6-fosfato
Glucosa-1-fosfato
Glucosa-1-fosfato Glucosa-1-fosfato
Glucosa-6-fosfato
Glucosa-6-fosfato Glucosa-6-fosfato
Glucosa (citoplasma)
Glucosa (citoplasma)
Glucemia
FosfolípidosApoproteína
Apoproteína
ESTRUCTURA DE LA LIPOPROTEÍNA
Colesterol
Triglicéridos
Ésteres de 
colesterol
● Figura 38-5. La síntesis y de-
gradación del glucógeno cubre distin-
tas necesidades en el hígado y el 
músculo. (Modificado de porterfield 
Sp, White BA: Endocrine physiology, 3.ª 
ed., Filadelfia, Mosby, 2007.)
● Figura 38-6. La partícula de lipoproteína. La monocapa 
externa de la partícula contiene colesterol libre, fosfolípidos y apo- 
proteínas. Los ésteres de colesterol y los TG, que son muy hidrófobos, 
se concentran dentro del núcleo de la partícula. Las lipoproteínas 
transportan también vitaminas liposolubles. (Tomado de Baynes JW, 
Dominiczak MH: Medical Biochemistry, 2.ª ed., Filadelfia, Mosby, 
2005.)
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670 Berne y Levy. Fisiología
Intestino
Quilomicrones 
(en la linfa)
Receptores 
de lipoproteínas 
 (receptor de 
 LDL y LRP)
Endocitosis
AGL
Glicerol
CL
Adiposo
Hígado
Endotelio
capilar
Quilomicrones 
(en sangre)
Músculo
ATP
AGL
AGL FATP
TG
AGL
AGL
FATP
Glicerol
Glicerol
FATP
TG
CL
Apo B-48
AGL
+
2-MG
+
CL
Restos de 
quilomicrones
● Tabla 38-2. Características de las distintas partículas de lipoproteínas
Partícula
Principal 
componente 
lipídico
Apoproteínas Función Fomenta la aterosclerosis
Quilomicrones TG B-48 (A, C, E) Transporte de los TG de la dieta al tejido adiposo (entre otros) No
Restos de 
quilomicrones TG B-48 (A, C, E)
Distribución de los TG dietéticos residuales al hígado
Intercambio de TG por EC del HDL y distribución de EC al hígado Sí
VLDL TG B-100 (A, C, E)
Transporte de los TG sintetizados de forma endógena al tejido adiposo 
y a los músculos cardíaco y esquelético
Intercambio de TG por EC del HDL
No
IDL (restos de 
VLDL) TG y colesterol B-100, E
Distribución de los TG y colesterol dietéticos residuales al hígado
Intercambio de TG por EC del HDL y distribución de EC al hígado Sí
LDL Colesterol B-100 Aporta colesterol al hígado, células esteroidogénicas y células en división Sí
HDL Colesterol As (C, E) Acepta el colesterol de las células periféricas, lo esterifica y transporta EC al hígado No
Intercambio de los EC por TG en VLDL, IDL y restos de quilomicrones
Ateroprotector por distintos mecanismos, como las enzimas de transporte 
(paraoxonasa) que inhiben la oxidación de LDL
Actúa como un reservorio para las apolipoproteínas circulantes (A, C y E) 
para transferirlas a otras partículas de lipoproteínas
Ateroprotectora
EC: ésteres de colesterol.
● Figura 38-7. Las grasas de la die-
ta se transportan desde el intestino del-
gado al tejido adiposo como partículas 
de quilomicrones. Los AGL de la dieta y 
los 2-monoglicéridos (2-MG) se transpor-
tan dentro del enterocito y se reesterifi-
can en TG. Otros lípidos complejos (co-
lesterol [CL], ésteres de colesterol y 
fosfolípidos) forman complejos con los 
TG y la apolipoproteína B-48 (apo B-48) 
dentro de los quilomicrones. En los le-
chos capilares del tejido adiposo, los qui-
lomicrones son digeridos por la lipopro-
teína lipasa (LpL), y los AGL liberados se 
transportan dentro de los adipocitos por 
los transportadores de ácidos grasos 
(FATp), y se reesterifican en TG. En los 
músculos cardíaco y esquelético los AGL 
se emplean para la producción de ener-
gía. Los restos de quilomicrones parcial-
mente digeridos se ligan al receptor de 
LDL (LDLR) y su proteína relacionada (LRp, 
a través de apo E), y son endocitados por 
los hepatocitos.
Una apoproteína fundamental de los quilomicrones es 
apo B-48. Los quilomicrones segregados adquieren apopro-
teínas adicionales mediante la transferencia de proteínas 
procedentes de las lipoproteínas de alta densidad (HDL) 
de la sangre. Por ejemplo, la apo C-II es una apoproteína que 
se intercambia entre HDL y quilomicrones. La apo C-II se 
comporta como un activador/cofactor de la enzima lipopro-
teína lipasa (LPL), que digiere los quilomicrones circulan-
tes. La LPL es sintetizada por los adipocitos y las células 
musculares, y se segrega y al final transloca a la superficie 
apical del endotelio que reviste los capilares vecinos, sobre 
la cual la LPL sigue unida de forma no covalente gracias a 
los proteoglucanos heparán sulfato. Docenas de moléculas 
de LPL se ligan a las partículas de lipoproteínas y las digie-
ren, de forma que se liberan los AGL y el glicerol (v. fig. 38-7). 
Varias proteínas transportadoras de ácidos grasos partici-
pan en el transporte de los AGL desde la superficie apical de 
las células endoteliales al citoplasma de las células vecinas. 
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 Capítulo 38 Regulación hormonal del metabolismo energético 671
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AGL
GlucosaCanalículo biliar
Sales biliares
FC
Endocitosis
Hepatocito
AGL circulantes 
(restos de quilomicrones 
+ albúmina + AGL)
TG
VLDL
VLDL
LDL
LPL
AGL AGL Músculo
ATP
TG
Adiposo
FATP
Endotelio 
capilar
Endocitosis
FC
Esteroidogénesis
Membranogénesis
IDL
RLDL
RLDL
RLDL + LRP
CL
LH
Apo B = 100
Endocitosis
Músculo adiposo
Células periféricas
● Figura 38-8. Las grasas que se sintetizan 
de forma endógena son transferidas desde los 
hepatocitos al tejido adiposo en forma de partí-
culas de lipoproteínas de muy baja densidad 
(VLDL). Las VLDL son digeridas por la LpL en los 
lechos capilares del tejido adiposo, músculo es-
quelético y otros tejidos. Las VLDL digeridas de 
forma parcial (lipoproteínas de densidad inter-
media [IDL]) se digieren todavía más por la lipasa 
hepática (LH), lo que da lugar a partículas de LDL, 
que son endocitadas a través del receptor de LDL 
(RLDL) en las células periféricas y los hepatocitos. 
Las IDL se endocitan luego por los hepatocitos 
tras ligarse al RLDL y el LRp. FC: colesterol libre.
Cuando los AGL penetran en la célula, se convierten de for-
ma inmediata en acil CoA graso. En el músculo cardíaco y 
esquelético los acil CoA grasos se oxidan para producir ATP. 
