Descarga la aplicación para disfrutar aún más
Vista previa del material en texto
Unidad I - Respuesta Inmunológica Efectora / Tema I: Sistema de Complemento. ➢ Sistema de Complemento (SDC) ❖ Concepto: “Conjunto de proteínas séricas que pueden ser superficiales o de membrana que tienen la capacidad de unirse a microorga- nismos y activarse una vía del sis- tema de complemento (dependien- do de cómo sea el caso) que ayuda a la activación de la inmunidad in- nata y muchas veces a la inmuni- dad adaptativa, que tienen como función la defensa del sistema in- mune”. Está conformado aprox. por 30 proteínas séricas, dentro de las cuales hay proteasas (son de causa enzimática que son las que forman la cascada de las vías del comple- mento), inhibidores, inactivadores, receptoras, y reguladoras. El SDC es un conjunto de proteí- nas séricas, receptores de membra- na para esas proteínas una vez son activadas y moléculas reguladoras que frenan su activación una vez cumplida su función. EL SDC hace parte de una de las primeras líneas de defensa contra las infecciones y participa en eventos fi-siológicos esenciales incluyendo la opsonización, adherencia celu-lar, quimiotaxis, citolisis y agregación plaquetaria. Lisa microorganismos y células extrañas, refuerza la fagocitosis, incrementa los mecanismos de inflamación, crea un puente entre la inmunidad innata y la adquirida, refuerza la inmunidad humoral al estimular a los LsB a producir más Acs y ayuda a la elimina-ción de complejos inmunes y de cuerpos apoptóticos. ❖ Características: Se activa progresivamente y en cascada lineal, o por retroalimentación. Sistema regulado por diversas moléculas y mecanismos. Codificación genética en: ✓ Cromosoma 6 → C2, C4, factor B. ✓ Cromosoma 1 → C1Q, C4BP, CR1. ✓ Cromosoma 5 → C6, C7, C9. Repaso Inmuno I: Quimiotaxis: es un mecanis- mo mediante el cual las células se mueven como respuesta a un estímulo químico hacia un sitio de inflamación o de reacción in- munitaria. Algunos ejemplos → eosinofilos, basófilos y neutró- filos. ¿Cuáles son las Igs penta- mericas?: inmunoglobulina M (1ra inmunoglobulina de defen- sa en la respuesta humoral). Son fragmentos de . Proceden de la hidrolisis de ❖ Origen: Las proteínas del sistema de complemento se originan en: Hígado (hepatocitos) → Principalmente (C3, C6, C9, Inhibidor C1 [C1INH]). Células epiteliales del Intestino → C1. Tejido Adiposo (adipocitos) → Factor D. Bazo → C6 y C8. Riñón → C3 y C4. Neumocitos → C3 y C9. Células del epitelio intestinal → C1. Macrófagos producen la mayoría de los componentes del complemento → C1-C5, B, D, P, H e I. Fibroblastos → C2, C3, C5 y C9. Son 37 proteínas séricas, 20 de ellas pertenecen al circuito de activación, 9 son reguladoras (sistema de control) y 8 receptoras a las moléculas originadas durante el proceso de activación. Los factores que par- ticipan en las etapas iniciales de la vía clásica (C1, C2, C3 y C4), la producen también los macrófagos. De hecho, macrófagos y células epiteliales de bazo, timo, intestino y corazón, son la principal fuente del factor C1q. Cuando se padece una enfermedad autoinmune (Lupus) donde el hígado está comprometido los niveles de proteínas principales (C3 y C4) disminuye. ❖ Nomenclatura: EI complemento se llama así porque complementa la acción de los anticuerpos. Las moléculas que integran el SDC son glicoproteínas con diferentes propiedades fisicoquímicas. Las proteínas de la vía clásica y lítica (CAM → Complejo de Ataque a la Membrana) se nom- bran con la letra C seguida de un numero: C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4, C5, C6, C7, C8, C9. Los componentes de la vía alterna se pre- sentan con una letra procedida o no de la palabra factor (factor B, factor D, factor H y factor P.) Los complejos enzimáticos de activación se representan con una barra sobre el componente o complejo activo (𝐶4𝑏2𝑏). Los fragmentos originados se nombran con sufijos “a” para identificar a los fragmentos pequeños, y “b” a los fragmentos grandes (C3a, C3b → C3) y (C4b, C2a → C4 y C2). Nota: Muchas de estas formas enzimáticas que se originan son proteasas que hidrolizan al siguiente componente de la cascada. Algunos de los fragmentos sufren hidrólisis posteriores que los inactivan y son representados en conjunto