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1 Universidad Veracruzana Facultad de Bioanálisis Región Xalapa TÓPICOS SELECTOS Tema: Genes candidatos en la susceptibilidad y curso clínico de enfermos con lupus eritematoso sistémico. Equipo #5: -Hernández García Efraín -Labourdette Calderón Araceli -Pimentel Salazar Luis Ángel -Zamudio Sánchez Alicia de los Ángeles Sinodales, equipo #1: -Jiménez García Arantxa Rochely -Melchor Cuacua Yahir Rafael -Navarro Ruiz Jezabel -Salinas Rodríguez Freddy Francisco 2 GENES CANDIDATOS EN LA SUSCEPTIBILIDAD Y CURSO CLÍNICO DE ENFERMOS CON LUPUS ERITEMATOSO SISTÉMICO 3 Índice Introducción ................................................................................................................................ 4 Marco teórico ................................................................................................................ 4 Justificación ................................................................................................................... 5 Objetivo ......................................................................................................................... 6 Patogenia del LES ........................................................................................................... 7 Etiología ......................................................................................................................... 8 Estrategias en el mapeo genético en LES ....................................................................... 9 Análisis de ligamiento .................................................................................................. 10 Genes candidato asociados a LES ................................................................................ 11 Estudios de la genómica del LES en México ................................................................. 13 Pacientes ..................................................................................................................... 14 Influencia del componente genético en la variabilidad clínica del LES ........................ 16 La genómica y la salud del paciente con LES ................................................................ 17 Resultados ................................................................................................................... 17 Discusión ..................................................................................................................... 18 Conclusión ................................................................................................................... 19 Referencias .................................................................................................................. 21 4 Introducción Las enfermedades autoinmunes sistémicas conforman un conjunto de patologías donde hay disfunciones del sistema inmunitario con protestas clínicas floridas que se traducen en la afectación simultánea o sucesiva de la mayor parte de los órganos y sistemas. El primer modelo de esta clase de patologías es el lupus eritematoso sistémico (LES). La etiopatogenia de las patologías autoinmunes es compleja y en ella intervienen componentes de los genes, hormonales y del medio ambiente. Se considera que la contribución de los componentes de los genes a la susceptibilidad a las patologías autoinmunes es múltiple, participando un enorme conjunto de genes con una pequeña aportación personal a causa de todos ellos. Una de las metas primordiales de la medicina actualizada es detectar los genes causantes del control de las rutas que desencadenan las diferentes patologías. Una de las tácticas usadas para abordar el análisis genético de las patologías complicadas es el establecimiento de genes candidatos. Hay diferentes procedimientos de los genes para la detección de genes que contribuyan a la susceptibilidad o resistencia en patologías poligénicas complicadas. Entre ellos pudimos encontrar los estudios de rastreo sistemático del genoma con estudio de ligamiento, los exámenes de sociedad en casos y controles, y el examen de desequilibrio de transmisión (TDT) en familias. Dichos procedimientos no son excluyentes sino complementarios. Así, mediante análisis de ligamiento se determinan regiones candidatas donde posteriormente mediante alguno de los otros métodos se buscan genes polimórficos que pueden estar relacionados con la enfermedad. La