Los AGL se almacenan dentro de los adipocitos en forma de 
TG. La esterificación de la primera cadena de acil graso ne-
cesita glicerol-3-fosfato (G3P). Los adipocitos no expresan 
glicerol cinasa y no pueden sintetizar G3P de forma directa 
a partir del glicerol liberado de los quilomicrones. Los adi-
pocitos generan G3P a partir de los productos intermedios 
de la glucólisis. Los quilomicrones parcialmente deplecio-
nados de TG tras su digestión parcial se denominan restos 
de quilomicrones. Estas moléculas se eliminan en el hígado 
mediante un proceso de endocitosis mediada por receptor, 
que requiere otra apoproteína, la apo E. Múltiples apopro-
teínas apo E se transfieren a un quilomicrón a partir del HDL 
y se unen al receptor de las lipoproteínas de baja densidad 
(LDL) y la proteína relacionada con el receptor de LDL (LRP) 
en la membrana del hepatocito.
Triglicéridos sintetizados de forma endógena
Los TG también pueden sintetizarse a partir de la glucosa 
y de otros precursores de acetil CoA (fig. 38-8). Este proceso 
tiene lugar durante los períodos de importante ingesta caló-
rica, en los que los depósitos de glucógeno hepáticos y mus-
culares se saturan y el aporte de glucosa supera la necesi-
dad de síntesis de ATP (es decir, cuando se produce una 
obesidad inducida por la dieta). El principal lugar de sínte-
sis endógenade AGL y TG en los seres humanos es el híga-
do, que, en general, lo hace como respuesta a una glucemia 
elevada. La glucosa se metaboliza a acetil CoA y, posterior-
mente, a citrato en la primera reacción del ciclo de los ATC. 
Sin embargo, la presencia de unas concentraciones eleva-
AplicAción clínicA
El síndrome de hiperquilomicronemia familiar se debe 
a mutaciones inactivadoras de LPL o de su cofactor apo 
C-II. En estos individuos, los TG no pueden ser digeridos 
de forma eficiente ni descargados de los quilomicrones 
tras ingerir una comida con lípidos. Habitualmente, los 
quilomicrones se eliminan de la sangre a las 12 horas de 
una comida. En los individuos con deficiencia de LpL o 
apo C-II, los quilomicrones cargados de TG persisten du-
rante días tras una sola comida. Las concentraciones plas-
máticas de TG en ayunas suelen ser inferiores a 160 mg/dl, 
pero en los individuos afectados superan clásicamente los 
1.000 mg/dl. Muchos de estos pacientes con síndrome 
de hiperquilomicronemia familiar, aunque no todos, desa-
rrollan pancreatitis, hepatosplenomegalia (es decir, 
aumento de tamaño del hígado y el bazo por la fagocito-
sis de quilomicrones por las células reticuloendoteliales de 
estos órganos), lipemia retiniana (es decir, vasos opales-
centes en la retina) y xantomas eruptivos (agregados de 
masas blanco-amarillentas en la piel). La VLDL también 
está aumentada (v. más adelante), aunque en menor gra-
do que los quilomicrones. El principal tratamiento de este 
síndrome es la restricción de las grasas en la dieta. 
Dado que los quilomicrones transportan también las vita-
minas liposolubles dentro del organismo, se necesitan su-
plementos de vitaminas.
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672 Berne y Levy. Fisiología
das de ATP y NADH en un estado de buena alimentación 
impide la progresión del ciclo de los ATC y condiciona que 
se acumule el citrato a nivel mitocondrial. Entonces, el citra-
to se transloca al citoplasma, donde se convierte de nuevo 
en acetil CoA citosólico y oxaloacetato. Una vez dentro del 
citoplasma, la acetil CoA puede incorporarse a la síntesis de 
acil CoA y TG (v. más adelante). Los aciles CoA grasos se 
esterifican a G3P para formar monoglicéridos, diglicéridos 
y, por último, triglicéridos. Los TG no se almacenan en con-
diciones normales en gran cantidad en el hígado, sino que 
se transfieren al tejido adiposo. Por tanto, los TG deben ser 
empaquetados en el hígado dentro de unas partículas de li-
poproteínas denominadas lipoproteínas de muy baja den-
sidad (VLDL), antes de ser segregados a la sangre. Igual que 
los quilomicrones, las VLDL contienen un centro de TG y 
ésteres de colesterol muy hidrófobos y una cubierta de fos-
folípidos y colesterol libre anfipáticos. La partícula de VLDL 
también contiene apo B-100. Tras su secreción, las VLDL se 
unen a otras proteínas originadas en las partículas de HDL 
circulantes, incluidas apo C-II y apo E, y son digeridas por la 
LPL dentro de los lechos capilares del tejido adiposo, ade-
más del músculo cardíaco y esquelético (v. fig. 38-8).
Las partículas de VLDL parcialmente digeridas por la 
LPL se llaman restos de VLDL o lipoproteínas de densi-
dad intermedia (IDL) (v. fig. 38-8). Las IDL tienen dos 
destinos. En primer lugar, las IDL son eliminadas de la cir-
culación gracias a la endocitosis mediada por receptor 
que se basa en el receptor para LDL (mediante la unión de 
apo B-100 y apo E) y en la LRP (mediante la unión de apo 
E) en el hígado. Una endocitosis eficiente de IDL depende 
de que múltiples copias de apo E se asocien a la partícu-
la residual. En segundo lugar, la IDL se digiere más por la 
ectoenzima lipasa hepática, que aporta AGL y glicerol al 
hígado y transforma las IDL en la partícula de LDL rica 
en colesterol y pobre en TG.
Lipoproteína de baja densidad y economía 
del colesterol
Cuando se forma la LDL, el papel nutricional de las lipo-
proteínas (es decir, el aporte de TG al tejido adiposo o el 
músculo) queda, en gran parte, completado. Esto se debe 
a que las personas no pueden metabolizar colesterol para 
obtener energía. Sin embargo, el colesterol es el esqueleto 
de determinadas moléculas, y es un componente impor-
tante de las membranas celulares. Aunque la mayoría de 
las células pueden sintetizar algo de colesterol a partir del 
acetato, las LDL son una fuente importante de colesterol, 
sobre todo para las células que necesitan gran cantidad 
de este compuesto. A nivel cuantitativo, los hepatocitos 
que sintetizan sales biliares tienen la máxima necesidad 
de colesterol, y endocitan la mayor cantidad de LDL. Otros 
tipos celulares con una gran demanda de colesterol son 
las células esteroidogénicas y las células que crecen y 
proliferan, porque necesitan sintetizar membranas celula-
res nuevas. De hecho, algunos cánceres agresivos en cre-
cimiento importan colesterol ligado a LDL hasta tal punto 
que las concentraciones en sangre del colesterol disminu-
yen por debajo de las normales (hipocolesterolemia).
Las partículas de LDL llevan colesterol a las células gra-
cias a la unión de la apo B-100 al receptor de LDL, tras la 
cual se produce una endocitosis mediada por receptor. 
Cuando se produce la transición de IDL a LDL, las LDL pier-
den la apo E. Esto implica que ya no es posible eliminar LDL 
de la sangre mediante la unión dependiente de apo E con 
AplicAción clínicA
La hipertrigliceridemia familiar se debe a un aumento 
de la producción de VLDL, a una reducción de su elimi-
nación o a ambos. Este trastorno se asocia con un incre-
mento de los TG plasmáticos (250-1.000 mg/dl), reduc-
ción de HDL, pero en general no se acompaña de un 
aumento del riesgo de aterosclerosis coronaria o perifé-
rica, o de enfermedad cardiovascular (v. más adelante). 