por una “i” (iC3b, procede de C3b). Para el grupo de receptores de C3 y sus frag- mentos designados como CR1, CR2, CR3 y CR4. A es- tos receptores se les asigna nombres de marcado- res leucocitarios (CD) como CD35 para el receptor de C3b o CR1, CD11b/CD18 para CR3 (receptor de iC3b), entre otros. ❖ Proteínas del SDC: El complemento se activa en respuesta a los microorganismos por 3 mecanismos o vías de activación diferentes que convergen en una fase terminal o lítica, que conduce a la lisis del micro- organismo extraño que dio lugar a la activación del sistema, estas son denominadas: 1. Vía Clásica (Dependiente de complejos Ag-Acs): C1q, C1r, C1s, C2, C3, C4. 2. Vía Alterna (Presencia de microorganismos con lípidos o polisacáridos de membrana): Factor B (FB), Factor D (FD), Properdina. 3. Vía de las Lectinas (Presencia de manosas de membrana localizadas en la superficie de mi- croorganismos): MBL (proteína ligadora de manosa), MASP-1 (serina proteasa 1 asociada a proteína de unión a manosa) y MASP-2. Todas convergen en una vía común o CAM → C5, C6, C7, C8 y C9. La mayoría de las proteínas de este sistema a excepción del C1q, factor D y C7 se sintetizan en el hígado. Clases de Proteínas Funcionales en el Sistema de Complemento Unión a complejos de Ag:Acs y superficie de patógenos C1q Unión a manosa sobre bacterias MBL Enzimas activadoras C1r, C1s, C2a, Bb, D, MASP-2 Proteínas de unión a membrana y opsoninas C4b, C3b Mediadores peptídicos de inflamación C5a, C4a, C3a Proteínas de ataque de membrana C5b, C6. C7, C8, C9 Receptores del complemento CR1, CR2, CR3, CR4, C1qR Proteínas reguladoras del complemento C1INH, C4bp, CR1, MCP, DAF, H, I, P, CD59 (HRF) Vias de Activación del SDC Via Clásica (Complejo Ag-Acs) C1q, C1r, C1s, C4, C2 Via de las Lectinas (Lectina que une manosa en superficies de patógenos) MBL, MASP-1, MASP-2, C4, C2 Via Alternativa (Superficies de Patógenos) C3, B, D C3 convertasa C5a, C4a, C3a Mediadores pepticos de inflamacion, atraen fagocitos C3b Une receptores de complemento en fagocitos Opsonizacion de patógenos ----------------------------------- Eliminacion de complejos inmunes Componentes Terminales C5b, C6, C7, C8, C9 CAM, Lisis de ciertos patogenos y celulas Función de las proteínas que conforman el sistema de complemento: Proteínas involucradas en el SDC Proteína Frag. Biolg. Activos Vía en la que se activa Función Biológica IgM, IgG ---------- Vía clásica Unión a la superficie del agente patógeno, e inicio de la cascada del complemento. Complejo C1 C1q Vía clásica Es un hexámero que está conformado por 6 brazos radiales con terminaciones globulares que tienen afinidad por la fra- cción constante de la molécula de inmunoglobulina (Ig), se va activar cuando haya una interacciona Ag-Acs, ella a su vez acti- va a la C1r se acopla a un lado y la C1r activa a la C1s para for- mar el complejo C1. Si este complejo no está formado no pue- de activarse el SDC, es decir, la vía clásica. C1r Es un dímero o una serina proteasa que se une a la C1q y escinde a la C1s para completar el complejo C1. C1s Tiene la capacidad de activarse y escindir la molécula de C4 y C2. C2 Vía clásica y de la lectina Es un dímero o una serina proteasa que está compuesto por 2 cadenas una pesada y una ligera, la cual se escinde por acción de la C4b e iones de Mg en: C2a y C2b. C2a La porción pesada en la C2a esta se une a la C4b. Nota: es la única que la porción pesada es la “a” y la porciónliquida es la “b”, en el resto de las proteínas la porción pesada es la “b”. C2b Pasa a fase liquida no tiene acción en la cadena de la vía clásica. C3 Vía clásica y Vía alterna tiva Es un trímero que está compuesto por 3 cadenas α, β y γ (alfa, beta y gamma), es escindido por la C3 convertasa en: C3a y C3b. C3a Es una anafilotoxinas potente (proceso inflamatorio) pasa a la fase liquida. C3b Se une a la C3 convertasa y forman la C5 convertasa. C3 Conver- tasa Tiene la capacidad de unirse a C3 y escindirlo proteolíticamente. C4 Vía clásica y de la lectina Es un trímero formado por tres cadenas β, δ, γ (beta, delta y gamma). La escinde la molécula de C1s en: C4a y C4b. C4a Anafilotoxinas de baja potencia. C4b Se une de manera no covalente (no se pega, esta puesta paralelamente) al complejo C1 en vía clásica. C5 