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celular, da lugar a un segundo mensajero intracelular, el 3’,5’-AMP cíclico, abreviadamente, AMPc (véase la Fig. 8-3), gracias a una serie de interacciones en la membrana en las que participan el receptor hormonal, el sistema de proteínas G y la enzima adenilato ciclasa. Existe una amplia familia de proteínas G de membrana, formadas por subunidades que constituyen heterotrímeros αβγ. Entre las proteínas G asociadas a la estimulación de la adenilato ciclasa, se distingue la subunidad Gα, con capacidad de enlace a los nucleótidos GDP (difosfato de guanosina) y GTP (trifosfato de guanosina) (estas estructuras pueden con- sultarse en el Cap. 8), así como las subunidades Gβ y Gγ que actúan como intermedios entre aquélla y el receptor hormonal. En ausencia de la hormona, el receptor está libre, Gα se encuentra unida a GDP y la adenilato ciclasa está inactiva. Cuando la hormona se une al receptor, los cambios de con- formación de éste y los que se inducen sobre Gβ hacen que las subunidades β y γ se separen de Gα. Con ello, Gβ deja de inhibir la Gα, lo cual posibilita que Gα capte GTP del espa- cio intracelular, sustituyendo al GDP previamente unido, que se libera. La formación del complejo de Gα con GTP es res- ponsable de la activación de la enzima adenilato ciclasa, situada en la membrana y, por tanto, de la producción intra- celular de AMPc, a partir de ATP. En los mamíferos, la enzi- ma adenilato ciclasa comprende dos cajas transmembranales de seis motivos, con un dominio citosólico catalítico enlazable a ATP. Su Km hacia el ATP es muy baja, por lo que la disponi- bilidad intracelular del ATP no suele ser problema para su actuación. En cualquier caso, la activación de la adenilato ciclasa está acotada temporalmente, ya que la subunidad Gα- GTP expresa pronto una actividad GTPasa que, al hidrolizar el GTP, conduce a la forma inicial Gα-GDP y, con ello, a la inac- tivación de las proteínas G y de la adenilato ciclasa. Esto es muy conveniente para que la acción de una hormona se acote en el tiempo. En cuanto al AMPc, generado por la adenilato ciclasa, activa, a su vez, la enzima tetramérica proteína quinasa dependiente del AMPc, proteína quinasa A (PKA), de modo que, cuando las subunidades reguladoras se enlazan a molé- culas del AMPc, las subunidades catalíticas resultan activa- das (Fig. 12-9). La PKA activa actúa sobre sustratos proteí- nicos importantes en procesos reguladores, catalizando la fosforilación de los aminoácidos alcohólicos serina y treoni- na, para lo que es necesario el suministro de energía y la cesión de un fosfato, ambas cosas realizadas merced al otro sustrato, el ATP, que se transforma en ADP. Otros sistemas enzimáticos también regulables, las proteínas fosfatasas, catalizan la desfosforilación hidrolítica de las formas fosfo- riladas de las proteínas hasta sus formas desfosforiladas. Lo realmente importante es que el proceso fosforilación/desfos- forilación suele ser responsable de la actividad (o no activi- dad) biológica de la proteína regulada. La desactivación del AMPc por hidrólisis hasta 5’-AMP se cataliza por la enzima fosfodiesterasa, cuya actividad puede, a su vez, estar regulada por hormonas (insulina), iones (calcio) o metabolitos (cafeína, teofilina, etc.). En resumen, con el mecanismo expuesto, la señal extra- celular del primer mensajero, la hormona, se transduce y Mecanismos hormonales de la regulación metaból ica. La transducción de señales | 197 Figura 12-8. Acción hormonal mediada por la adenilato ciclasa. Gα consiste en dos hélices α que envuelven a la subunidad heli- coidal β, que forma un dímero con γ. Gα y Gγ se unen a la membrana por ácidos grasos. La activación del receptor provoca la diso- ciación del heterotrímero a Gα y Gβγ, con lo que Gα se disocia de GDP y se une a GTP. Un solo complejo hormona-receptor puede estimular el proceso en muchos heterotrímeros G. Hormona GDP ATP AMPc +PPi Membrana1 2 3 4 Detalles 1. Receptor hormonal 2. Proteína G: subunidades β, γ 3. Gα, con actividad GTPasa 4. Adenilato ciclasa 12 Capitulo 12 8/4/05 10:24 Página 197
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