En algunos casos, la hipertrigliceridemia familiar evolu-
ciona a una menor eliminación de quilomicrones (hiper-
quilomicronemia). En este caso, los pacientes desarrollan 
xantomas eruptivos y pancreatitis, pero, en general, no 
desarrollan enfermedad cardiovascular. La obesidad in-
ducida por la dieta, el alcoholismo, la resistencia a 
la insulina y la diabetes de tipo 2 (v. más adelante) 
son factores que aumentan la producción hepática de 
VLDL y pueden agravar este cuadro.
La abetalipoproteinemia se debe a una mutación en 
el gen que codifica la proteína de transferencia micro-
somal (MTP). La MTp es necesaria para el empaquetado 
correcto de los lípidos con las apoproteínas durante la 
formación de los quilomicrones y las VLDL. Los individuos 
afectados muestran unas concentraciones plasmáticas de 
TG y colesterol extremadamente bajas, y no tienen quilo-
micrones en la circulación ni tampoco VLDL o apo B. La 
incapacidad de sintetizar quilomicrones determina una 
mala absorción de las grasas y diarrea en la primera 
infancia. En los individuos afectados, pueden desarrollar-
se trastornos neurológicos, como degeneración espino-
cerebelosa y retinopatía pigmentaria, y pueden apare-
cer varios síntomas neurológicos, como ataxia (pérdida 
de la coordinación) o marcha espástica. Los trastornos 
neurológicos se deben a una mala absorción de las vitami-
nas liposolubles, sobre todo de la vitamina E (también de 
las vitaminas A y K). por tanto, el diagnóstico precoz y los 
aportes de suplementos de vitaminas, además de una die-
ta rica en calorías, pero pobre en grasas, puede prevenir 
estas secuelas neurológicas.
La obesidad inducida por la dieta, sobre todo cuan-
do se asocia con obesidad central (visceral), puede abru-
mar al hígado con un aporte masivo de AGL a través de 
la vena porta. Este fenómeno se agrava todavía más por la 
resistencia a la insulina de la obesidad, que aumenta 
la lipólisis y la liberación de AGL del tejido adiposo. La 
obesidad inducida por la dieta y la resistencia a la insulina 
asociada determinan también que el músculo esquelético 
sea incapaz de reducir de forma eficaz la carga de hidra-
tos de carbono elevada tras una comida (es decir, se pro-
duceintolerancia a la glucosa). por tanto, el hígado, 
que siempre acepta la glucosa a través de un transporta-
dor de alta capacidad independiente de la insulina GLUT-2 
(acoplado a una glucocinasa de alta capacidad), queda 
expuesto a una sobrecarga de glucosa intrahepática, que 
se convierte en AGL y TG. La entrada de AGL y glucosa 
puede superar la capacidad del hígado para introducir los 
lípidos en las VLDL para su secreción y transporte al tejido 
adiposo. En estas condiciones, el hígado empieza a alma-
cenar cada vez más TG, lo que ocasiona esteatosis he-
pática (hígado graso) y puede evolucionar a una estea-
tohepatitis no alcohólica (EHNA).
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 Capítulo 38 Regulación hormonal del metabolismo energético 673
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dotelial de los vasos en lugares con lesiones endoteliales 
mínimas. En este entorno, los componentes externos de 
LDL (es decir, fosfolípidos, colesterol y apo B-100) se oxi-
dan. La LDL oxidada ejerce varios efectos directos sobre 
las células endoteliales, incluida una reducción de su via-
bilidad y la producción de una sustancia con potente ac-
ción vasodilatadora y ateroprotectora: el óxido nítrico. 
Además, la apo B-100 oxidada se une a los receptores 
limpiadores de los macrófagos, que endocitan la LDL oxi-
dada. Estos receptores limpiadores no se regulan a la baja 
por su carga (LDL oxidada) ni por los productos interme-
dios intracelulares de la LDL oxidada. En consecuencia, los 
macrófagos se llenan de LDL oxidada. Estos macrófagos 
llenos de colesterol, denominados células espumosas, 
acaban muriendo y liberan grandes cantidades de coleste-
rol hacia la íntima. Los cúmulos de colesterol liberados de 
muchas células espumosas fomentan la formación de la 
placa aterosclerótica. Las LDL oxidadas pueden contri-
buir también a la génesis de una reacción inflamatoria 
dentro de la íntima, con desplazamiento de las células 
inmunitarias hacia esta capa, liberación de citocinas y sus-
tancias quimioatrayentes, y la proliferación y emigración 
de las células del músculo liso vascular hacia la íntima.
La hipercolesterolemia familiar se debe a una muta-
ción en el receptor para LDL. Estas mutaciones (se han 
descrito muchos cientos) alteran la capacidad del hígado 
de eliminar el colesterol unido a LDL de la sangre. por eso, 
se produce un incremento del colesterol total y ligado a 
LDL, pero los TG son normales. Los individuos afectados 
muestran tendencia a desarrollar xantomas en la piel, y 
presentan un riesgo extremo de enfermedad cardiovascular 
y aterosclerosis. De hecho, los pacientes homocigotos no 
tratados no suelen superar los 30 años de edad. El trata-
miento es la aféresis de LDL, que consiste en la eliminación 
física del LDL de la sangre. La hipercolesterolemia fami-
liar autosómica recesiva se debe a una mutación de la 
proteína ARH, una proteína de andamiaje que liga el re-
ceptor LDL a la endocitosis dependiente de la clatrina.
La resistencia a la insulina y la diabetes mellitus de tipo 2 
(v. más adelante) suelen caracterizarse por dislipemia, sobre 
todo asociada con obesidad central (visceral), hipertensión y 
enfermedad cardiovascular. Esta constelación de alteracio-
nes metabólicas se denomina en conjunto síndrome meta-
bólico. El hígado produce cantidades superiores a las nor-
males de partículas de VLDL, que son procesadas de forma 
muy eficiente por la LpL y la lipasa hepática para originar, al 
final, partículas de LDL densas y pequeñas muy aterogé-
nicas. La aterosclerosis es fundamental para el desarrollo de 
la hipertensión (reducción de la síntesis de óxido nítrico, me-
nor distensibilidad arterial) y la coronariopatía (bloqueo por 
la placa de las arterias coronarias) del síndrome metabólico. 
Las estatinas son un tratamiento farmacológico del exceso 
de colesterol ligado a LDL. Estos fármacos inhiben la enzima 
limitadora de la velocidad de la síntesis de colesterol (es decir, 
la HMG-CoA reductasa). El factor de transcripción conocido 
como proteína de unión al elemento de respuesta a los 
esteroles (SREBP-2), que es responsable de regular al alza 
la expresión de HMG-CoA reductasa y del receptor LDL, per-
cibirá menos colesterol intracelular. para conseguir equilibrar 
esta situación, elabora menos colesterol ligado a LDL y se 
elimina el existente por el hígado en mayor cantidad.
LRP, de forma que ya sólo se puede emplear la unión al re-
ceptor LDL mediada por apo B-100. El principal lugar de en-
docitosis de LDL a nivel cuantitativo es el hígado, que tam-
bién es el lugar de la excreción de colesterol. Cada día se 
excreta aproximadamente 1 g de colesterol por el hígado, 
50% en forma de colesterol y 50% en forma de sales biliares. 
El hígado también es el principal sitio de síntesis de coleste-
rol. Es importante recordar que la síntesis de colesterol y la 
captación del colesterol ligado a las LDL están muy regula-
das mediante un circuito de retroalimentación negativo. Por 
tanto, la cantidad diaria de colesterol que se sintetiza (1 g, 
aproximadamente) está regulada por la cantidad que se ab-
sorbe con la dieta (unos 250 mg/día), de forma que los cam-
bios en la ingesta de colesterol de la dieta suelen tener un 
efecto relativamente pequeño sobre el colesterol total y uni-
do a LDL circulantes en condiciones normales.