Todas las vías Se escinde por la presencia de una C5 convertasa en: C5a y C5b. C5a Anafilotoxinas potente C5b Se une de forma no covalente al complejo C5 convertasa. C5 Conver- tasa Escinde el C5 para que se inicien los pasos finales de la activación del SDC. C6 ---------- (Clási- ca, Alterna y de las Lecti- nas) o Vía Común Es un monomero, pero no se escinde, es decir, es una molé- cula compleja que tiene la capacidad de unirse a la C5b de ma- nera no covalente y darle estabilidad a esta molécula. Comi- enza a penetrar un poco la bicapa lipídica del microorganismo. C7 ---------- Es un monómero que se encarga de insertarse en la primera bicapa lipídica, se une de manera no covalente al complejo C5bC6. C8 ---------- Es hidrofobia, penetra la segunda bicapa lipídica del micro- organismo para prepararle el camino a varias moléculas de C9. C9 ---------- Se une a C5bC6C7C8 y se polimeriza para formar poros de membrana (Forma los microtúbulos). Properdina (Factor P) P Vía Alterna tiva Proteína estabilizante de las convertasas (C3 y C5) de la vía alterna. Factor B Ba Dímero que se escinde en Ba y Bb por acción del Factor D una vez que ella se una a la C3b de la vía alterna. Nota: La vía alterna se activa por la presencia de lípidos o polisacáridos de membrana y la proteína que la activa es la C3b. Bb Factor D D Enzima proteolítica que divide el factor B hacia Ba y Bb. MBL (proteína ligadora de manosa) ---------- Vía de las lectinas Monómero parecido al C1q, pero en las terminaciones tiene afinidad por los azucares de membrana como la ficolina y no a las Ig como el C1q. A ella se le une el MASP-1 y MASP-2. MASP-1 ---------- Posee la misma función de la C1r, es decir, se une a la MBL y activa a la MASP-2. MASP-2 ---------- Posee la misma función de la C1s, es decir, tiene la capacidad de activarse y escindir la molécula de C4. Nota: Escindir → separación de fragmentos, es cuando una proteína del SDC se fragmenta en una porción activa y no activa o una porción activa enzimáticamente (o que tenga una actividad proteolítica). Unión de Covalencia → es aquella unión en la cual las proteínas se juntan para formar un complejo y la unión no covalente es cuando una proteína se une a otra de manera separada o en paralelo sin tener ningún tipo de contacto. Resumen de la activación de las 3 vías del SDC: PREGUNTA DE EXAMEN Via Clásica • La activa→ Interacciona Ag-Acs. • Proteina que la activa→ Complejo C1 (C1q, C1r, C1s). Via Alternativa • La activa→ Presencia de microorganismos con lípidos o polisacáridos de membrana. • Proteina que la activa→ C3b. Via de las Lectinas • La activa→ Presencia de polisacáridos y manosas de membrana. • Proteina que la activa→ Complejo MBL (MBL, MASP-1 y MASP-2). Receptores para factores del SDC: los receptores para los factores del complemento y sus pro- ductos pueden compartir la especificidad por un mismo ligando. Son varios y a través de ellos las distintas moléculas generadas durante la activación del sistema cumplen sus distintas funciones. ✓ CR1 (CD35): Reconoce las fracciones C3b/C4b. Es una glucoproteína de membrana de 25 KDa presente en eritrocitos, Møs, PMNs, DCs, LsB, así como en los glomérulos renales. Facilita la fagocitosis de microbios a los cuales se hayan unido moléculas C3b o C4b. Los glóbulos rojos capturan los complejos inmunes a través de este receptor y los transportan hacia el sistema reticuloendotelial para ser elimina- dos. La deficiencia congénita del CR1 disminuye la desactivación de los complejos inmunes y predispone a la a la neumonía por Mycoplasma y a enfermedad autoinmune como el lupus sistémico. Estimula la fagocitosis mediada por el complemento, activa la formación de fibronectina, laminina y compuesto P del amiloide por parte de los Møs y participa en la regulación de la producción de Acs por los LsB. ✓ CR2 (CD21): Reacciona con el C3b, C3d, C3dg e iC3b. Está presente en los LsB y en las DCs foliculares de los ganglios linfáticos. Este receptor, disminuye el umbral de activación del LsB y aumenta la producción de Acs hasta en mil veces. Igualmente es receptor para el virus de Epstein-Barr. ✓ CR3 (CD11b/CD18): Está presente en PMNs, Møs y NKs. Reacciona con el iC3b adherido a pa- tógenos o células. Es importante en la adherencia celular debido a