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Thompson y Thompson. Genética en Medicina OCTAVA EDICIÓN Robert L. Nussbaum MD, FACP, FACMG Holly Smith Chair of Medicine and Science Professor of Medicine, Neurology, Pediatrics and Pathology Department of Medicine and Institute for Human Genetics University of California San Francisco San Francisco, California Roderick R. McInnes CM, MD, PhD, FRS(C), FCAHS, FCCMG Alva Chair in Human Genetics Canada Research Chair in Neurogenetics Professor of Human Genetics and Biochemistry Director, Lady Davis Institute Jewish General Hospital McGill University Montreal, Quebec, Canada Huntington F. Willard PhD President and Director The Marine Biological Laboratory Woods Hole, Massachusetts Professor of Human Genetics University of Chicago Chicago, Illinois 2 3 Índice de capítulos Instrucciones para el acceso en línea Cubierta Portada Página de créditos Prefacio Agradecimientos Capítulo 1: Introducción El nacimiento y el desarrollo de la genética y la genómica Genética y genómica en medicina El futuro Capítulo 2: Introducción al genoma humano El genoma humano y las bases cromosómicas de la herencia Variación en el genoma humano Transmisión del genoma Gametogénesis y fecundación humanas Importancia médica de la mitosis y la meiosis Capítulo 3: El genoma humano: estructura y función de los genes Información contenida en el genoma humano El dogma central: DNA → RNA → proteína 4 kindle:embed:0002?mime=image/jpg https://booksmedicos.org lugal TP1 - Cap 5 y 6TP2 - Cap 5 TP3 - Cap 7TP 4 - Cap 4 y 9TP5 - Cap 7, 11 y 12TP6 - Cap 12TP7 - Cap 16 Estructura y organización de los genes Fundamentos de la expresión génica La expresión génica en acción Aspectos epigenéticos y epigenómicos de la expresión génica La expresión génica como integración de señales genómicas y epigenómicas Desequilibrio alélico en la expresión génica Variación de la expresión génica y su importancia en medicina Capítulo 4: Diversidad genética humana: mutación y polimorfismo La naturaleza de la variación genética Variación heredada y polimorfismo en el DNA Origen y frecuencia de los diferentes tipos de mutaciones Tipos de mutaciones y sus consecuencias Variación en genomas individuales Impacto de las mutaciones y el polimorfismo Capítulo 5: Principios de citogenética clínica y análisis genómico Introducción a la citogenética y al análisis genómico Anomalías cromosómicas Análisis cromosómico y genómico en el cáncer Capítulo 6: Bases cromosómicas y genómicas de la enfermedad: trastornos de los autosomas y de los cromosomas sexuales Mecanismos de las anomalías Aneuploidía Disomía uniparental Trastornos genómicos: síndromes de microdeleciones y duplicaciones Anomalías cromosómicas idiopáticas Segregación de las anomalías familiares Trastornos asociados con impronta genómica Los cromosomas sexuales y sus anomalías Trastornos del desarrollo sexual Trastornos del neurodesarrollo y discapacidad intelectual 5 https://booksmedicos.org Capítulo 7: Patrones de herencia monogénica Panorámica general y conceptos Árboles genealógicos Herencia mendeliana Patrones autosómicos de herencia mendeliana Herencia ligada al cromosoma X Herencia pseudoautosómica Mosaicismo Efectos del progenitor de origen sobre los patrones de herencia Mutaciones dinámicas: expansión de repeticiones inestables Herencia materna de trastornos causados por mutaciones en el genoma mitocondrial Correlación entre genotipo y fenotipo Importancia de la historia familiar en la práctica médica Capítulo 8: Genética de las enfermedades multifactoriales comunes con herencia compleja Rasgos cualitativos y cuantitativos Agregación familiar y correlación Determinación de las contribuciones relativas de los genes y el ambiente a las enfermedades complejas Ejemplos de enfermedades multifactoriales frecuentes con contribución genética Ejemplos de rasgos multifactoriales con factores genéticos y ambientales específicos conocidos El desafío de las enfermedades multifactoriales con herencia compleja Capítulo 9: Variación genética en las poblaciones Genotipos y fenotipos en las poblaciones Factores que alteran el equilibrio de Hardy-Weinberg Diferencias étnicas en la frecuencia de varias enfermedades genéticas Genética y ancestros Capítulo 10: Identificación de la base genética de las enfermedades humanas Base genética para el análisis de ligamiento y la asociación Mapeo de los genes humanos causantes de enfermedades Del mapeo génico a la identificación de genes 6 https://booksmedicos.org Búsqueda de genes responsables de enfermedades