Lipoproteína de alta densidad y transporte 
inverso de colesterol
Dado que las células no pueden degradar el colesterol, tie-
nen que eliminarlo de forma intermitente (fig. 38-9). Tam-
bién es preciso que los macrófagos que ingieren la LDL 
oxidada se libren del exceso de colesterol antes de con-
vertirse en células espumosas y morir. La salida de coles-
terol de las células está facilitada por las proteínas de ca-
sete ligadoras de ATP (ABC), principalmente ABCA1. El 
colesterol que sale de las células es aceptado por las HDL 
nacientes. Las HDL nacientes se producen por el hígado y 
el intestino delgado, y están constituidas principalmente 
por apo A-I, fosfolípidos (sobre todo lecitina) y la enzima 
lecitina-colesterol aciltransferasa (LCAT). La LCAT esteri-
fica el colesterol, y los ésteres de colesterol se acumulan 
en el centro de las HDL esféricas en maduración (HDL3). 
Las HDL maduras pueden devolver el colesterol al hígado 
para su excreción (es decir, realizar el transporte inverso 
de colesterol) por dos vías. La primera vía consiste en que 
la HDL transfiere los ésteres de colesterol a las VLDL ricas 
en TG, IDL y restos de quilomicrones mediante la acción 
de una proteína asociada con HDL, la proteína de transfe-
rencia de ésteres de colesterol (CETP). En este proceso, 
se intercambia colesterol por TG, lo que da lugar a una 
molécula de HDL más grande (HDL2). Las IDL y los restos 
de quilomicrones enriquecidos en colesterol son después 
endocitados en el hígado gracias a la unión dependiente 
de apo E con el receptor de LDL y con LRP. La segunda vía 
consiste en la unión dependiente de apo A-I con el recep-
tor limpiador BI (SR-BI) en la membrana de los hepatoci-
tos. Esta unión permite la transferencia de los ésteres de 
colesterol de la HDL a la membrana del hepatocito. Los 
ésteres de colesterol se degradan a continuación por una 
lipasa sensible a las hormonas hepáticas, y el colesterol 
libre entra en la vía de las sales biliares o se excreta en 
forma de colesterol. Las HDL ricas en TG de gran tamaño 
son procesadas en primer lugar por la lipasa hepática, 
que reduce su tamaño y potencia su unión con SR-BI.
Además de la importancia de las HDL para el transpor-
te inverso del colesterol, la HDL realiza otras acciones ate-
roprotectoras. Por ejemplo, otras enzimas asociadas con 
AplicAción clínicA
Las LDL son relativamente pequeñas (unos 30 nm de diá-
metro). por ello, las LDL pueden entrar en la íntima suben-
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674 Berne y Levy. Fisiología
Sales biliares
Colesterol
BilisProteínas apo A
Fosfolípidos
Células periféricas
Proteínas ABC
Exceso de colesterol
Receptor 
de LDL
LRP
SR-B1
HDL 
(grande, esférico)
CETP
VLDL,
IDL
EC
TG
A B
LCAT
HDL 
(pequeño, periférico)
HDL 
(discoide)
Restos de quilomicrones
Hepatocito ● Figura 38-9. El transporte inverso de co-
lesterol está mediado por las partículas de HDL. El 
exceso de colesterol en las células extrahepáticas 
se extrae de la célula mediante proteínas casete 
ligadoras de ATp (ABC) y se lleva a las partículas 
discoides de HDL, lo que genera las pequeñas 
partículas esféricas de HDL. El colesterol se esteri-
fica por la enzima lecitina-colesterol aciltransfera-
sa (LCAT). Los ésteres de colesterol (EC) y los TG se 
intercambian entre VLDL, IDL y restos de quilomi-
crones y HDL por la actividad de la proteína de 
transferencia de los ésteres de colesterol (CETp). 
Conforme las HDL aceptan TG, se convierten en 
partículas más grandes y esféricas de HDL. Las 
HDL transportan los EC al hígado mediante la in-
teracción con el receptor HDL, que se denomina 
receptor limpiador B1 (SR-B1). posteriormente, el 
colesterol se secreta hacia la bilis en forma de co-
lesterol o de sales biliares. Las partículas de HDL se 
reciclan.
la HDL (p. ej., paraoxonasa) inhiben la oxidación de LDL 
en la íntima de los vasos. La HDL también incrementa la 
síntesis del óxido nítrico en las células endoteliales, de 
forma que esta molécula realiza un importante papel 
protector frente a la aterogénesis, lo que explica que el 
cociente entre LDL y HDL se considere importante a la 
hora de valorar el riesgo de enfermedad cardiovascular 
de un paciente en los datos bioquímicos de la sangre.
Catabolismo de los triglicéridos en las células 
adiposas
Durante el ayuno, los TG se catabolizan de nuevo en AGL 
y glicerol. Esta acción comienza por la actividad de la lipasa 
sensible a las hormonas, tras la cual actúan otras lipasas 
adicionales que eliminan el segundo y el tercer grupo acil 
graso. La cantidad neta de TG frente a AGL en el tejido adi-
poso depende, por tanto, del equilibrio entre la síntesis de 
TG y la lipólisis, que resulta extremadamente sensible a las 
señales hormonales. Los AGL hidrófobos se transportan en 
la sangre principalmente formando complejos AGL-albúmi-
na. Los AGL se transportan de forma activa al interior de las 
células, donde se dirigen a las vías de b-oxidación para la 
producción de energía o, en el caso del hígado, para la pro-
ducción de cuerpos cetónicos (v. fig. 38-4). Este último des-
tino de los AGL es importante, porque en períodos de ayu-
no prolongado los cuerpos cetónicos pueden atravesar la 
barrera hematoencefálica cuando tienen concentraciones 
altas, algo que no pueden hacer los AGL.
Proteínas
A diferencia de los TG depositados en la grasa, las proteí-
nas realizan muchas funciones dinámicas distintas del al-
macenamiento energético. A pesar de todo, las proteínas 
muestran actividad metabólica, y se pueden hidrolizar 
cuando se necesitan AA, para posterior oxidación y pro-
ducción de energía o para emplearlos en la fabricación de 
glucosa (v. la siguiente sección sobre la gluconeogénesis), 
AGL o cuerpos cetónicos. En condiciones de ayuno, se re-
duce la síntesis de proteínas a la vez que se estimula su 
degradación. Para poder utilizar los AA en la producción de 
energía se deben convertir los grupos amino en urea para 
evitar la aparición de amoníaco tóxico.
GLUCONEOGÉNESIS: SÍNTESIS 
DE GLUCOSA A PARTIR DE GLICEROL, 
LACTATO Y AMINOÁCIDOS
La degradación del glucógeno es una vía transitoria median-
te la cual el hígado contribuye de forma directa a la glucemia. 