que interactúa con otros ligandos en el endotelio como el ICAM-1. Reconoce, además, componentes microbianos como β-glucano, lipopolisacári- dos y glicolípidos, por lo que estimula al Møs. Cuando ocurre una mutación en la subunidad CD18, pre- sente en CR3 y CR4, hay desprendimiento tardío del cordón umbilical, susceptibilidad a infecciones, leu- cocitosis persistente y periodontitis progresiva → síndrome conocido como “deficiencia de la adhesivi-dad de los leucocitos” (LAD tipo I). ✓ CR4 (CD11c/CD18): Es el receptor de iC3b más abundante en los Møs. Se expresa también en PMNs, plaquetas y LsB. Estimula la fagocitosis. ✓ C3aR y C5aR (CD88): Se expresan en todas las células inflamatorias: Mas, Eos, Bas, Ls y parti- cularmente en los PMNs. Otras células como las epiteliales, endoteliales y el músculo liso también lo expresan. La interacción de las anafilotoxinas con sus receptores genera quimiotaxis de las células, indu- ce la liberación de las enzimas almacenadas en sus gránulos e inicia la producción de aniones de super- óxido. Receptores que se unen a componentes del SDC y sus productos de desintegración Receptor Ligandos Princ. (Especificidad) Unión a, o expresión en, superficie celular Funciones CR1 (CD35) C3b, C4b, C1q, iC3b ✓ Macrófagos (Mø). ✓ Polimorfonucleares (PMN) → neutrófilos (Neu), monocitos (mono), eosinófilos (Eo). ✓ Linfocitos B (LB). ✓ Células dendríticas foliculares (CDF). ✓ Eritrocitos. ✓ Glomérulo renal. Nota: Todas las células sanguíneas de la sangre (salvo plaquetas) ✓ Estimula la fagocitosis. ✓ Participa en el transporte de los inmunocomplejos (para su eliminación Ag-Ac) hacia el sis- tema retículoendotelial (SRE). ✓ Regulación de la desintegraci- ón de C3. ✓ Activación de LB por inmuno- complejos. CR2 (CD21) recep- tor de virus de Epstein-Barr C3d, C3dg (humano), C3b (ratón) iC3b ✓ LB. ✓ CDF. ✓ Aumenta la producción de an- ticuerpos (Acs). ✓ Aumento de la activación de célula B, correceptor de célula B, y retención de inmunocomplejos marcados con C3d. CR3 (CD11b/CD18), (Mac-1) iC3b, β-glucano lipopolisacárido (LPS), ICAM-1, fibrinógeno ✓ Mø. ✓ PMN. ✓ Células asesinas (NK). ✓ CDF. ✓ Media la fagocitosis de partí- culas opsonizadas (Promueve la adherencia). ✓ Participa en la extracción y migración leucocitaria. CR4 (CD11c/CD18) iC3b Nota: receptor más abundante en los Mø. ✓ Mø. ✓ PMN. ✓ Plaquetas. ✓ LB. ✓ Células asesinas (NK). CRIg (VSIG4) C3b, iC3b y C3c ✓ Mø tisulares fijos y células de Kupffer. ✓ Fagocitosis mediada por iC3b e inhibición de la vía alternativa. C1qR (CD93)C1q, MBL ✓ Mø. ✓ PMN. ✓ Plaquetas. ✓ Células endoteliales. ✓ Estimula la fagocitosis y elimi- nación de inmunocomplejos (Une los inmunocomplejos a los fago- citos). SIGN-R1 (CD209) C1q ✓ Mø de la zona marginal y de ganglios linfáticos. ✓ Aumenta la opsonización de bacterias por macrófagos de la zona marginal (MZ) C3aR y C5aR (CD88) C3a y C5a ✓ Mielocitos (CMP). ✓ Células del músculo liso. ✓ Células endoteliales (CE). Nota: Fagocitos → Mono, Mø y Neu, mastocitos (Mas) y basófilos (Bas). ✓ Activación y degranulación de mielocitos. ✓ Quimioatracción. ✓ Actúa con IL-1β, o con TNF-α, o con ambos para inducir la res- puesta de fase aguda. ✓ Induce el estallido respirato- rio en neutrófilos. ✓ Contracción del músculo liso. ✓ Induce la expresión de molé- culas de adherencia. Resumen: Activación (inflamación) y quimiotaxis. Nota: se necesitan la presencia de los receptores para que se de las vías del complemento, si no hay una presencia de algún receptor se puede determinar por una ELISA. Proteínas Reguladoras o Inhibidoras del SDC: ✓ Inactivador del C1 (C1INH): Es una enzima soluble que inhibe la actividad del factor C1 e impide la función del factor Hageman activado (factor XII de la coagulación). Se une al C1rs causando la disociaci- ón del C1q. Además, inhibe el sistema de las kininas para frenar la producción de bradikinina. Cuando está ausente por deficiencia genética, se presenta una enfermedad llamada edema angioneurótico hereditario, que se estudiará en detalle al hablar de las enfermedades por defectos del complemento, y que se debe a una hiperproducción de moléculas con actividad vasodilatadora que incrementan la permeabilidad capilar. ✓ Proteína que se liga al C4 y al C2 (Factor J): Es una proteína