estrategia que se ha venido utilizando hasta ahora para proponer genes candidatos se basa en el hecho de que las características funcionales de la proteína codificada por estos genes permitan plantear que pudiera estar implicada de alguna manera en la patogénesis de la enfermedad. Marco teórico El lupus eritematoso sistémico (LES) es una patología autoinmune multisistémica de causa desconocida que se muestra básicamente en el género femenino (90% de los casos) y puede dañar a la dermis, las articulaciones, los riñones, los pulmones, el sistema nervioso, las serosas, el tubo digestivo y el artefacto cardio-circulatorio. El curso de la enfermedad es impredecible, con periodos 5 de crisis alternando con otros de remisión. Los enfermos desarrollan numerosas alteraciones inmunológicas en medio de las que resaltan la producción de anticuerpos antinucleares (ANA). El término “lupus” comenzó a ser utilizado ya en la Edad Media para describir lesiones cutáneas erosivas que podían evocar la mordedura de un lobo. En el siglo XIX se describió el rash malar en alas de mariposa. En el siglo XIX se utilizaron denominaciones variadas para referirse a las lesiones cutáneas. El término lupus eritematoso sistémico aparece en la primera mitad del siglo XX y comienza a popularizarse en la década de los 50. Es una enfermedad de base autoinmune. Dentro de este grupo de enfermedades, el LES es la más heterogénea desde el punto de vista patogénico, clínico y analítico. Su etiopatogenia no se conoce con exactitud. En individuos con predisposición genética, se produce una alteración del sistema inmunológico, que conduce a una activación policlonal de células B y producción excesiva de autoanticuerpos frente a múltiples antígenos, sobre todo componentes nucleares. Finalmente se produce lesión en órganos diana debido al depósito de inmunocomplejos (IC), activación del complemento, fenómenos inflamatorios y otros mecanismos. En el desencadenamiento intervienen factores endógenos (hormonales, por ejemplo) y exógenos o ambientales. La expresión clínica es muy variada, con manifestaciones en cualquier órgano o sistema, a menudo en varios de forma simultánea o secuencial. El curso clínico es impredecible y habitualmente cursa de forma recurrente-remitente, con fases de exacerbación o mayor actividad denominadas brotes, seguidos de períodos de remisión o quiescencia. Justificación Hemos detectado múltiples casos de LES en conocidos, familiares y amigos, fomentando a la divagación respecto al tema. Sin restarle importancia al hecho de que nuestra carrera tiene estudios sobre ello en la inmunología, nos mantenemos al margen de diversas enfermedades autoinmunes gracias a experiencias educativas que frecuentamos, queriendo sumergirnos sobre el tema tomamos la decisión de aprender sobre los genes que están directamente relacionados con la enfermedad, aquellos que han sufrido deleciones, imposibilitando la cascada de eventos en el mecanismo de defensa del organismo. Convirtiendo al LES en una inmunidad primaria susceptible ante genes afectados. Las expectativas que se abrieron con la secuenciación del genoma humano se han visto frustradas al menos en parte en las enfermedades poligénicas por las discrepancias observadas entre los 6 diferentes estudios. Estas divergencias se basan, por un lado, en la complejidad de la genética de estas enfermedades. Así, las enfermedades poligénicas se desencadenan,probablemente, como resultado de la interacción de los efectos de cierto número de genes. De manera que, podría suceder que los defectos combinados de determinados alelos determinan un comienzo más bajo de susceptibilidad a la enfermedad que otros. En este sentido, se indica que la contribución genética de un gen determinado puede ser aditiva o sinérgica, incluso con genes que por sí mismos tienen un efecto mínimo. La incidencia de LES en la población general cambia según las propiedades poblacionales estudiadas (edad, género y procedencia étnica). El LES es una enfermedad que afecta con una frecuencia 9 veces mayor a mujeres que a hombres, sobre todo a mujeres en edad fértil. La prevalencia en población europea es del 0.01-0.06 %, mientras que es tres o cuatro veces más frecuente en poblaciones asiática, africana e hispano-americana. Con relación a la prevalencia, los diferentes estudios hechos en la población general además presentan marcadas diferencias. La edad de comienzo