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17.6 METABOLISMO EN LA DIABETES
MELLITUS DE TIPO I DEPENDIENTE DE
INSULINA 
La diabetes mellitus dependiente de insulina cursa con hiper-
glucemia, niveles séricos elevados de cuerpos cetónicos que
producen acidosis, poliuria, que puede conducir a deshidrata-
ción, con niveles elevados de glucosa y cuerpos cetónicos en la
orina, adelgazamiento y debilitación crecientes. La causa de 
la enfermedad es una lesión irreversible de las células pancre-
áticas productoras de insulina, debida a factores genéticos,
infecciones virales o respuestas autoinmunitarias. Los sínto-
mas de la enfermedad se explican por un fallo general del con-
trol del metabolismo, debido a falta de insulina. El déficit de
insulina determina que el metabolismo se encuentre adaptado
al consumo de ácidos grasos y cuerpos cetónicos, incluso
cuando hay glucosa disponible. La inhibición de la captación
y el consumo de glucosa provoca una hiperglucemia constan-
te, con importantes efectos adversos como la glucosilación de
hemoglobina y otras proteínas, o la aparición de cataratas.
Además, la falta de insulina estimula la glucogenólisis y la
gluconeogénesis hepática, de forma que hay una liberación
neta de glucosa por el hígado, incluso en condiciones de hiper-
glucemia. La elevación de los niveles séricos de glucosa y
cuerpos cetónicos provoca el paso de los mismos a la orina.
Ello produce, por un efecto osmótico, la salida de agua, lo que
explica la poliuria observada en la diabetes, que puede condu-
cir a deshidratación y colapso. La presencia excesiva de cuer-
pos cetónicos en la sangre ocasiona cetoacidosis (véase el Cap.
15). Por tanto, la mayor parte de los síntomas clínicos del
paciente diabético se explican mediante los conceptos de inte-
gración metabólica estudiados en este capítulo.
Los pacientes diabéticos dependientes de insulina res-
ponden a la administración de insulina exógena con una nor-
malización de la glucemia y de los niveles de ácidos grasos
y cuerpos cetónicos en sangre. Desde que se descubrió la
insulina y se generalizó su uso, se ha rebajado la mortalidad
por coma cetónico asociada a la diabetes desde el 50% hasta
el 1%. Sin embargo, la enfermedad presenta una serie de
complicaciones a largo plazo que siguen sin resolverse. El
Recuadro 17-3 se refiere a una de las complicaciones de la
diabetes, el pie diabético. 
Regulación e integración metaból ica | 309
Recuadro 17-1.
LA PROTEÍNA QUINASA
ACTIVADA POR AMP Y LA
RELACIÓN ENTRE EL ESTADO
METABÓLICO Y LA
PROLIFERACIÓN CELULAR
Intuitivamente, parece lógico suponer
que en condiciones de aporte energéti-
co limitado y déficit de nutrientes, una
célula debe dejar de dividirse y prolife-
rar. Pero los mecanismos moleculares
que relacionan el estado metabólico y
la proliferación sólo han comenzado a
comprenderse muy recientemente. En
la integración entre metabolismo y
proliferación, la quinasa activada por
AMP (AMPK) juega un papel esencial.
La AMPK se activa cuando la relación
AMP/ATP es alta, es decir cuando la
carga energética celular es baja. Por
tanto, AMPK es activa en condiciones de
aporte energético limitado. Tras su acti-
vación por AMP, AMPK inhibe numero-
sos procesos anabólicos. Por ejemplo,
fosforila e inhibe la acetilCoA carboxila-
sa, limitante de la biosíntesis de los áci-
dos grasos, la hidroximetilglutarilCoA
reductasa, limitante de la síntesis del
colesterol y la glucógeno sintasa, res-
ponsable del almacenamiento de glucosa
en forma de glucógeno. Además, la acti-
vación de AMPK regula la expresión de
muchos genes que codifican proteínas
clave del metabolismo, y por ejemplo
suprime la expresión de muchos genes
lipogénicos. Por tanto, AMPK es un
regulador metabólico clave, implicado
en la adaptación a la limitación de
nutrientes. Dada su importancia, la acti-
vidad de AMPK está estrechamente
regulada. De hecho, la activación por
AMP no es directa. La unión del nucleó-
tido favorece la fosforilación de AMPK
por otra proteína quinasa, originalmen-
te conocida como AMPKK (quinasa de
la quinasa dependiente de AMP) e inhi-
be su desfosforilación por fosfatasas.
Puesto que AMPK activa es su forma
fosforilada, el efecto neto del AMP es
una fuerte activación de la quinasa.
Recientemente, ha sido posible identifi-
car AMPKK, que es el producto de un
gen denominado lkb1, mutado en el
síndrome de Peutz-Jeghers (SPJ), en el
que existe una predisposición a la apa-
rición precoz de tumores, sobre todo,
del tracto gastrointestinal. El gen lkb1
es un supresor tumoral, o antioncogén,
que frena el crecimiento celular, lo que
da cuenta de la mayor incidencia de
tumores en individuos portadores y
mutaciones con pérdida de función en
este gen. La proteína codificada por el
gen, la LKB1, es una quinasa que, en
su forma activa, promueve la fosforila-
ción de AMPK, a la vez que inhibe la
proliferación, al fosforilar proteínas
clave en la regulación del ciclo celular.
Así, al actuar como AMPKK por un
lado, y como regulador negativo del
ciclo celular, por otro, LKB1 explica,
al menos parcialmente, la integración
del metabolismo general y la prolifera-
ción celular. 
La participación de LKB1 en estos
procesos centrales para la célula la con-
vierten en una diana de elección para el
desarrollo de nuevos fármacos. Por ejem-
plo, activadores farmacológicos de LKB1
podrían ser útiles en el tratamiento de
tumores del tracto gastrointestinal. Al
potenciar una activación secundaria de
AMPK, y subsiguientemente, una inhibi-
ción de los procesos anabólicos, también
podrían ser útiles en el tratamiento de
algunas formas de obesidad.
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	BIOQUÍMICA Y BIOLOGÍA MOLECULAR (...)
	CONTENIDO
	PARTE I: ESTRUCTURA Y METABOLISMO
	SECCIÓN III METABOLISMO ENERGÉTICO
	17 METABÓLICA
	17.6 METABOLISMO EN LA DIABETES (...)