soluble que regula la actividad del C4 y del C2 al unirse a estos factores. Forma un complejo molecular con la proteína S, o vitronectina, que le permi-te unirse indirectamente a la fosfatidilserina expresada en la membrana de las células que mueren por apoptosis. ✓ Factor I: Es una proteasa de serina presente en el plasma en forma de heptámero que al micros- copio electrónico se ve en forma de araña. Acelera el catabolismo C3b, iC3b y C4b afectando por ende la estabilidad de la convertasa de C3. Para actuar, necesita la presencia de varios cofactores, entre ellos CD46 y factor H. Actúa además como antiinflamatorio al disminuir la producción de anafilotoxinas. ✓ Factor H: Es importante en regular la vía alterna. Previene la unión del C3b al factor B, afectan- do así el ensamblaje de la convertasa de C3. La carencia del factor H se acompaña de hipocomplemente- mia debido a la activación ininterrumpida de la vía clásica. La carbopectidasa N, CPN inactiva las anafilo- toxinas C5a, C3a y C4a. ✓ CD46 o Cofactor proteico de membrana (MCP): Este receptor protege las células del hospe- dero del ataque del complemento. Se une al C3b y C4b depositado en las membranas, y favorece la acción enzimática del factor I que los degrada y evita la formación de la convertasa de C3. Su deficiencia se aso- cia con la aparición del síndrome hemolítico urémico. ✓ Proteína-S o vitronectina: Conocida también como inactivador del C5b. Impide la unión del C5b a la membrana celular, evitando por lo tanto, la formación del complejo de ataque a la membrana. ✓ CD59: Se ancla a la membrana por medio del glucosilfosfatidilinositol (GPI). Inhibe la formación del complejo de ataque a la membrana al impedir el anclaje de C9. La carencia del GPI es responsable de la hemoglobinuria paroxística nocturna, entidad en la cual un clon de eritrocitos que carece del GPI sufre la activación del complemento en su membrana y por consiguiente la lisis celular o hemólisis. ✓ CD55: Receptor anclado a la membrana, también llamado factor acelerador del catabolismo (DAF). Se expresa en leucocitos y células endoteliales e interfiere con la función de las convertasas de C3 y C5. Inhibe la asociación del C4b al C2 por lo que evita la formación de la convertasa de C3. Además impi-de que el complejo C5b se fije a la membrana de las células. ✓ Clusterin, SP-40: Inhibe la formación del complejo de ataque a la membrana. ✓ Defensinas β-2: Son péptidos antimicrobianos producidos por los PMNs. Además de su acción lítica, poseen acción reguladora sobre la vía clásica del complemento. Se unen al C1q impidiendo su acci- ón. Proteínas Involucradas en la Regulación de la Actividad del Complemento Regulador Fase fluida o membrana Componente (Vía afectada) Función Inmunitaria Inhibidor de C1 (C1INH) Fase Fluida (Soluble) Clásica y de la lectina Se une a C1r y C1s, inhibiendo la actividad pro- teasa de C1s. Factor J (C4BP) Soluble Clásica y de la lectina Se une a C4b y bloquea la formación de la con- vertasa de C3 de la vía clásica. Promueve la esci- sión e inactivación de C3b por el factor I. Factor H Soluble Alternativa Se une a C3b y bloquea la formación de la con- vertasa de C3 de la vía alterna. Promueve la esci- sión e inactivación de C3b por el factor I. Factor I (C3b-INA) Soluble Clásica, alternativa y de la lectina Serinoproteasa que escinde e inactiva a C4b y C3b. A tal efecto, requiere como factor J (C4BP), el factor H, CR1 (CD35) y MCP (CD46). Properdina Soluble Vía Alternativa Estabiliza las convertasas de la vía alterna. Proteína S (vitronectina) Soluble Todas las vías Se une al complejo C5bC6C7 y evita la inser- ción hacia la membrana de la célula diana y la progresión del complejo de ataque lítico (MAC). Clusterina (SP-40, 40) Soluble Similar a la proteína S, también llamada CLI (inhibidor de la lisis del complemento). Carboxipeptidasas N, B y R (Inactivador de anafilotoxinas) Solubles Anafilatoxinas producidas por todas las vías Escinde los residuos arginina terminales de C3a y C5a, reduciendo 100 a 1.000 veces su actividad biológica. Factor Acelerador de la Degradación (DAF) [CD55] Unido a membrana Clásica, alternativa y de las lectinas Se une a C4b y C3b depositados sobre la super- ficie de células propias inhibiendo la interacción de C4b