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16.4.1 Regulación del ciclo de la urea
No cabe duda de que un proceso de tanta repercusión para el
buen funcionamiento del metabolismo nitrogenado tiene que
estar convenientemente regulado. De hecho, así es, en dos
niveles diferentes. A largo plazo, el control, por regulación
genética, se ejerce sobre las concentraciones de las enzimas
que intervienen. Si se ingieren dietas ricas en proteínas, las
enzimas del ciclo se incrementan y, consecuentemente, se
fabrica bastante urea; si las dietas son pobres, ocurre todo lo
contrario. Hay, pues, una relación directa entre los niveles de
proteínas en la dieta, la síntesis de las enzimas del ciclo de la
urea, la fabricación de este producto y su excreción renal en
la orina.
En la regulación a corto plazo, no varía la cantidad de las
enzimas del ciclo, sino que se activan (o inactivan, según el
caso), fundamentalmente la que abre la ruta, la CPS I, cuya
velocidad regula la del proceso en su conjunto. Conviene
destacar su activación alostérica ejercida por un metabolito,
N-acetil-glutamato, que no participa en el ciclo de la urea
pero que, con su presencia, regula su actividad. Dicho meta-
bolito resulta de la actuación de una enzima mitocondrial, N-
acetil-glutamato sintetasa, que cataliza su síntesis. La enzi-
ma necesita, para ser activa de la presencia de niveles altos de
arginina, lo que implica que la síntesis en las mitocondrias 
de fosfato de carbamoilo, vital para la puesta en marcha del
ciclo de la urea, depende de las concentraciones mitocon-
driales de glutamato y arginina, cuyos niveles altos señalan a
la célula la presencia de un exceso de aminoácidos en la
misma y, por tanto, la necesidad de eliminar el NH4
+ que su
catabolismo está produciendo.
Los estudios evolutivos abonan la idea de que el ciclo de
la urea apareció como una reconversión necesaria de la ruta
biosintética de la arginina, en respuesta a la necesidad que
hubo, en un momento evolutivo dado, de eliminar los altos
niveles de NH4
+ y HCO3
– producidos como consecuencia de
la degradación proteínica; el ciclo, como puede deducirse,
constituye además una vía indirecta de regulación del equili-
brio ácido-base y del mantenimiento del pH corporal, lo que
también es importantísimo para los mamíferos.
16.4.2 Alteraciones del ciclo
Ni que decir tiene que si por cualquier razón el ciclo de la
urea no funciona correctamente, habrá una inevitable hipera-
monemia, acompañada de otros problemas eventuales,
como citrulinemia, aciduria arginosuccínica, hiperargine-
mia, entre otros, según la o las enzimas que fallen. Los indi-
viduos congénitamente afectados por cualquiera de estas
deficiencias mueren en las primeras semanas de vida o, en
los casos más leves, manifiestan un retraso mental durante
su existencia, como consecuencia de los altos niveles de
amoníaco y de su grave repercusión en el desarrollo cere-
bral, fundamental al comienzo de la vida. Si estas enferme-
dades se detectan precozmente sus efectos pueden paliarse
mediante la adopción de dietas especiales, bajas en proteí-
nas, y con el uso de fármacos que disminuyan el nivel de
amoníaco. También puede haber problemas si la carencia
congénita es de una enzima, la N-acetil-glutamato sinteta-
sa, que no participa en el ciclo, pero que es fundamental en
la regulación, a corto plazo, del mismo. Su deficiencia tam-
bién conduce a una hiperamonemia, y el tratamiento más
adecuado es, tras su diagnóstico precoz, suministrar al afec-
tado fármacos que aportan moléculas parecidas al N-acetil-
glutamato.
16.5 DESTINO GENERAL DEL ESQUELETO
CARBONADO DE LOS AMINOÁCIDOS
El catabolismo de los esqueletos carbonados de los aminoá-
cidos se realiza en cada caso particular mediante cadenas de
reacciones más o menos específicas que desembocan en
moléculas participantes del ciclo del citrato o del metabolis-
mo intermedio (piruvato, acetilCoA). Como se representa en
la Figura 16-7 y teniendo en cuenta el carácter gluconeogé-
nico de los intermedios del ciclo del citrato (véase el Cap.
13), los aminoácidos cuyo producto final único es un inter-
medio del ciclo o el piruvato se consideran aminoácidos glu-
cogénicos, mientras que la leucina y la lisina, al generar en su
degradación únicamente acetilCoA, se clasifican como ami-
noácidos cetogénicos. El resto de los aminoácidos son mix-
tos, ya que junto a un precursor gluconeogénico también
conducen a acetilCoA.
Las características cinéticas de las aminotransferasas,
primeras enzimas de su metabolismo, hacen necesarias con-
centraciones relativamente altas de los aminoácidos para su
adecuado procesamiento. Por tanto, el catabolismo está regu-
lado en buena parte por la concentración intracelular de cada
aminoácido, de modo que, a pesar de su teórico carácter glu-
coneogénico, se ha demostrado para algunos de ellos que, en
concentraciones normales o ligeramente superiores a las nor-
males, no incrementan realmente la gluconeogénesis hepáti-
ca. En todo caso, los mejores precursores gluconeogénicos
son la alanina y la serina. En concreto, la gluconeogénesis
que se produce a partir de la alanina tiene un extraordinario
interés en fases avanzadas de ayuno, en las que el hígado se
convierte fundamentalmente en un órgano gluconeogénico
para fabricar glucosa, para el consumo cerebral a partir de la
alanina procedente de las células musculares, donde se ori-
gina en un proceso de reconversión a partir de aminoácidos
ramificados.
Metabol ismo ni trogenado | 283
16 Capitulo 16 8/4/05 11:12 Página 283
	BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...)
	CONTENIDO
	PARTE I: ESTRUCTURA Y METABOLISMO
	SECCIÓN III METABOLISMO ENERGÉTICO
	16 METABOLISMO NITROGENADO
	16.4 CICLO DE LA UREA
	16.4.1 Regulación del ciclo de la urea
	16.4.2 Alteraciones del ciclo
	16.5 DESTINO GENERAL DEL ESQUELETO (...)