de la enfermedad es muy variable pero fundamentalmente aparece entre la segunda y la cuarta década de la vida, situándose en el pico de incidencia entre los 30 y los 49 años. Las enfermedades que desde el punto de vista genético se consideran simples, son debidas a mutaciones en un solo gen y siguen un patrón de herencia mendeliano, mientras que las enfermedades complejas, como el LES, múltiples factores genéticos con patrones de herencia desconocidos interactúan con factores ambientales en el desarrollo de la enfermedad. Objetivo Profundizar en el conocimiento de las bases genéticas del lupus eritematoso sistémico es el objetivo principal de este trabajo. Como quiera que, desde el punto clínico se trata de una enfermedad enormemente compleja, nuestro objetivo fue doble: 1. Estudiar diferentes polimorfismos genéticos que pudieran contribuir a la susceptibilidad a padecer la enfermedad. 2. Analizar si algunos de estos polimorfismos contribuyen a la diversidad de formas clínicas y a la evolución de la enfermedad. 7 Para conseguir dichos fines planteamos un diseño empírico con base en un análisis de casos y controles usando un plan mixto basado en plantear genes candidatos seleccionados según su ubicación y/o funcionalidad. El propósito de nuestro conjunto es detectar genes de susceptibilidad a la patología en la población. Respecto a la selección de genes candidatos, esta se ha hecho con base a su ubicación en zonas de susceptibilidad al lupus y a su implicación en la patología a diversos niveles. Patogenia del LES Los mecanismos que llevan a la aparición de la enfermedad, así como su orden temporal, no son bien conocidos. Un posible mecanismo desencadenante de la patogenia del LES sería la elevada tasa de apoptosis de linfocitos, monocitos y macrófagos en la circulación, la deficiente eliminación de los restos apoptóticos y un reconocimiento anormal de autoantígenos liberados durante este proceso. Estos autoantígenos son captados y procesados por las células presentadoras de antígeno (CPA). Éstas son, entre otras, células dendríticas (DC) y linfocitos B, cuya función es presentar los antígenos a otras células del sistema inmune mediante el complejo mayor de histocompatibilidad (MHC). En el LES, las DCs presentan auto antígenos a linfocitos T inmaduros, llevando a su activación. Las células B presentan auto antígenos a linfocitos T colaboradores (Th), en los que inducen la producción de citocinas. Las citocinas, a su vez, estimulan la proliferación de las células B y la producción de autoanticuerpos frente a los autoantígenos nucleares, citoplasmáticos y de superficie celular. Las células T y B activadas se infiltrarían en los tejidos y, junto con los autoanticuerpos y depósitos de complejos inmunes, desencadenarían procesos inflamatorios (activación del complemento, quimiotaxis) provocando daño tisular y fibrosis (Figura 2). 8 Figura 2. Mecanismos implicados en la pérdida de autotolerancia y en el desarrollo de autoinmunidad (Cooper GS y col., 2008). La producción de autoanticuerpos también está relacionada con la severidad de la enfermedad. De entre los autoanticuerpos producidos en el LES, los más característicos son los ANAs. Éstos están presentes en el 95 % de los pacientes, por lo que se incluyen como uno de los criterios de clasificación del LES. Los ANAs incluyen múltiples especificidades. Entre ellos destacan los anticuerpos anti-ADN de doble cadena, anti-histonas, anti-nucleosomas y anti-ribonucleoproteínas (anti-RNP). Etiología El LES es una enfermedad multifactorial en cuyo desarrollo se han implicado dos factores básicos: ambientales y genéticos. Dentro de los pocos factores ambientales que se han logrado asociar con el desarrollo de lupus se encuentran la luz ultravioleta, algunas infecciones como la ocasionada por el virus de Epstein-Barr y el hábito de fumar. Por otra parte, la existencia del componente genético en LES se fundamenta principalmente en la agregación familiar (10-20%) y la alta concordancia en gemelos monocigotos (24-58%), la cual es aproximadamente 10 veces mayor que en gemelos 9 dicigotos (2-5%), datos que han permitido estimar que la fracción de la enfermedad que puede ser atribuible a los genes (heredabilidad) es aproximadamente del 66% y que el riesgo de los hermanos de padecer LES es relativamente más alto que para otras entidades autoinmunes. De hecho, se estima que la prevalencia del LES en