El hígado y, en menor medida, el riñón pueden sintetizar glu-
cosa durante un período de tiempo más largo, convirtiendo 
en glucosa el glicerol, el lactato o los AA. El piruvato o los 
productos intermedios del ciclo de los ATC que pueden ge-
nerar oxaloacetato son glucogénicos. Una molécula glucogé-
nica importante es el piruvato, que se convierte directamen-
te en oxaloacetato por la piruvato carboxilasa (fig. 38-10). El 
oxaloacetato se escapa de las mitocondrias en forma de 
AplicAción clínicA
Las mutaciones de apo A-I determinan la ausencia com-
pleta de HDL, lo que incrementa el riesgo de cardiopatía co-
ronaria. Dado que apo A-I es un cofactor para LCAT, se pro-
duce un incremento del colesterol total en la sangre y libre 
dentro de las células, y esto ocasiona opacidad corneal y 
xantomas planos. Otras mutaciones de apo A-I incremen-
tan la velocidad de eliminación del HDL. Es interesante des-
tacar que estos pacientes presentan unas concentraciones 
plasmáticas bajas de HDL y colesterol ligado al HDL, pero sin 
un aumento del riesgo de enfermedad cardiovascular. Los 
fibratos son ligandos para el factor de transcripción recep-
tor α del activador de la proliferación de los peroxiso-
mas (PPARα) (v. más adelante), que estimula la síntesis he-
pática de apo A-I. por tanto, los fibratos pueden utilizarse 
para aumentar la HDL circulante. Un miembro recién descu-
bierto de la familia ppAR, ppARδ/b, también aumenta de 
forma notable la producción de apo A. Sin embargo, los li-
gandos exógenos para ppARδ/b no se han aprobado todavía 
para su aplicación en los seres humanos.
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Glucemia
Glucosa
Glucosa-6-fosfatasa
Glucosa-6-P
Fructosa-6-PFructosa-1,6-
bifosfatasa
Fructosa-1,6-bis-P
Gliceraldehido 3P
Glicerol
cinasa
Citoplasma
Piruvato 
(citoplasma)
Piruvato 
(mitocondria)
Malato 
(mitocondria)
Malato 
(citoplasma)
Piruvato
deshidrogenasa
Oxaloacetato
Oxaloacetato
PEPCK
Fosfoenolpiruvato
GTP
GDP,
CO2
Piruvato 
carboxilasa
Acetil CoA
Mitocondria
Transportador GLUT-2
Aminoácidos
Aminoácidos
LactatoGlicerol
Transportador GLUT-1
● Figura 38-10. Gluconeogénesis. El 
hígado expresa enzimas clave que pueden 
utilizar AGL, glicerol y lactato para la sínte-
sis de glucosa, con el fin de mantener la 
glucemia. (Modificado de porterfield Sp, 
White BA: Endocrine physiology, 3.ª ed., 
Filadelfia, Mosby, 2007.)
malato, que es reoxidado a oxaloacetato de nuevo. Este oxa-
loacetato se convierte en fosfoenolpiruvato (PEP) por la en-
zima PEP carboxicinasa (PEPCK). Posteriormente, el PEP se 
convierte en fructosa-1,6-bifosfato mediante las reacciones 
reversibles de la glucólisis. Cuando existe un cociente ATP/
AMP elevado, la enzima fructosa-1,6-bifosfatasa está activa y 
genera fructosa-6-fosfato (F6P), que se puede convertir de 
forma reversible en G6P, que se desfosforila mediante la ac-
ción de la G6Pasa y se libera hacia la sangre por el transpor-
tador bidireccional GLUT2.
Es importante recordar que la acetil CoA no se puede em-
plear en la síntesis de glucosa. Esto implica que los AGL, los 
cuerpos cetónicos y algunos AA no pueden contribuir de for-
ma directa a la glucemia. Sin embargo, la utilización de los 
AGL realiza un efecto ahorrador de glucosa, porque durante 
el ayuno prolongado las concentraciones de cuerpos cetóni-
cos llegan a ser suficientes como para que el cerebro las uti-
lice, lo que permite reducir la demanda cerebral de glucosa.
RESUMEN DE LAS PRINCIPALES 
VÍAS METABÓLICAS
El ATP es la principal fuente de energía en todas las células. 
El organismo puede producir ATP a partir de los hidratos 
de carbono, los AGL, los AA y los cuerpos cetónicos. Sin 
embargo, el encéfalo depende de forma exclusiva de la glu-
cosa, salvo después de unos días de ayuno, dado que en 
ese momento puede metabolizar cuerpos cetónicos. Como 
cazadores-recolectores, los seres humanos evolucionaron 
para ser capaces de almacenar el exceso de calorías de for-
ma eficiente en forma de glucógeno, TG y proteínas durante 
las comidas, y liberar los depósitos energéticos a demanda 
durante los períodos de ayuno o de actividad física (o am-
bos). Además, durante los períodosde ayuno el hígado 
puede convertir los sustratos en cuerpos cetónicos para 
que otros órganos los utilicen (sobre todo, el encéfalo). Las 
vías enzimáticas responsables de la coordinación del re-
parto de los depósitos energéticos durante la comida y su 
utilización entre ellas y durante el ejercicio se regulan por 
el estado nutricional, la inervación autónoma y las hormo-
nas fundamentales. Antes de analizar cómo las hormonas 
regulan estas vías, se deben revisar dichas hormonas.
HORMONAS FUNDAMENTALES QUE 
PARTICIPAN EN LA HOMEOSTASIA 
METABÓLICA
Hormonas pancreáticas endocrinas
Los islotes de Langerhans constituyen la porción endocri-
na del páncreas (fig. 38-11). En todo el páncreas se en-
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676 Berne y Levy. Fisiología
A
I
E
B
C
Arteriola que se 
proyecta al centro del islote
Flujo de sangre
Vénula
Sangre rica en 
insulina que 
fluye desde 
el centro 
del islote 
a la periferia
D
● Figura 38-11. A, Corte histológico de un páncreas que muestra un islote de Langerhans (I) rodeado del páncreas exocrino (E). 
(Tomado de Young B y cols: Wheater’s Functional Histology, 5.ª ed., Londres, Churchill Livingstone, 2006.) Un islote humano teñido me-
diante inmunohistoquímica muestra el predominio de las células beta (insulina) (B), que se localizan en la parte central, y la distribución 
periférica (C) de las células alfa (glucagón). (Tomado de Stevens A, Lowe J: Human Histology, 3.ª ed., Filadelfia, Mosby, 2004.) D, Dibujo 
que muestra la sangre arterial que fluye hacia el centro del islote y luego se filtra en sentido centrífugo hacia la periferia del mismo.
cuentran aproximadamente un millón de islotes, que su-
ponen el 1-2% de la masa pancreática total. Los islotes 
están constituidos por varios tipos celulares, cada uno de 
los cuales produce una hormona distinta. En los islotes 
localizados en el cuerpo, la cola y la parte anterior de la 
cabeza del páncreas la célula más abundante es la célula 
beta (también denominada célula B). Las células beta 
constituyen unas tres cuartas partes de todas las células 
de los islotes, y producen la hormona insulina. Las célu-
las alfa (A) representan el 10% de los islotes y segregan 
glucagón. El tercer tipo celular más importante en los is-
lotes son las células delta (D), que suponen el 5% del total 
de las células y producen el péptido somatostatina. Un 
cuarto tipo celular, la célula F, constituye el 80% de las 
células de los islotes situados en la porción posterior de la 
cabeza del páncreas (incluida la apófisis unciforme); estas 
células segregan el péptido llamado polipéptido pancreá-
tico. Dado que la función fisiológica de este polipéptido 
no está clara, no se comentará con más detalle.
El flujo de sangre a los islotes es, en cierto sentido, 
autónomo del flujo que llega al tejido pancreático exocri-
no circundante. La sangre que fluye por los islotes pasa 
de las células beta, que predominan en el centro de los 
mismos, a las células alfa y delta, que se localizan en la 
periferia (v. fig. 38-11). Por tanto, las primeras células 
que se afectan por la insulina son las células alfa, dado que 
la insulina inhibe la secreción de glucagón.