con C2 y de C3b con Bb. CR1 (CD35) Unido a membrana Se une a C3b y C4b e inhibe la formación de las convertasas de C3. Acelera la disociación de am- bas convertasas de C3 ya constituidas. Permite al factor I inactivar C3b y C4b. Proteína Cofactor de Membrana, (MCP) [CD46] Unido a membrana Se une a C4b y C3b depositados sobre la super- ficie de células propias tomándolos susceptibles a la inactivación por el factor I. Protectina (CD59) o Factor de restricción homólogo (HRF) Unido a membrana Todas las vías Ambas proteínas se unen a la cadena del com- ponente C8 y al componente C9, inhibiendo el en- samblado del complejo de ataque lítico (MAC). ❖ Funciones del Sistema de Complemento: El SDC actúa en 3 aspectos biológicos importantes: En primer lugar, participa en la defensa del hospedero contra microorganismos patógenos, función que se ejerce por los siguientes mecanismos: opsonización, liberación de péptidos quimiotácticos que atraen PMNs, activación de la fagocitosis, amplificación de la inflamación y lisis de células o bacterias por daño a la membrana. Una segunda función, es la de servir de puente entre la inmunidad innata y la adquirida, aumentando la activación de los LsB para que produzcan más Acs y promoviendo la diferenciación de los LsT reguladores. La tercera función, consiste en favorecer el transporte e inactivación de complejos inmunes y la eliminación de cuerpos apoptóticos. Las 3 clases principales de actividad del SDC en el servicio de defensa del huésped Actividad Componente del SDC que se encarga de esa actividad Defensa innata contra infección Lisis de membranas bacterianas y celulares. ✓ Complejo de ataque a membrana (C5b, C6,C7, C8 y C9). Opsonización. ✓ Se une de manera covalente a C3b, C4b. Inducción de inflamación y quimiotaxis por anafilatoxinas. ✓ C3a, C4a, C5a (anafilatoxinas) y sus receptores sobre leucocitos. Interfaz entre las inmunidades innata y adaptativa Aumento de la respuesta de anticuerpos ✓ C3b y C4b, y sus fragmentos proteolizados, unidos a inmunocomplejos y antígeno; receptores de C3 sobre célu- las inmunitarias. Mejoría de la memoria inmunológica ✓ C3b y C4b y sus fragmentos unidos a antígeno e inmu- nocomplejos; receptores para componentes del comple- mento sobre células dendríticas foliculares. Aumento de la presentación de antígeno ✓ MBL, C1q, C3b, C4b y C5a. Efectos potenciales sobre células T ✓ C3, C3a, C3b, C5a. Complemento en la fase de contracción de la respuesta inmunitaria Eliminación de inmunocomplejos de los tejidos ✓ C1, C2, C4; fragmentos unidos de manera covalente de C3 y C4. Eliminación de células apoptóticas ✓ C1q; fragmentos unidos de manera covalente de C3 y C4. ✓ La pérdida de CD46 (MCP) desencadena la eliminación inmunitaria. Inducción de células T reguladoras ✓ CD46. Las funciones biológicas del SDC cada una de estas funciones se está desarrollando durante el proceso de la activación de las vías del SDC en las cuales son: 1. Lisis Celular (Principal) → Activación de los microor- ganismos que se forma por el CAM (complejo de ataque a la membrana) que es la vía común → C5b, C6, C7, C8 y C9. Forman los microtúbulos donde va entrando agua y ocurre estallido celu- lar. Esta función puede que no se dé (La inhibe) por la CD59. El CAM es capaz de lisar un amplio espectro de microorganismos y células ejemplo: puede lisar bacterias Gram negativas, parásitos, virus encapsulados, eritrocitos y células nucleadas. Las bacterias Gram positivas son bastante resistentes a la acción del comple- mento (su acción es menos efectiva). 2. Opsonización → Complejo que se forma por los pro- ductos de las uniones de las C3b (principal) a células que ten- gan los receptores para ello. Se une a las células que tienen función fagocitica para eliminar los inmunocomplejos que es- tán sueltos. Productos de C3b → CR3, CR4 (Activación de fa- gocitosis). 3. Inflamación (Respuesta humoral) → Cuando se liberan las anafilotoxinas causan la alerta para que se active el proceso inflamatorio y a- ctiva la quimiotaxis. Se liberan anafiloto- xinas que realizan la inflamación, los pe- queños fragmentos que resultan del cli- vaje de componentes del complemento (C3a, C4a, C5a) son llamadas anafilotoxi- nas, estas se unen a receptores en células cebadas. La interacción induce a degrada- ción, liberando histamina y otras sustan- cias farmacológicamente activas. Estas sustancias aumentan la permeabilidad y vasodilatación vascular. Asimismo, C3a, C5a, C5bb7 Inducen monocitos y neutró- filos al alterarse el endotelio para iniciar su extravasación. 