los familiares de primer grado es 66 veces mayor que en la población general (2.64 vs 0.04 por 100 afectados con LES e individuos sanos, respectivamente) y se ha documentado que esta incrementa cuando existe un familiar de primer grado con otra enfermedad autoinmune (4.1%), especialmente si hay más de un afectado en la familia (11.3%). Estrategias en el mapeo genético en LES Como en todas las enfermedades multifactoriales, para la identificación de los genes involucrados en el LES se han utilizado principalmente los estudios de ligamiento (Fig. 1 A), asociación (Fig. 1 B) y expresión (Fig. 1 C), los cuales en ocasiones deben realizarse concatenadamente para validar los hallazgos. En los estudios de asociación y de expresión se utilizan dos estrategias principales: análisis de genes candidato y escaneo completo del genoma. Este último también se utiliza ampliamente en los estudios de ligamiento. Actualmente, la mayoría de la investigación genética de las enfermedades complejas se basa en la búsqueda de variaciones genéticas asociadas a su prevalencia y que puedan estar involucradas en su etiopatogenia, principalmente SNP1-3. Estos polimorfismos son los marcadores ideales para el mapeo de genes, especialmente en estrategias de asociación, ya que son los más comunes y se pueden caracterizar con precisión con herramientas moleculares relativamente accesibles. Se estima que existen casi 20 millones de ellos, de los cuales alrededor de 12 millones son conocidos y están disponibles en bases de datos públicas. 10 Figura 1- Estrategia para el mapeo de genes en enfermedades complejas. I: análisis de ligamiento. A: se ilustra la co-segregación de marcadores polimórficos (AA BB) en una familia con varios individuos afectados. B: se ilustra el resultado del análisis de ligamiento de los marcadores con la enfermedad y la identificación del locus 1q23. II: análisis de asociación. C: análisis de expresión. Se muestra el análisis de ADN complementario (cDNA) por microarreglos mediante el cual se identifican genes que se expresan diferencialmente entre casos y controles (genes candidatos). Los genes identificados también requieren ser validados a través de estudios de casos y controles o estudios funcionales. Análisis de ligamiento Los estudios de ligamiento fueron de los primeros abordajes para la identificación de genes candidatos. En dichos estudios se integran familias con diversosindividuos dañados y se identifican los loci que tienen dentro marcadores de los genes que son heredados junto con la patología (Fig. 1 A). Esta co-segregación podría estar dada pues el marcador está aledaño o dentro del gen responsable de la patología, como en las entidades monogénicas, o de la susceptibilidad a padecerla, como en los trastornos multifactoriales. 11 En los últimos años se han realizado varios análisis de ligamiento en LES y se han identificado más de 60 potenciales de susceptibilidad. De estos, sólo nueve (1q23, 1q31-32, 1q41-43, 2q37, 4p16, 6p11-p21, 10q22-23, 12q24 y 16q12-13) se han replicado en varias poblaciones. Estos contienen polimorfismos en los genes CRP, FCGR2A, FCGR3A, PARP1, PDCD1, HLA-DRB1, C2 y C4, los cuales son candidatos para la susceptibilidad a LES. Cualquier polimorfismo que se encuentre en un bloque con alto DL puede funcionar como Tag SNP o SNP etiqueta, con lo que analizando sólo uno de ellos se puede deducir el genotipo en el resto de los marcadores (Fig. 2). Figura 2- Análisis de haplotipos. Se muestra la combinación de alelos que tienden a segregar juntos, es decir, los haplotipos derivados de los SNP de la región 1q23-25. Genes candidato asociados a LES En la actualidad, se han informado bastante más de un centenar de genes candidatos asociados con LES primordialmente en población adulta; no obstante, solamente cerca de 50 han mostrado resultados consistentemente reproducibles. En dichos genes se integran esos que codifican para proteínas del complejo primordial de histocompatibilidad de clase II (HLA-II), la cascada del complemento (ITGAM), la activación de células B (FCGR2A), elementos de la vía de señalización del interferón de tipo I (IRF5, IRAK, TREX1 y TNFAIP3), proteínas reguladoras de la transducción de señales en células B y T (BLK, BANK1, PTPN22, PDCD1 y CTLA4) y otras proteínas implicadas en la 12 regulación inmune, la inflamación, la quimioatracción, la maduración de las células dendríticas y la pérdida de la