GENERALIDADES DE LAS DISTROFIAS MUSCULARES TIPO DUCHENNE (DMD)BECKER (DMB)

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GENERALIDADES DE LAS DISTROFIAS MUSCULARES
TIPO DUCHENNE (DMD)/BECKER (DMB)
 
Las distrofinopatías comprenden el 80% de todas las distrofias musculares que afectan de
modo predominante a los varones por el modo de herencia recesivo ligado al X. Éstas
comprenden a la DMD (MIM #310200) que se considera el padecimiento neuromuscular
hereditario más frecuente del ser humano, con una incidencia mundial de 1 afectado por
cada 3 800 a 6 300 recién nacidos varones vivos (rnvv) y la DMB (MIM #300376) que
posee una incidencia de 1 paciente masculino afectado por cada 12 a 18 000 rnvv. Las
distrofinopatías se deben a variantes patogénicas en el gen codificante de la distrofina
(DMD, Xp21.2-p21.1, MIM *300377), una proteína del citoesqueleto subsarcolémico
esencial para mantener la integridad del sarcolema durante los fenómenos de contracción y
relajación muscular (figura 2).
 
partir de Nigro V, Piluso G, 2015. B. Dominios principales de la distrofina codificados por los 79 exones del
gen DMD. El N-terminal presenta sitios de unión a actina-F y el tipo “bastón” contiene cuatro regiones
bisagras que posibilitan la flexibilidad de la molécula necesaria para la estabilización del sarcolema durante
los procesos de contracción y relajación muscular; el dominio con repetidos tipo espectrina (rico en cisteínas)
estabiliza la unión con el β-distroglucano y el C-terminal interactúa con la distrobrevina, α y β-sintrofinas y
la óxido nítrico sintasa. Los exones delineados en rojo representan el inicio de la transcripción de las
isoformas de mayor tamaño (muscular o Dp427m, neuronal o Dp427b y de células de Purkinje o Dp427p).
Los recuadros en verde señalan a los exones que sufren splicing alternativo y los que tienen borde azul
indican la posición de los promotores y el inicio de la transcripción alternativos de isoformas específicas de
tejido de menor tamaño. La deficiencia de algunas de estas isoformas se han mencionado en algunos rasgos
cognitivos o conductuales presentes en ~ 20% de los pacientes con DMD/DMB, tales como la disminución
de una desviación estándar del coeficiente intelectual, autismo, trastorno de déficit de atención o del
lenguaje, trastorno obsesivo-compulsivo (isoforma Dp427b o Dp140) o las alteraciones electrorretinográficas
observadas en pacientes con variantes génicas anormales posteriores al exón 30 que afectan la expresión de
la isoforma retiniana Dp260. SG: sarcoglicano; DG: distroglicano.
 
 
FIGURA
2
A. Representación de la distrofina y sus interacciones con el complejo glucoproteico relacionado con la
distrofina y los filamentos de actina-F del citoesqueleto subsarcolémico. Se señalan las proteínas cuya
deficiencia causa algunos de los tipos de distrofias musculares de cinturas o LGMD. Tomado y modificado a
GENÉTICA DE LAS DMD/DMB: ESTRUCTURA, FUNCIÓN Y
ESPECTRO MUTACIONAL DEL GEN DMD
 
El gen DMD es el segundo más grande del genoma humano con 79 exones organizados en
2.4 millones de pares de bases y codifica a una isoforma muscular de la distrofina de 427
kDa (Dp427m), aunque se han caracterizado más de 20 isoformas específicas de tejido
(figura 2). La pérdida o deleción de uno o más exones completos (deleciones parciales
intragénicas o DelPI) explican dos terceras partes de los pacientes con distrofinopatías y las
duplicaciones de uno o más exones (DupPI) se identifican en 8 a 11% de los casos. Ambos
tipos de rearreglos ocurren en dos sitios proclives del gen, ubicados entre los exones 2 y 19
(región 5’) y 44 y 53 (región central); el resto de las mutaciones (~ 20%) muestra una
distribución aleatoria a lo largo de todo el gen (figura 3). Las cifras varían poco en las
diferentes poblaciones, si bien en dos series grandes de pacientes mexicanos (> 300 casos
en cada una) del Instituto Nacional de Pediatría y de un centro nacional de diagnóstico
molecular privado (datos no publicados) revelan una aparente menor proporción de casos
con DelPI (50.3 y 57.6%, respectivamente), lo cual puede atribuirse a los criterios de
referencia o bien a limitantes de la técnica empleada (PCR múltiple; véase más adelante).
 