4. Quimiotaxis → Van a influir los receptores C5aR, C3aR y C4aR (anafilo- toxinas receptoras). Los PMN neutrofilos, monocitos/macrófagos, eosinofilos y mastoscitos y basofilos, son atraídos al lugar donde está ocurriendo el proceso in- flamatorio. La agregación de partículas virales formando una capa gruesa que blo- quea la fijación de los virus a la célula hospedadora. 5. Eliminación de Inmunocomplejos → Se li- beran las partículas un poco más grandes y son captadas por proteínas C3 y C4 del complemento por función fagocítica las eliminan. C3b, C4b → CR1 (complejo fagocítico mononuclear → forma- do por los macrófagos). Los inmunocomplejos llegan al bazo y al hígado unido al eritrocito, en estos órganos los complejos inmunes se separan de los eritrocitos y pasan a los macrófagos fijos especializados, que los engullen y digieren. De esta forma se evita que los inmunocomplejos se depositen en los tejidos. ❖ Activación del Sistema de Complemento: El complemento es un sistema cuyos componentes se acti- van secuencialmente, en forma de cascada. El proceso comienza con una etapa en la que las señales de peligro, tanto exógenas como endógenas, son identificadas por receptores para el reconocimiento de patro- nes moleculares (PRRs). Los PRRs implicados en este sistema, incluyen Acs específicos, MBL, ficolinas, pro- teína C reactiva (PCR) y anticuerpos naturales, que son de una clase especial, la M, que pueden activar las diferentes vías. Esta etapa de reconocimiento, es seguida por la formación de las convertasas C3 y C5, la li- beración de anafilotoxinas y la formación de un complejo molecular de ataque a la membrana (CAM). La cascada del complemento puede activarse sobre la superficie de un patógeno por medio de una o más de las tres vías: Vía Clásica: Se inicia con la unión Ag-Ac y siempre que el anticuerpo que participe en ello sea del tipo IgM o 2 IgG (IgG1, IgG2 o IgG3). Los anticuerpos solubles o libres no activan el complemento, solo se activa este sistema cuando se forman complejos antígeno-anticuerpo (Ag-Ac). Puede unirse IgM (pen- támero) o IgG (dímero) a partir de más de 2 moléculas de IgG. Nota: ¿Cuánto tiempo necesita una Ig en formarse? → la Ig G su vida media es 30 días, la Ig M es de 10 días, la Ig A es de 8 días, la Ig D es de menos de un día. La vía clásica no es la primera en activarse porque se debe esperar que se formen las Igs para que ocurra la interacciona Ag-Ac para que se active el complejo C1 (Es la primera vía del SDC que se descubre). Cuando ocurre la interacciona Ag-Ac, el Ag va activar el C1q que posee brazos radiales con afinidad por la porción Fc de las Ig, se une el C1q a la Ig y activa a la C1r y C1s para formar el complejo C1 aquí comienza la acti- vación proteica del complejo de la vía clásica. Vía Clásica 1 Después que se activa el complejo C1 escinde y activa moléculas de C4 en C4a y C4b: La C4a va a fase liquida y la C4b se une de manera no covalente al complejo de la membrana. 2 La presencia de la C4b e iones de Mg activa el C2 y la escinde en C2a y C2b: La C2b va a fase liquida y la C2a se une de manera no covalente al C4b formando la C3 convertasa o C4bC2a. 3 El complejo C3 convertasa escinde moléculas de C3 en C3a y C3b: La C3a es un potente anafiloto- xinas y el C3b se une al complejo C4bC2a y forma la C5 convertasa o C4bC2aC3b. 4 La C5 convertasa o C4bC2aC3b escinde moléculas de C5 en C5a y C5b: La C5a es una anafilotoxi- nas y la C5b se une de manera no covalente comienza la vía común o CAM. 2 Igs G Ig M Vía Alterna: se activa en presencia de microorganismo con lipopolisacaridos o lípidos de mem- branas de manera directa sobre la superficie de agentes patógenos, existe en el organismo cantidades de C3b inactivas que se activaran por la presencia de estos patógenos. ¿Qué van hacer estos C3b? → Se van activar y se unirán directamente a la superficie del patógenos porque posee los receptores nece- sarios para la unión. Vía Alterna 1 La C3b inactiva se une a la superficie del microorganismo y inmediatamente se une el Factor B se escinde por la presencia del Facto D en Ba y Bb. 2 La Ba pasa a la fase liquida y Bb se una de forma covalente la C3b y a ella se le una la properdina (para darle estabilidad al complejo) y esto va a forma la C3 convertasa de la vía alterna o C3bBbP. 3 Esta molécula C3bBbP o C3 convertasa va a escindir más molécula de C3 para que se unan a otro punto del microorganismo y sigan formando C3 convertasa y a su vez C5 convertasa. 