tolerancia inmunológica. Cabe resaltar que los genes HLA, STAT4, ETS1, ITGAM, IRF5, WDFY4, BANK1, FCGR2A y PTPN22 son ciertos de los que han mostrado un más grande grado de sociedad; además, STAT4, ITGAM, IRF5 y PTPN22 han mostrado sociedad a LES en población mexicana (Tabla 2). GEN OR P Población HLA 1.98 2.36 — 1.90 2.0𝑥 10−60 1.7𝑥 10−52 3.0𝑥 10−21 1.42𝑥 10−12 Caucásica Caucásica Caucásica Asiática STAT4 1.51 1.57 — 2.10 5.17𝑥 10−42 1.4𝑥 10−41 8.96𝑥 10−14 2.41𝑥 10−8 Asiática Asiática Asiática Mexicana ETS1 1.37 1.29 1.77𝑥 10−25 2.33𝑥 10−11 Asiática Asiática BLK 0.69 1.35 1.39 2.09𝑥 10−24 7.9𝑥 10−17 1.0𝑥 10−10 Asiática Caucásica Caucásica IRF5 1.88 1.54 1.43 10.46 5.8𝑥 10−24 3.6𝑥 10−19 8.14𝑥 10−19 1.26𝑥 10−21 Caucásica Caucásica Asiática Mexicana ITGAM 1.62 1.43 1.33 1.68 1.61𝑥 10−23 1.90𝑥 10−20 3.0𝑥 10−11 0.002 Caucásica Caucásica Caucásica Mexicana WDFY4 1.30 2.33𝑥 10 −12 Asiática BANK1 1.38 1.11 1.38𝑥 10−10 8.3𝑥 10−4 Caucásica e hispana Caucásica FCGR2A 0.74 1.16 6.8𝑥 10−7 4.1𝑥 10−4 Caucásica Caucásica 13 PTN22 1.35 1.53 3.09 3.4𝑥 10−12 5.2𝑥 10−6 0.006 Caucásica Caucásica Mexicana Tabla 2. Ejemplos de genes candidatos con alta evidencia de asociación en LES Estudios de la genómica del LES en México En población mexicana existen pocos estudios relacionados con la genómica del LES; a continuación, se describen algunos de estos genes. Genes Hla De los genes que se han relacionado con mayor participación en la susceptibilidad a LES se encuentra HLA, el cual tiene un papel fundamental en la regulación de la respuesta inmune. En un estudio de casos y controles realizado en adultos mexicanos se encontró asociación del alelo DRB*0301 de HLA, del polimorfismo 1267A/B del gen HSP70-2 y del TNF-α con el riesgo para desarrollar LES. En población mexicana la asociación de TNF-α con esta entidad se ha descrito tanto en adultos como en niños, aunque el alelo de susceptibilidad en edad pediátrica fue el –308A. A la fecha, no se conoce completamente el mecanismo por el cual los genes de la región de complejo mayor de histocompatibilidad podrían determinar la susceptibilidad a LES, pero es posible que diferentes patrones de expresión influyan significativamente en la regulación inmunológica. Gen irF5 En un análisis llevado a cabo en chicos mexicanos, se reportó que un haplotipo (TCA) del gen IRF5 confiere peligro para sufrir LES y que, en estado homocigoto, este confiere uno de los peligros más elevados reportados para la patología. Interesantemente, la frecuencia de este haplotipo en la población mexicana es más alta que en la europea (20 vs 10.2%). Gen Pdcd1 El gen 1 de muerte celular programada (PDCD1) codifica un inmunoreceptor que pertenece a la misma familia de receptores coestimuladores CD28/CTLA4/ ICOS y juega un papel importante en el mantenimiento de la tolerancia inmune periférica. 14 El intrón 4 de este gen contiene un SNP (PD1.3G/A) dentro de una región potenciadora de la transcripción donde se une el factor de transcripción 1 relacionado con RUNX1. Se propone que el alelo A de este SNP disminuye la afinidad de RUNX1, lo que trae como consecuencia un aumento de la actividad linfocítica, y, por lo tanto, el umbral para resistir la respuesta inmune contra lo propio es más bajo. PD1.3G/A se ha asociado con la susceptibilidad para desarrollar LES en suecos, euroamericanos y mexicanos. Otros genes analizados en la población mexicana Dentro de las quimiocinas que se han estudiado en la población mexicana se encuentran MCP1, SDF1 (CXCL12), RANTES, Cbl-b y PRL. En un estudio de pacientes adultos mexicanos en el que se analizaron los genes MCP1, SDF1 y RANTES, Lima, et al.75 mostraron que los SNP –2518A/G de MCP1 y G801A de SDF1 se encuentran asociados con algunas manifestaciones del LES, pero no con su etiología. Así, el genotipo AA del SNP –2518A/G de MCP1 se relaciona con leucopenia, mientras que el genotipo G/G se asoció con la presencia de anticuerpos anti-dsADN y antifosfolípidos (APL). Parece ser que individuos homocigotos o heterocigotos para el alelo G producen más MCP1 que los homocigotos AA, por lo que pueden tener una mayor respuesta inflamatoria y daño al tejido. Por su parte, el genotipo 801AA de SDF1 también se asocia con la presencia de APL. Existen evidencias que sugieren que este genotipo modifica los niveles de SDF1 e incrementa la quimiotaxis de células inflamatorias y plaquetas, lo cual puede resultar en trombosis o aceleración