Biologia-celula-361

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CAPÍTULO 8: CICLO VITAL DE LA CÉLULA 347
dependientes de ciclinas. Algunos protooncoge-
nes se denominan genes de respuesta tempra-
na, porque son inducidos tras unos 15 minutos
de tratamiento con factores de crecimiento sin
necesidad de síntesis proteica. Los demás son
genes de respuesta tardía, porque son inducidos
después de, al menos, una hora de tratamiento
con dichos factores. Su inducción requiere sín-
tesis proteica y está causada por los productos
de los genes de respuesta temprana. Algunos
genes de respuesta tardía pueden actuar como
proteínas reguladoras génicas.
— Genes que regulan negativamente el ciclo. Se
denominan genes de verificación o, en los ma-
míferos, genes supresores tumorales.
Existen, además, multitud de señales mitógenas y an-
timitógenas que actúan sobre estas proteínas regulado-
ras, como se verá más adelante.
REGULACIÓN POSITIVA POR 
PROTOONCOGENES. CICLINAS Y QUINASAS
DEPENDIENTES DE CICLINAS
Este sistema de regulación positiva está a cargo de dos
grupos de proteínas, que son producidas por protoon-
cogenes y trabajan en asociación: las ciclinas y las qui-
nasas dependientes de ciclinas (Cdk). Las Cdk actúan fos-
forilando serinas y treoninas de proteínas dianas para
desencadenar procesos celulares. A ellas se unen las ci-
clinas para regular el proceso con intervención de otros
factores activadores.
Ciclinas. Características y tipos
Las ciclinas forman un grupo heterogéneo cuyos pesos
moleculares varían entre 36 y 87 kDa. Todas tienen en
común una secuencia de un centenar de aminoácidos,
denominada caja de la ciclina, que interacciona con la
Cdk. En la mayoría de las células eucariotas hay cuatro
grupos de ciclinas (los tres últimos están en todas las
células eucariotas) (Fig. 8.1):
1. Ciclinas G1. Actúan al final de la fase G1 y promue-
ven la entrada en fase S (punto de restricción). Es-
tán representadas principalmente por la ciclina D. 
2. Ciclinas G1/S. Se activan al final de la fase G1 y co-
mienzos de la S. Están representadas por la ciclina E.
3. Ciclinas S. Actúan durante la fase S y son necesa-
rias para iniciar la replicación del DNA. Su repre-
sentante es la ciclina A.
4. Ciclinas M. Promueven la mitosis. Se conoce la ci-
clina B.
Quinasas dependientes de ciclinas (Cdk). 
Características y tipos
Las ciclinas son proteínas de vida muy corta y se des-
truyen tras su unión a las Cdk. En las levaduras parece
haber una única Cdk: la Cdk1 que se une a la ciclina B.
En los eucariotas superiores se han encontrado nume-
rosas Cdk. La primera identificada recibió el nombre de
factor promotor de la mitosis (MPF); actualmente se de-
nomina Cdk1. Esta ciclina interactúa con las ciclinas M
(ciclina B). Las otras tres Cdk que activan las ciclinas
mencionadas en los vertebrados son la Cdk2, que inter-
actúa con las ciclinas G1/S (ciclina E) y S (ciclina A), y las
Cdk4 y Cdk6, que interactúan con las ciclinas G1 (ciclina D)
(Fig. 8.1).
La estructura de las Cdk es similar a la de otras quina-
sas. La molécula tiene unos 34 kDa y forma dos lóbulos.
En la cavidad interlobular se sitúa el centro catalítico, don-
de se inserta el ATP (Fig. 8.2). A la entrada de dicho cen-
tro hay una secuencia de aminoácidos (llamada lazo T),
que obstruye la entrada al sitio catalítico en la quinasa inac-
tiva y contiene una treonina (Thr161 en la Cdk1 y Thr167
en la Cdk2) cuya fosforilación es esencial para la activi-
dad de la quinasa. Otros aminoácidos importantes son la
treonina Thr14 y la tirosina Tyr15, que se localizan en el
centro catalítico y cuya fosforilación causa la inactivación
de la Cdk, y los que se encuentran en la región de unión
a las ciclinas (región PSTAIRE). A una región de la Cdk
alejada del centro catalítico se une otra proteína denomina-
da subunidad de quinasa dependiente de ciclinas (Cks),
que participa en la regulación de las Cdk de forma toda-
vía no bien conocida.
Activación y destrucción de los complejos 
ciclinas-Cdk
La unión ciclina-Cdk elimina el bloqueo producido por el
lazo T sobre la cavidad catalítica de la Cdk, y la treonina
del lazo queda accesible para ser fosforilada por la quina-
sa activadora de Cdk (CAK). Hay agentes, como la fosfa-
tasa PP2a, que desfosforilan esta treonina, por lo que im-
piden la activación de la Cdk (Fig. 8.2).
En los seres humanos la quinasa CAK está constitui-
da por la Cdk7, una ciclina denominada H, y una tercera
proteína denominada MAT (ménage a trois). La Cdk7 de
este complejo también presenta una treonina en su lazo T
(Thr170 en mamíferos), que es fosforilada por la unión
de otros complejos ciclinas-Cdk, produciéndose la acti-
vación de la CAK, requisito previo para la activación de
la Cdk por la CAK.
Los complejos ciclinas-Cdk pueden ser inhibidos por
complejos inhibidores (Cki), como las proteínas p27 y
p21, que actúan principalmente sobre las quinasas que
controlan G1 y S. Estos Cki se unen a la vez a la ciclina y
a la Cdk, bloqueando el sitio activo de la Cdk (Fig. 8.2).
La destrucción de las ciclinas implica su unión a la
ubiquitina mediante enzimas ligasas de ubiquitina. Una
de ellas, el complejo SCF, destruye las ciclinas G1/S y
ciertas Cki que controlan el inicio de la fase S. El SCF
debe su nombre a las tres letras que designan sus tres
subunidades, y no debe ser confundido con el stem cell
factor aunque coincidan las siglas. Otra ligasa de ubiqui-
tina, denominada APC (anafase-promoting complex), es
activada por la proteína Cdc20 (las siglas Cdc provienen
del término cell division cycle) y destruye las ciclinas M
y otros reguladores de la mitosis (Fig. 8.3).
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