FIGURA
3
Representación del espectro mutacional de las distrofinopatías, metodologías empleadas para su
caracterización y los efectos del transcrito-proteína que explican la distinta gravedad de los fenotipos
Duchenne (DMD) y Becker (DMB). Arriba se ilustra con los exones 48 a 53 el concepto de “marco de
lectura abierto” en el corte de intrones y empalme de exones que ocurre normalmente durante el splicing del
gen DMD. Los exones terminan con diferentes posiciones a nivel de codón que deben ser consecutivos
respecto del siguiente; por ejemplo, el exón 50 termina (borde 3’) con la primera base (“T” o “U” a nivel de
mRNA) del codón 2437 de serina, y éste debe empalmarse con la segunda y tercera bases (“CT” o “CU”) del
mismo codón presentes en el borde 5’ del exón 51 para estar “en marco” o mantenerlo “abierto” (TCT o
UCU). La deleción ilustrada del exón 51 produce un empalme de los exones 50 a 52, que rompe con el
múltiplo de 3 porque el exón 52 inicia con la primera base del codón 2515 de alanina y por ende “recorre” o
“desplaza” el marco de lectura (“fuera de marco”) con la generación “río abajo” de múltiples codones de
paro prematuro (PTC o “STOP”). La “regla del marco de lectura” es el factor predictor del fenotipo más
importante y se cumple en el 90% de los casos con DMD. En ocasiones, la presencia de una variante de tipo
puntual tipo PTC puede causar contradictoriamente fenotipos Becker, dado que la mutación provoca
alteraciones en los elementos aumentadores exónicos de splicing (ESE), lo que causa un “salto del exón” que
contiene la mutación grave; si esta eliminación conserva el marco de lectura y no afecta un dominio crítico
de la distrofina es posible la generación de una proteína con función residual. Del 1 a 2% de los pacientes
puede presentar mutaciones no identificables por los métodos de diagnóstico molecular comunes, como
variantes intrónicas que conducen a la creación de pseudoexones o rearreglos complejos, como inversiones y
translocaciones. aCGH: microarreglos de análisis cromosómico (1 sólo color) o basados en el principio de
hibridación genómica comparativa (dos colores); DelPI, deleción parcial intragénica; DupPI, duplicación
parcial intragénica; MLPA, amplificación múltiple de sondas ligadas; NGS, secuenciación de nueva
generación; PCR-M, PCR múltiple de 18 a 25 exones; RT-PCR, transcripción reversa del mRNA obtenido
de biopsia muscular para documentar alteraciones de splicing.
 
 
Un paciente puede presentarse con antecedentes familiares positivos de otros varones
afectados y emparentados por rama materna o presentarse como caso único. Se calcula que
una tercera parte de los casos DMD/DMB que se presentan sin antecedentes familiares
(casos únicos) es producto de mutaciones nuevas, con un bajo riesgo de recurrencia para la
madre en subsecuentes gestaciones, pero debe considerarse un 10% de riesgo de recurrencia
atribuible a mosaicismo germinal. En las dos terceras partes restantes, las madres de casos
únicos son portadoras del padecimiento, aunque en la actualidad se acepta que, al menos
para las DelPI, esta proporción es de un tercio, lo que indica que la mayoría de este tipo de
mutaciones (2/3) aparece como un evento de novo en línea germinal materna.
Las distrofinopatías afectan de forma casi exclusiva a varones, pero de manera eventual
pueden observarse en mujeres con fenotipos francos de DMD/DMB o formas subclínicas de
la enfermedad (calambres, mialgias, elevación de CPK, debilidad muscular discreta o
compromiso cardiológico). Ello puede deberse sobre todo al patrón de inactivación
preferencial del cromosoma X con el alelo normal (efecto de lionización) y con menor
frecuencia a translocaciones X;autosoma que alteran el locus DMD, pacientes con síndrome
de Turner (hemicigotas para la mutación en DMD) o mujeres homocigotas hijas de una
pareja consanguínea (paciente con DMB y mujer portadora). Sin embargo, ante una mujer
con datos clínicos de distrofiamuscular primero debe establecerse el diagnóstico diferencial
con otras formas menos comunes autosómicas recesivas o dominantes del grupo
heterogéneo de las distrofias musculares de cinturas (LGMD del inglés, limb girdle
muscular dystrophies; figura 2).