del daño vascular. Por su parte, Donis-Padilla, et al.76, estudiando a 150 pacientes y 163 controles, reportaron asociación entre el polimorfismo 2126A/G del gen CBLB y LES. Este gen es un miembro de la familia de las ubiquitin ligasas que participan en la degradación y tráfico de proteínas y se sugiere que CBLB puede contribuir a la activación desregulada de linfocitos T y conducir a autoinmunidad. Pacientes Tomamos como guía un estudio clínico de la Unidad de Colagenosis del Servicio de Medicina Interna del Hospital Universitario de Sevilla donde se presentaron 276 pacientes (34 hombres y 242 mujeres) que fueron diagnosticados de LES. Justificando la presencia de dichos datos en este trabajo 15 para evidenciar el curso clínico de enfermos con LES. Cabe recalcar que los pacientes dieron su consentimiento informado para la inclusión en el estudio. Se presentan características acumulativas hasta el año 2003 (tabla 1.1). Características demográficas de los pacientes con Lupus Eritematoso Sistémico Sexo (H/M) 34/ 242Media ± 𝜎 Rango Edad de los pacientes 44.8±15.6 (14-91) Duración de la enfermedad 15.3±7.5 (4-42) Edad al diagnóstico 29.5±14.1 (4-78) Tabla 1.1- Características demográficas de los pacientes incluidos. Los pacientes se dividieron según las distintas manifestaciones clínicas que presentaban atendiendo a los criterios de clasificación (tabla 1.2). MANIFESTACIONES CLÍNICAS Número de pacientes % Músculo-esqueléticas Poliartritis 238 86.2 Cutáneas Eritema malar Eritema discoidal Fotosensibilidad Vasculitis 205 81 129 55 74.2 29.3 46.7 19.9 Inmunológicas Autoanticuerpos anti-doble cadena DNA Autoanticuerpos antinucleares (ANA) 166 274 60.1 99.2 Hematológicas Leucopenia (< 4.000/mmᶟ) Linfopenia (< 1.500/mmᶟ) Trombocitopenia (< 10.000/mmᶟ) 175 235 100 63.4 85.1 36.2 Renales Refritis 99 35.9 Serositis Pericarditis 55 19.9 16 Pleuritis 51 18.5 Neurológicas Convulsiones Psicosis 20 20 7.2 7.2 NÚMERO TOTAL DE PACIENTES 276 Tabla 1.2- Manifestaciones clínicas de los pacientes con LES. Influencia del componente genético en la variabilidad clínica del LES El componente genético no sólo influencia la susceptibilidad sino la forma clínica, como se ha demostrado en estudios epidemiológicos en Estados Unidos. Éstos han observado que el riesgo a padecer manifestaciones severas de LES, así como la edad de inicio de la enfermedad, varían según el grupo étnico (hispanos, afro-americanos o caucásicos). En poblaciones no caucásicas los pacientes tienden a ser más jóvenes y a sufrir una enfermedad más grave y activa, con afectación de sistemas como el renal o el cardiovascular y una alta producción de autoanticuerpos. Esto sugiere que la genética podría influenciar la prevalencia de los distintos fenotipos. En el mismo sentido, se sabe que existen diferencias genéticas entre poblaciones del mismo continente, lo que sugiere que también podría existir una contribución de la ascendencia genética, dentro de una misma etnia, al desarrollo de las distintas manifestaciones clínicas del LES. Así, en Europa existe un gradiente en la variabilidad genética en dirección norte-sur, que permite distinguir entre poblaciones noreuropeas (Reino Unido, Alemania, Escandinavia y Europa del este) y poblaciones sureuropeas (Italia, Grecia y España). Un estudio reciente ha demostrado la asociación de estas subpoblaciones de europeos con fenotipos específicos del LES. Concretamente, se ha observado una mayor prevalencia de manifestaciones mucocutáneas (fotosensibilidad y eritema discoide) en los sujetos con ascendencia del norte de Europa, mientras que en los que procedían del sur era mayor la prevalencia de autoanticuerpos y de nefritis. 17 La genómica y la salud del paciente con LES La genómica ha emergido velozmente como el eje de la averiguación elemental en el sector biomédico y su aplicación potencial está dirigida a mejorar las tácticas de diagnóstico, procedimiento y prevención de las patologías en la población general. Uno de los desafíos recientes de la averiguación genómica es detectar las equivocadas asociaciones que tienen la posibilidad de surgir de errores en el diseño de los estudios. Uno de los desafíos recientes de la indagación genómica es detectar las equivocadas asociaciones que tienen la posibilidad de surgir de errores en el diseño de los estudios. Este problema podría reducirse si se incluyeran únicamente pacientes con diagnóstico clínico