Insulina
La insulina es la principal hormona anabólica responsable 
del mantenimiento de los límites superiores de la glucemia 
y de las concentraciones de AGL. La insulina consigue su 
objetivo mediante la estimulación de la captación de la glu-
cosa y su utilización en el músculo y el tejido adiposo, au-
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Cadena CSeñal Cadena B Cadena A
Intrón
2
Intrón
1 Gen 
(núcleo)
3´5´
Escisión
Separación y unión
Cubierta
Transcripción
Traducción 
+Ribosomas
ARN de transferencia
Aminoácidos
Cadena A Poli-ACadena CCubierta Señal Cadena B
Cadena A Polisoma
Péptido C
Péptido C
Insulina
B
B
Enzimas 
conversoras
Proinsulina 
«plegada»
Enlaces 
S-S formados
Retículo 
endoplásmico
Golgi
Gránulo 
de secreción
Membrana 
microsomal
Señal 
sintetizada
B añadido B completado
C añadido
Señal de corte
A añadido
Proinsulina completa
HSHS
SH
SH
SH
SH
SH
SH
C
C B
B
SS
SH
A
S
A
A
S S
S
S
Cadena CSeñal Cadena B
ARNm 
maduro 
(citoplasma)
S S
S
S
S
S
S
S
● Figura 38-12. Síntesis de 
la insulina. El gen de la insulina 
codifica la preproinsulina. El ARN 
mensajero maduro inicia la sínte-
sis del péptido señal N-terminal 
(S) en los ribosomas, tras la cual se 
sigue de las cadenas B, C y A. La 
señal se degrada cuando se com-
pleta la molécula de proinsulina. 
Ésta se pliega para adoptar una 
forma que le permita formar 
puentes disulfuro entre las cade-
nas A y B. Dentro del aparato de 
Golgi y de los gránulos de secre-
ción, las enzimas conversoras se-
paran la cadena C, que se deno-
mina también péptido C, de 
forma que se completa la síntesis 
de insulina. Las moléculas de in-
sulina se concentran entonces 
dentro del núcleo electrón-denso 
del gránulo, mientras que las mo-
léculas de péptido C se localizan 
en las regiones periféricas a modo 
de halo del gránulo. (Datos toma-
dos de permutt M y cols: Diabetes 
Care 7:386, 1984; y Steiner DF y 
cols. En: Degroot LJ y cols. [dirs]: 
Endocrinology, vol. 2, Nueva York, 
Grune & Stratton, 1979.)
mentando los depósitos hepáticos y musculares de glucó-
geno y reduciendo la salida de glucosa del hígado. La 
insulina potencia la síntesis de proteínas a partir de los AA 
e inhibe su degradación en los tejidos periféricos. La insuli-
na también potencia la síntesis de TG en el hígado y el teji-
do adiposo, y reprime la lipólisis de los depósitos de TG del 
tejido adiposo. Por último, la insulina regula la homeostasia 
metabólica por sus efectos sobre la saciedad. La pérdida 
parcial o completa de la acción de la insulina ocasiona una 
importante hiperglucemia, dislipemia y diabetes mellitus.
Estructura, síntesis y secreción
La insulina es una hormona proteica perteneciente a la fa-
milia de genes que incluye los factores de crecimiento si-
milares a la insulina I y II (IGF-I y II), la relaxina, y diver-
sos péptidos parecidos a la insulina. El gen de la insulina 
codifica la preproinsulina. La insulina se sintetiza en los po-
lirribosomas como preproinsulina, y las enzimas microso-
males separan el péptido señal N-terminal para producir la 
proinsulina cuando el péptido penetra en el retículo endo-
plásmico. La proinsulina se empaqueta dentro del aparato 
de Golgi en gránulos secretores rodeados de membrana. La 
proinsulina contiene la secuencia de AA de la insulina, más 
el péptido C (de conexión) de 31 aminoácidos y cuatro AA 
de unión. Las proteasas que degradan la proinsulina (con-
vertasas de proproteínas 1/3 y 2) se empaquetan con la 
proinsulina dentro de los gránulos secretores. La hormona 
madura está constituida por dos cadenas, una α y una b, 
que se conectan por dos enlaces disulfuro (fig. 38-12). Exis-
te un tercer enlace disulfuro dentro de la cadena α. La insu-
lina se almacena en los gránulos de secreción dentro de 
cristales rodeados de zinc. Cuando se estimulan las células, 
liberan el contenido de los gránulos, que sale fuera de las 
mismas mediante exocitosis.
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678 Berne y Levy. Fisiología
0 10 20 30 40
Minutos
Insulina plasmática
Infusión de glucosa
Glucemia
ACh
MR
Gq
GPR40
Secreción 
de insulina
Gránulos 
secretores 
ricos en 
insulina
Adrenalina
Noradrenalina
Despolarización
Subunidad SUR
Fármacos sulfonilureas
ATP
Canal del K+ 
sensible a ATP
Glucosa
Glucocinasa
Oxidación
AMPc
PKA
Potenciación
IP3
PLC
Canal del Ca++ 
sensible al voltaje
↑ Ca++(i)Ca++
↑ K+
(i)
K+
AC
Gs
Gi
GLP-1 R
GLP-1 (incretina)
GLUT-2
G6P
Receptor α2-adrenérgico
Célula β
AGL
Aminoácidos
Glucosa
AGL
● Figura 38-13. La respuesta de la insulinaante la infusión 
de glucosa muestra una fase rápida inicial de liberación de insu-
lina tras la cual se produce una reducción, que se sigue de una 
fase segunda más lenta y tardía.
● Figura 38-14. Regulación de la 
secreción de insulina mediante los sus-
tratos de energía, glucosa (secretagogo 
principal), AA y AGL y por los neuro-
transmisores y hormonas, acetilcolina 
(ACh), noradrenalina, adrenalina y pép-
tido 1 parecido al glucagón (GLp-1). 
(Modificado de porterfield Sp, White BA: 
Endocrine physiology, 3.ª ed., Filadelfia, 
Mosby, 2007.)
La insulina tiene una semivida de 5-8 minutos, y se eli-
mina con rapidez de la circulación. Se degrada por la in-
sulinasa en el hígado, el riñón y otros tejidos. Como 
la insulina se segrega hacia la vena porta, se expone a la 
insulinasa hepática justo antes de entrar en la circula-
ción periférica. Por tanto, casi la mitad de la insulina se 
degrada antes de abandonar el hígado, de forma que los 
tejidos periféricos se exponen a la mitad de la concentra-
ción de insulina sérica que el hígado. Actualmente, se 
comercializan insulina recombinante humana y análogos 
de la insulina con distintas características en cuanto a la 
aparición, la duración y el efecto máximo de su acción.
Las concentraciones de insulina sérica empiezan a au-
mentar habitualmente a los 10 minutos de ingerir la co-
mida, y llegan al máximo en 30-45 minutos. Las concen-
traciones altas de insulina sérica reducen con rapidez la 
glucemia hasta los valores basales.
Cuando se estimula la secreción de insulina, ésta se 
libera en minutos. Si persiste el estímulo, la secreción de 
insulina disminuye en 10 minutos y, después, sigue au-
mentando lentamente durante un período de una hora 
(fig. 38-13). La última fase se denomina fase tardía de la 
liberación de insulina. Es probable que la fase precoz 
de la liberación de insulina se deba a la liberación de la 
insulina preformada, mientras que la segunda sea la in-
sulina sintetizada de nuevo.