mediante secuenciación del genoma Capítulo 11: Bases moleculares de las enfermedades genéticas: Principios generales y lecciones aprendidas de las hemoglobinopatías Cómo afectan las mutaciones a la función proteica Cómo alteran las mutaciones la formación de proteínas biológicamente normales Relación entre genotipo y fenotipo en la enfermedad genética Hemoglobinas Hemoglobinopatías Capítulo 12: Bases moleculares, bioquímicas y celulares de las enfermedades genéticas Enfermedades debidas a mutaciones en diferentes clases de proteínas Enfermedades relacionadas con enzimas Defectos de los receptores proteicos Defectos del transporte Trastornos de las proteínas estructurales Enfermedades neurodegenerativas Conclusión Capítulo 13: Tratamiento de la enfermedad genética Situación actual del tratamiento de las enfermedades genéticas Consideraciones especiales en el tratamiento de las enfermedades genéticas Tratamiento mediante modificación del metabolismo Tratamiento para aumentar la función del gen o proteína alterada Terapia génica Medicina de precisión: presente y futuro del tratamiento de las enfermedades mendelianas Capítulo 14: Genética del desarrollo y malformaciones congénitas Biología del desarrollo en medicina Introducción a la biología del desarrollo Influencia de los genes y el ambiente en el desarrollo Conceptos básicos en biología del desarrollo Mecanismos celulares y moleculares del desarrollo 7 https://booksmedicos.org Interacción de los mecanismos del desarrollo en la embriogénesis Conclusión Capítulo 15: Genética y genómica del cáncer Neoplasia Bases genéticas del cáncer Cáncer familiar Incidencia familiar de cáncer Cáncer esporádico Cambios citogenéticos en el cáncer Aplicación de la genómica a la individualización del tratamiento del cáncer Cáncer y ambiente Capítulo 16: Evaluación del riesgo y asesoramiento genético Antecedentes familiares en la evaluación del riesgo Asesoramiento genético en la práctica clínica Determinación de los riesgos de recurrencia Riesgos de recurrencia empíricos Diagnóstico molecular y basado en el genoma Capítulo 17: Diagnóstico y cribado prenatales Métodos de diagnóstico prenatal Indicaciones para el diagnóstico prenatal mediante pruebas invasivas Cribado prenatal Pruebas de laboratorio Asesoramiento genético para el diagnóstico y cribado prenatales Capítulo 18: Aplicación de la genómica a la medicina y la asistencia sanitaria personalizada Pruebas de cribado genético en grupos de población Farmacogenómica La farmacogenómica como un rasgo complejo Pruebas de cribado para la detección de la susceptibilidad genética frente a la enfermedad Medicina genómica personalizada 8 https://booksmedicos.org Capítulo 19: Aspectos éticos y sociales en genética y genómica Principios de ética biomédica Dilemas éticos en genética médica Confidencialidad de la información genética Efectos eugenésicos y disgenésicos de la genética médica Genética en medicina Casos clínicos Caso 1: Síndrome de Stevens-Johnson inducido por abacavir/necrólisis epidérmica tóxica (Reacción farmacológica adversa genética determinada inmunológicamente) Caso 2: Acondroplasia (Mutación en FGFR3, MIM 100800) Caso 3: Degeneración macular ASOCIada con la edad (Variantes del factor H del complemento, MIM 603075) Caso 4: Enfermedad de Alzheimer (Disfunción de las neuronas cerebrales y muerte, MIM 104300) Caso 5: Autismo/síndrome de deleción16p11.2 (Susceptibilidad a trastornos del espectro del autismo, MIM 611913) Caso 6: Síndrome de Beckwith-Wiedemann (Disomía uniparental y defecto de imprinting, MIM 130650) Caso 7: Cáncer de mama y cáncer de ovario hereditarios (Mutaciones de BRCA1 y BRCA2) Caso 8: Enfermedad de Charcot-Marie-Tooth tipo 1A (Mutación o duplicación en PMP22, MIM 118220) Caso 9: Síndrome CHARGE (Mutación en CHD7, MIM 214800) Caso 10: Leucemia mieloide crónica (Oncogén BCR-ABL1) Caso 11: Enfermedad de Crohn (Aumento de riesgo por mutaciones en NOD2) Caso 12: Fibrosis quística (Mutación en CFTR, MIM 219700) Caso 13: Sordera (no sindrómica) (Mutación en GJB2, MIM 220290) Caso 14: Distrofia muscular de Duchenne (Mutación de la distrofina [DMD], MIM 310200) Caso 15: Poliposis adenomatosa familiar (Mutación en APC, MIM 175100) Caso 16: Hipercolesterolemia familiar (Mutación en el receptor de lipoproteínas de baja densidad [LDLR], MIM 143890) Caso 17: Síndrome del X frágil (Mutación en FMR1, MIM 300624) Caso 18: Enfermedad de Gaucher tipo I (no neuropática) (Mutación en GBA1, MIM 230800) Caso 19: Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa (Mutación en