confirmado, con controles pareados por lo menos por género y ancestría, y se escogieron esas versiones genéticas que estén en equilibrio de Hardy-Weinberg. La certeza de esta clase de estudios podría incrementarse todavía más si se replicarán los estudios en otras poblaciones. Aun con estas limitantes y aunque todavía falta demostrar su utilidad en el diagnóstico, pronóstico y tratamiento de LES, los estudios genómicos han contribuido enormemente a la identificación de alelos que confieren susceptibilidad a desarrollar esta enfermedad y al planteamiento de nuevas líneas de investigación que han incrementado el entendimiento de su etiopatogenia. En un futuro cercano es probable que logremos identificar un mayor número de alelos que sean útiles como biomarcadores y cuyo costo-beneficio sea mayor que los métodos de diagnóstico tradicionales. Resultados El LES es una enfermedad de etiología compleja en la que el componente genético juega un papel importante, como se ha visto en estudios de agregación familiar y de gemelos. El HLA fue uno de los primeros factores genéticos de susceptibilidad al LES confirmados. Sin embargo, su contribución es menor que en otras enfermedades autoinmunes. También se ha demostrado la asociación con LES de IRF5, aunque la complejidad de los efectos descubiertos no ha permitido todavía esclarecer su papel en la enfermedad. Al comparar las tasas de incidencia estratificadas por grupos de edad específicos, se observó que la incidencia era más alta en mujeres que en hombres de edad menor a 60 años. Se analizó la posible influencia de los polimorfismos en las distintas manifestaciones clínicas: músculo-esqueléticas, cutáneas, inmunológicas, hematológicas, renales, serositis y neurológicas. Sólo se muestran 18 aquellos resultados en los que se encuentran diferencias significativas entre la ausencia o presencia de una determinada manifestación clínica. Por otra parte, se trató de buscar si existía una correlación entre las manifestaciones clínicas y la ubicación geográfica de los pacientes. Discusión En el presente trabajo se analizó la viable predominación de ciertos genes candidatos en la susceptibilidad y curso clínico del lupus eritematoso sistémico (LES) usando un análisis de casos- controles y un plan mixto basada en plantear genes candidatos tanto por su ubicación como por su funcionalidad o solamente por su funcionalidad. En todos los casos, se estudiaron polimorfismos localizados en regiones del gen que tengan la posibilidad de cambiar el grado de expresión o dañar a la funcionalidad de la molécula, excepto en los casos del polimorfismo ubicado en el intrón 1 del gen CD38 y del polimorfismo en postura -1q22 del gen CTLA-, para los cuales no hay estudios que relacionen los niveles de transcripción con el polimorfismo en estas posiciones. Generalmente, se observaron asociaciones tanto en lo cual tiene relación con susceptibilidad como a protestas clínicas y evolución de la patología. Por consiguiente, como ocurre frecuentemente con dichos estudios, hay discrepancias en los resultados que tienen la posibilidad de tener diferentes razones en medio de las que se hallan, cómo la heterogeneidad de la patología, los criterios de integración, la medida de la muestra, diferencias étnicas, los criterios empleados en el momento de clasificar la severidad, inconvenientes derivados de las diversas protestas clínicas, etcétera. Además, otro problema inherente a esta clase de estudios es que se concluye que determinados genes o polimorfismos son causales una vez que realmente únicamente se hallan en desequilibrio de ligamiento con ellos. En forma de ejemplo, en un análisis llevado a cabo en japoneses1 se detectó agrupación entre la susceptibilidad al LES y el alelo 232T del gen FcyRllb. Antes el mismo conjunto había detectado agrupación en la misma población con el gen FcyRilb. Parece que, al final la sociedad más intensa podría ser con FcyRilb, mientras tanto que la sociedad con FcyRllb podría ser secundaria y debida al desequilibrio de ligamiento entre los dos genes. Después esta sociedad fue confirmada enpacientes chinos, por lo cual este parece un componente de susceptibilidad en pacientes asiáticos. En el presente trabajo no se integró el estudio de este polimorfismo, por lo cual no tenemos la posibilidad de descartar un resultado parecido al encontrado por dichos autores. 