La glucosa es el principal estímulo para la secreción de 
insulina. La entrada de glucosa en las células beta se facilita 
por el transportador GLUT2. Cuando la glucosa entra en las 
células beta, se fosforila a G6P por la hexocinasa de baja 
afinidad denominada glucocinasa. La glucocinasa se consi-
dera un «sensor de glucosa» de la célula beta, porque la 
velocidad de entrada de la glucosa se relaciona con la velo-
cidad de fosforilación de la misma, que guarda a su vez re-
lación directa con la secreción de insulina. El metabolismo 
de la G6P por las células beta aumenta el cociente ATP/ADP 
intracelular y cierra un canal de K+ sensible al ATP (fig. 
38-14). Este cierre condiciona una despolarización de la 
membrana de la célula beta, que abre los canales del Ca++ 
sensibles al voltaje. El aumento de la [Ca++] intracelular ac-
tiva la exocitosis mediada por microtúbulos de los gránu-
los secretores que contienen insulina/proinsulina. El canal 
del K+ sensible al ATP es un complejo de proteínas que con-
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ito
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Grb
SOS
pY
Fosforilación y activación 
de una vía de proteína G
 pequeña (TC-10)
GLUT-4 
(en vesícula)
Raf
MEK MEK • P
MAPK • P
RAS-GTPGTP
GDP
RAS-GDP
MAPK
Fosforilación dentro 
del núcleo del factor de transcripción
Acciones 
mitogénicas/crecimiento
pY
IRS
PI
P 3
PKB
PKB • P
I
Receptor de insulina
Acciones 
metabólicas
Captación 
de glucosa
PIP
2
PI3K
pY pY
IRS
pY
Glucosa
● Figura 38-15. Vías de trans-
misión de señales intracelulares aco-
pladas al receptor para la insulina. 
Grb2: proteína adaptadora que une 
el dominio SH2 de los receptores tiro-
sincinasa con el dominio SH3 de SIS, 
que es el factor de intercambio del 
nucleótido guanosina de Ras; GLUT4: 
transportador de la glucosa 4; I: insu-
lina; IRS: sustrato del receptor de la 
insulina; MApK: proteincinasa activa-
da por mitógenos; MEK: MApK cina-
sa; pI3K: fosfoinositol-3-cinasa; pKB: 
proteincinasa B (denominada también 
Akt); pIp2: fosfatidilinositol 4,5-bifos-
fato; pIp3: fosfatidilinositol 3,4,5-tri-
fosfato; pY: residuo de tirosina fosfo-
rilado; Raf: cinasa de la MApK cinasa. 
(Modificado de porterfield Sp, White 
BA: Endocrine physiology, 3.ª ed., Fila-
delfia, Mosby, 2007.)
tiene una subunidad ligadora de ATP denominada SUR. 
Esta subunidad también se activa por los fármacos del tipo 
sulfonilurea, que se emplean de forma generalizada como 
tratamiento de la hiperglucemia en pacientes con alteracio-
nes parciales de la función de las células beta.
Varios AA y la inervación vagal colinérgica (parasim-
pática) (es decir, como respuesta a una comida) estimu-
lan también la insulina, porque aumentan la [Ca++] intra-
celular (v. fig. 38-14). Además, los AGL de cadena larga 
aumentan la secreción de insulina, aunque en menor gra-
do que la glucosa y los AA. Los AGL pueden actuar a tra-
vés de un receptor acoplado a la proteína G (GPR40) so-
bre la membrana de las células beta o como un nutriente 
que aumenta el ATP por oxidación (v. fig. 38-14).
La estimulación dependiente de nutrientes de la libera-
ción de insulina es fomentada por las hormonas incretinas 
péptido parecido al glucagón 1 (GLP-1) y por el polipéptido 
inhibidor gástrico (GIP), y, posiblemente, por otras hormo-
nas digestivas. Estas hormonas digestivas actúan principal-
mente mediante el aumento del AMPc intracelular, lo que 
amplifica los efectos intracelulares del calcio sobre la glu-
cosa (v. fig. 38-14). Sin embargo, estos compuestos no au-
mentan la secreción de insulina cuando no hay glucosa.
La secreción de insulina se inhibe por los receptores 
α2-adrenérgicos, que se activan por la adrenalina (de la 
médula suprarrenal) y la noradrenalina (de las fibras sim-
páticas posganglionares). Los receptores α2-adrenérgicos 
actúan reduciendo el AMPc y, posiblemente, también ce-
rrando los canales del calcio (v. fig. 38-14). La inhibición 
adrenérgica de la insulina sirve como protección frente a 
la hipoglucemia, sobre todo durante el ejercicio. Aunque la 
somatostatina de las células D inhibe tanto la insulina 
como el glucagón, su papel fisiológico sobre la función de 
los islotes pancreáticos en los humanos no está claro.
El receptor de la insulina
El receptor de la insulina (RI) es un miembro de la familia 
de receptores de la tirosincinasa (RTK) (v. capítulo 3). El RI 
se expresa en la membrana celular como un homodíme- 
ro compuesto por monómeros α/b (fig. 38-15). El monómero 
α/b se sintetiza como una proteína que, posteriormente, se 
degrada mediante proteólisis, y los dos fragmentos se unen 
entre sí por un enlace disulfuro. Los dos monómeros α/b se 
mantienen unidos mediante un enlace disulfuro entre las 
subunidades α. Las subunidades α son externas a la mem-
brana celular, y contienen los sitios de unión para la hormo-
na. Las subunidades b atraviesan la membrana, y contienen 
tirosincinasa en la superficie citosólica. La unión de la insu-
AplicAción clínicA
La expresión del gen de la insulina y la biogénesis de las 
células de los islotes dependen de varios factores de trans-
cripción, que son específicos del páncreas, el hígado y los 
riñones. Estos factores de transcripción incluyen el factor 
nuclear de los hepatocitos-4α (HNF-4α), HNF-1α, el 
factor promotor de la insulina 1 (IPF-1), HNF-1b y 
el factor de diferenciación neurogénica 1/trans-acti-
vador 2 de la caja E de las células b (neuroD1/b2). Las 
mutaciones heterocigotas de uno de estos factores deter-
minan una producción cada vez más inadecuada de insu-
lina y la diabetes de los jóvenes de aparición durante la 
madurez (MODY) antes de los 25 años. MODY se caracte-
riza por una hiperglucemia no cetósica, a menudo asinto-
mática, que comienza durante la infancia o la adolescen-
cia. Además de estos cinco factores de transcripción, las 
mutaciones de la glucocinasa tambiénproducen MODY.
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680 Berne y Levy. Fisiología
GLP-1 GLP-2GLUC
Preproglucagón
GRPPSP
GLP-1 GLP-2GLUCGRPP
ActivosInactivos Inactivos
Productos de 
la célula A 
pancreática
GLP-1 GLP-2GLUCGRPP
«Glicentina» inactiva Activos Activos
Productos de 
la célula L 
intestinal
● Figura 38-16. procesamiento específico 
de las células del preproglucagón. GLUC: gluca-
gón; GLp: péptido parecido al glucagón; GRpp: 
polipéptido relacionado con la glicentina. (Modifi-
cado de porterfield Sp, White BA: Endocrine phy-
siology, 3.ª ed., Filadelfia, Mosby, 2007.)
lina al receptor induce la fosforilación cruzada de las subu-
nidades b en tres residuos de tirosina. Estos residuos de 
fosfotirosina reclutan tres clases de proteínas adaptadoras: 
sustratos del receptor de insulina (IRS), la proteína Shc y 
la proteína APS. Las proteínas IRS se fosforilan y, entonces, 
reclutan fosfoinositol-3-cinasa (PI3K) hacia la membrana, 
donde fosforila sus sustratos y activa una vía dependiente 
de la proteincinasa B (PKB) pleiotrópica, que está implica-
da en los efectos metabólicos de la insulina. Un efecto im-
portante de la insulina es la inducción de la introducción 
del transportador de glucosa GLUT4 en la membrana celu-
lar del tejido muscular y adiposo (v. más adelante). Esta 
acción requiere la transmisión de señales dependiente de 
IRS/PI3K y de la vía dependiente de la proteína adaptadora 
APS, que activa una vía de GTPasas pequeñas. La proteína 
Shc se relaciona con la vía de la proteincinasa activada por 
mitógenos (MAPK), que interviene en las acciones sobre el 
crecimiento y mitogénica de la insulina.