4 Después de escindir las moléculas de C3b se une a las C3 convertasa o C3bBbP para forma la C5 convertasa o C3bBbFC3b. Vía de las lectinas: se activa por presencia de polisacáridos y manosas de membrana que se induce mediante MBL o a través de las proteínas ficolinas, constituyentes normales del suero que se unen a al- gunas bacterias encapsuladas. La MBL (proteína le- ctina de unión a la manosa) es una proteasa del gru- po delas colectinas con cola de colágeno y domini- os globulares tipo lectina esta proteína reconoce carbohidratos de distintos gérmenes y permite unirse a ellos, tiene la capacidad de sustituir a C1q en la activación de C1r y C1s, pudiendo iniciar de es- ta forma la vía de las lectinas. La vía de las lectinas se activará igual de la clá- sica pero la MBL va a reemplazar la C1q y la MASP- 1 y MASP-2 a las C1r y C1s. Vía de las Lectinas 1 La MBL se une de manera covalente con la manosa activa la MASP-1 y la MASP-2. La MASP-2 activa y escinde el C4 en C4a y C4b. 2 La C4b se une de manera no covalente junto con iones de Mg y ella activa la C2 escinde C2a y C2b. 3 Se une la C2a a la C4b para forma la C3 convertasa o C4bC2a que escinde el C3 en C3a y C3b. 4 El C3b se une al complejo C3 convertasa y forma el complejo C5 convertasa o C4b2a3b. Vía Común o Complejo de Ataque a la Membrana (CAM): Comienza con la activación del C5 por la convertasa C4bC2aC3b que gene- ra C5a y C5b. La C5b se une de for- ma no covalentes los complejos for- mados y va a ser estabilizada por la molécula de C6 y la unión de la C7 por la activación de la presencia de la C6 va a penetrar la primera capa lipídica para preparar la molécula de C8 que va a penetrar la segunda capa lipídica para abrir espacio a varias moléculas de C9 que van a hacer unos microtúbulos para que entre el agua y ocurra el estallido celular. PREGUNTA DE EXAMEN ¿Cuál es el Complejo de Ataque a la Membrana?: C5bC6C7C8C9 o C5b6789. Formación de las Vías del SDC Formación de C3 convertasa de la vía clásica y de la lectina C4bC2a o C4b2a Formación de C5 convertasa de la vía clásica y de la lectina C4bC2aC3b o C4b2a3b Formación de C3 convertasa de la vía alterna C3bBb o C3bBbP Formación de C5 convertasa de la vía alterna C3bBbC3b ❖ Pruebas de Laboratorio del SDC: Ensayos de proteínas: expresión en tejidos o concentración sérica de componentes del C' (comple- mento), sus fragmentos o complejos. Ensayos funcionales: miden la actividad total del complemento (lisis) en las distintas vías de activa- ción. Efecto biológico del C‘ → lisis celular. Componentes: C1q, C4, C3, C5, B, H, I, C1, C1INH. Almacenamiento: -70ºC, componentes termolábiles. Muestra: Con o sin anticoagulante, plasma o suero fresco. No congelar/des- congelar. Ensayos individuales: inmunodifusion radial (determinación C3 y C4 del SDC) y inmunodifusion doble. Acs. Específicos para componentes de interés. [C‘] área de anillo precipitación → Patrones conocidos. Desventajas: 24h resultado. No adecuado pa- ra [C‘] . Las pruebas que producen hemólisis dan una perspectiva de la función de la cascada enzimática completa del complemento. Una de ellas es la capaci- dad hemolítica 50 (CH50) del complemento. Tambi- én se han desarrollado otros métodos que utilizan los ensayos de inmunoabsorbancia asociados a enzi- mas (ELISA). CH50: prueba de laboratorio que se estudia la vía clásica. Pacientes a los que se les realiza pruebas del sistema de complemento: ✓ Pacientes inmunosuprimidos. ✓ Síndromes de Vasculitis. ✓ Pacientes con enfermedades autoinmune (Lupus eritematoso sistemático y artritis). ✓ Incluye CH50, C3, C4. ✓ Recientemente incluso se ha implicado al análisis del complemento en desórdenes neurodege- nerativos como el Alzheimer, esclerosis múltiple, Guillain-Barré. Nota: La C3 es más abundante en sangre.
Compartir