19 Conclusión El lupus eritematoso sistémico es una enfermedad autoinmune sistémica, en la que se sospechan que intervienen factores hormonales, ambientales y genéticos. Se aborda el estudio de estos factores genéticos mediante la selección de genes candidatos situados en regiones de ligamiento o genes candidatos por su función, utilizando un estudio de casos y controles. En general, se observaron asociaciones tanto en lo que refiere a susceptibilidad como a manifestaciones clínicas y evaluación de la enfermedad. Con respecto a la severidad de la enfermedad, la única asociación encontrada en las diferentes regiones cromosómicas estudiadas fue un mayor índice de severidad entre los pacientes que presentan un determinado alelo PARP (1q41-42). El objetivo principal de este trabajo fue el conocimiento de las bases genéticas del lupus eritematoso sistémico. Como quiera que, desde el punto clínico se trata de una enfermedad muy compleja. Se estudió los diferentes polimorfismos genéticos que pudieran contribuir a la susceptibilidad a padecer la enfermedad así mismo se analizó si algunos de estos polimorfismos contribuyen a la diversidad de formas clínicas y a la evolución de la enfermedad. Para alcanzar estos resultados se propusieron genes de acuerdo con su localización y/o función, también se seleccionaron regiones cromosómicas que, de acuerdo con estudios de rastreo sistemático, han demostrado una cierta asociación con el lupus. En las regiones cromosómicas 1q22-24, 1q41-42, 2q93-97 y 6q11-22 se observó asociación entre el lupus eritematoso sistémico y alguno de los genes estudiados. Por el contrario, en las regiones cromosómicas 4p15-16 y 16q12-13 no se observó asociación entre el único gen propuesto en cada una de estas regiones, CD38 y NOD2/CARD15 respectivamente, y la susceptibilidad a la enfermedad. En la población mexicana, además de algunos alelos HLA, se han identificado otros genes involucrados en la susceptibilidad al desarrollo de LES, como HSP70-2, PTPN22, PDCD1, TNF-α, IRAK1 y NRF2. Interesantemente, también se han documentado variantes genéticas en el gen TLR7 que se asocian con la enfermedad. Los resultados presentados apoyan las hipótesis de que en este padecimiento existe una gran heterogeneidad genética entre los diferentes grupos étnicos y que los alelos de riesgo involucrados en la susceptibilidad de las enfermedades tienen efectos más importantes en algunas poblaciones que en otras, por lo que los genes candidatos deben ser estudiados con detalle en cada una de las poblaciones. Aunque en el LES el efecto de las variantes 20 génicas es modesto y difícil de definir, los genes descritos parecen ser determinantes genéticos importantes en una población. Un descubrimiento único es el caso del gen IRF5, en el cual se encontró un haplotipo (TCA) muy frecuente en la población mexicana (20%), que confiere uno de los riesgos más altos para padecer LES (OR: 10.46), por lo que este podría ser un biomarcador para identificar individuos susceptibles a LES. Es importante señalar que la genómica se está aproximando a una fase donde la identificación de los genes involucrados en la susceptibilidad para padecer enfermedades complejas es una realidad, lo que nos obliga a definir acciones que reduzcan los efectos secundarios al conocimiento de un mayor riesgo genético de padecer una enfermedad y los lineamientos de ética para el manejo de la información genética. Es importante señalar que la era del diagnóstico y medicina genómica se está aproximando a una fase donde la identificación de los genes involucrados en la susceptibilidad para padecer enfermedades complejas es una realidad, lo que nos obliga a definir acciones que reduzcan los efectos secundarios al conocimiento de un mayor riesgo genético de padecer una enfermedad y los lineamientos de ética para el manejo de la información genética, así como el uso correcto de estas técnicas para dar un buen diagnóstico donde brindamos una ayuda al paciente y que reciba un tratamiento adecuado a su enfermedad. 21 Referencias ● 1 Hiroyuki S. (2021). Identificación de loci implicados en el desarrollo del lupus eritematoso sistémico. Universidad de Fukuoka. Recuperado 11 de mayo de 2022, de https://www.riken.jp/press/2021/20210201_1/index.html ● Velázquez Cruz, R., Jiménez Morales, S., Ramírez Bello, J., Aguilar Delfín, I., Salas Martínez, G., Baca Ruíz, V., & Orozco Orozco, L. (2012). 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