La terminación de la transmisión de señales por insu-
lina/IR es un tema de interés, porque estos mecanismos 
pueden tener importancia en la RI y en la diabetes melli-
tus de tipo 2 (DM2). La insulina induce la regulación a la 
baja de su propio receptor mediante un fenómeno de en-
docitosis mediada por receptor y vías de degradación. 
Además, existen varias proteincinasas dependientes de 
serina/treonina que se activan por la insulina y que, pos-
teriormente, inactivan las proteínas IR e IRS. Un tercer 
mecanismo parece implicar la activación de la familia de 
proteínas «supresoras de la transmisión de señales por 
las citocinas» (SOCS), que reducen la actividad, la con-
centración o ambas de las proteínas IR e IRS.
Glucagón
El glucagón es la principal hormona contrarreguladora 
que aumenta la glucemia por sus efectos sobre la pro-
ducción hepática de glucosa. El glucagón potencia la 
producción de glucosa mediante el aumento de la gluco-
genólisis y la gluconeogénesis, y la reducción de la glu- 
cólisis. El glucagón también inhibe la síntesis de lípidos 
a nivel hepático a partir de la glucosa.
Estructura, síntesis y secreción
El glucagón es un miembro de la familia de los genes de la 
secretina. El precursor preproglucagón contiene las se-
cuencias de AA para el glucagón, GLP-1 y GLP-2 (fig. 38-16). 
El preproglucagón se degrada de forma proteolítica en la 
célula alfa de una forma específica para dar lugar al péptido 
de 29 aminoácidos llamado glucagón. El glucagón circula 
libre y tiene una semivida corta, de unos 6 minutos. El sitio 
en el que se produce principalmente la degradación del glu-
cagón es el hígado, donde se degrada aproximadamente el 
80% del glucagón circulante, en un solo paso. Dado que el 
glucagón (de origen pancreático o intestinal) penetra en la 
vena porta hepática y se transporta al hígado antes de lle-
gar a la circulación sistémica, un porcentaje elevado de 
esta hormona nunca llega a la circulación sistémica. El híga-
do es el principal órgano diana para el glucagón, y sus efec-
tos sobre los tejidos periféricos son menores.
Varios factores que estimulan la insulina inhiben el glu-
cagón. De hecho, el factor que determina el flujo neto de 
las vías metabólicas hepáticas es el cociente entre insuli-
na y glucagón. Un estímulo esencial para la secreción del 
glucagón es la reducción de la glucemia, que es un efecto 
principalmente indirecto de la falta de inhibición por la 
insulina (fig. 38-17). Las catecolaminas circulantes, que in-
hiben la secreción de insulina a través de los receptores 
α2-adrenérgicos, estimulan la secreción de glucagón me-
diante los receptores b2-adrenérgicos (v. fig. 38-17). Los AA 
séricos potencian la secreción de glucagón, de forma que 
una comida proteica aumenta las concentraciones pos-
prandiales de insulina y glucagón, lo que protege frente a 
la hipoglucemia, mientras que las comidas ricas en hidra-
tos de carbono sólo estimulan la insulina.
Adrenalina y noradrenalina
Los otros dos factores contrarreguladores importantes 
son las catecolaminas adrenalina y noradrenalina. Es-
tas dos sustancias se segregan en la médula suprarrenal 
(v. capítulo 42), mientras que sólo la noradrenalina se 
segrega en las terminaciones nerviosas posganglionares 
simpáticas. Las acciones metabólicas directas de las ca-
tecolaminas vienen mediadas principalmente por los re-
ceptores b-adrenérgicos localizados en el músculo, el 
tejido adiposo y el hígado (v. fig. 38-17). Igual que sucede 
con el receptor del glucagón, los receptores b-adrenérgi-
cos (b2 y b3) aumentan el AMPc intracelular. Las cateco-
laminas se liberan de las terminaciones nerviosas simpá-
ticas y la médula suprarrenal como respuesta a una 
reducción de la glucemia, en situaciones de estrés y du-
rante el ejercicio. La hipoglucemia (reducción de las con-
centraciones de glucosa) se percibe principalmente en 
las neuronas hipotalámicas, que ponen en marcha una 
respuesta simpática para liberar catecolaminas.
HOMEOSTASIA METABÓLICA: 
RESULTADOS INTEGRADOS 
DE LA REGULACIÓN HORMONAL 
Y POR SUSTRATO/PRODUCTO 
DE LAS VÍAS METABÓLICAS
La glucemia se debe mantener dentro de unos valores 
específicos, y está condicionada por la absorción del ali-
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 Capítulo 38 Regulación hormonal del metabolismo energético 681
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Inhiben la secreción
Inhibe la secreción
Inhibe la secreción
Reducen las 
concentraciones 
Aumentan las 
concentraciones
 Estimulan la secreción
Estimula la secreción
Glucemia
• Aumentan la captación y utilización de 
 la glucosa (músculo y adiposo)
• Reducen la producción hepática de 
 glucosa
• Aumentan la conversión hepática de la 
 glucosa a glucógeno y lípidos
• Inhiben la cetogénesis hepática
• Inhiben las LSL y reducen la liberación 
 de AGL a partir del adiposo
• Aumenta la producción de glucosa hepática:
 Glucogenólisis
 Gluconeogénesis
• Reducen la conversión hepática de la glucosa 
 a glucógeno o lípidos
• Reducen la captación por adiposo y músculo
• Aumenta la cetogénesis hepática
• Aumenta la liberación de sustratos 
 gluconeogénicos en músculo y adiposo
• Aumento de las LSL y liberación de los AGL 
 del adiposo
Glucagón
Actividad 
simpaticosuprarrenalCatecolaminas
 Célula β Insulina
 Célula α
● Figura 38-17. Circuitos de re-
troalimentación entre la glucemia y la 
insulina, el glucagón y las catecolami-
nas simpaticosuprarrenales.
mento y el flujo de los sustratos energéticos recién ab-
sorbidos o almacenados por las distintas vías metabóli-
cas, que también deben satisfacer las exigencias de 
energía de todas las células. El flujo relativo de carbonos 
por las distintas vías depende de las reacciones enzimá-
ticas clave. Las enzimas implicadas se regulan por las 
concentraciones de los sustratos y los productos, y tam-
bién por la regulación endocrina y autónoma de la expre-
sión o actividad de los genes de las enzimas. La regula-
ción hormonal de estos pasos enzimáticos fundamentales 
se revisa en esta sección.
Transición del estado de ayuno 
al alimentado que implica a las vías 
anabólicas que almacenan energía
Insulina y depósito de glucosa en forma 
de glucógeno y triglicéridos a nivel hepático
La ingesta de una