G6PD, MIM 305900) Caso 20: Hemocromatosis hereditaria (Mutación en HFE, MIM 235200) Caso 21: Hemofilia (Mutación en F8 o F9, MIM 307600 y MIM 306900) Caso 22: Enfermedad de Hirschsprung (Neurocrestopatía, MIM 142623) Caso 23: Holoprosencefalia (forma no sindrómica) (Mutación en sonic hedgehog (SHH), MIM 236100) 9 https://booksmedicos.org Caso 24: Enfermedad de Huntington (Mutación en HD, MIM 143100) Caso 25: Miocardiopatía hipertrófica (Mutaciones en el gen del sarcómero humano, MIM 192600) Caso 26: Diabetes mellitus insulinodependiente (TIPO 1) (Destrucción autoinmune de las células pancreáticas beta, MIM 222100) Caso 27: Retraso DE crecimiento intrauterino (Cariotipo fetal anormal) Caso 28: Síndrome del QT largo (Mutaciones del gen del canal iónico cardíaco; MIM 192500) Caso 29: Síndrome de Lynch (Mutación del gen reparador de emparejamientos erróneos de DNA, MIM 120435) Caso 30: Síndrome de Marfan (Mutación en FBN1, MIM 154700) Caso 31: Déficit de acil-CoA deshidrogenasa de cadena media (Mutación ACADM, MIM 201450) Caso 32: Síndrome de Miller-Dieker (Deleción heterocigota en 17p13.3, MIM 247200) Caso 33: Epilepsia mioclónica con fibras rojas rasgadas (Mutación en tRNAlys mitocondrial, MIM 545000) Caso 34: Neurofibromatosis 1 (Mutaciones en NF1, MIM 162200) Caso 35: Diabetes mellitus no insulinodependiente (tipo 2) (Deficiencia y resistencia a la insulina, MIM 125853) Caso 36: Deficiencia de ornitina transcarbamilasa (Mutación en OTC, MIM 311250) Caso 37: Enfermedad poliquística renal (Mutaciones en PKD1 y PKD2, MIM 173900 y MIM 613095) Caso 38: Síndrome de Prader-Willi (Ausencia de la región 15q11-q13 derivada del padre, MIM 176270) Caso 39: Retinoblastoma (Mutación en RB1, MIM 180200) Caso 40: Síndrome de Rett (Mutaciones en MeCP2, MIM 312750) Caso 41: Trastorno deL desarrollo sexual (varón 46,XX) (Translocación en SRY, MIM 400045) Caso 42: Anemia falciforme (Mutación Glu6Val en el gen de la β-globina, MIM 603903) Caso 43: Enfermedad de Tay-Sachs (Mutación en HEXA, MIM 272800) Caso 44: Talasemia (Deficiencia de α o β-globina, MIM 141800 y MIM 613985) Caso 45: Deficiencia de tiopurina S-metiltransferasa (Polimorfismos del TPMT, MIM 610460) Caso 46: Trombofilia (Mutaciones en FV y PROC, MIM 188055 y MIM 176860) Caso 47: Síndrome de Turner (Monosomía X en mujeres) Caso 48: Xeroderma pigmentoso (Defecto del mecanismo de reparación por escisión de nucleótidos) Glosario Créditos de figuras Respuestas a los problemas 10 https://booksmedicos.org Índice alfabético 11 https://booksmedicos.org Página de créditos Avda. Josep Tarradellas, 20-30, 1.˚ - 08029, Barcelona, España Thompson & Thompson Genetics in Medicine Copyright © 2016 by Elsevier Inc. All rights reserved. Previous editions copyrighted 2007, 2004, 2001, 1991, 1986, 1980, 1973, 1966. ISBN original: 978-1-4377-0696-3 This translation of Thompson & Thompson Genetics in Medicine, 8e, by Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes and Huntington F. Willard, was undertaken by Elsevier España, S.L.U., and is published by arrangement with Elsevier Inc. Esta traducción de Thompson & Thompson Genetics in Medicine, 8e, de Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes y Huntington F. Willard ha sido llevada a cabo por Elsevier España, S.L.U., y se publica con el permiso de Elsevier Inc. Thompson y Thompson. Genética en Medicina, 8.ª ed., de Robert L. Nussbaum, Roderick R. McInnes y Huntington F. Willard. © 2016 Elsevier España. 7.ª edición © 2007 Elsevier España. ISBN: 978-84-458-2642-3 eISBN: 978-84-458-2643-0 Fotocopiar es un delito. (Art. 270 C.P.) Para que existan libros es necesario el trabajo de un importante colectivo (autores, traductores, dibujantes, correctores, impresores, editores…). El principal beneficiario de ese esfuerzo es el lector que aprovecha su contenido. Quien fotocopia un libro, en las circunstancias previstas por la ley, delinque y contribuye a la «no» existencia de nuevas ediciones. Además, a corto plazo, encarece el precio de las ya existentes. Este libro está legalmente protegido por los derechos de propiedad intelectual. Cualquier uso, fuera de los límites establecidos por la legislación vigente, sin el consentimiento del editor, es ilegal. Esto se aplica en particular a la reproducción, fotocopia, traducción, grabación o cualquier otro sistema de recuperación de almacenaje de información. 12 https://booksmedicos.org Advertencia La medicina es un área en constante evolución. Aunque deben seguirse unas precauciones de seguridad estándar, a medida que aumenten nuestros conocimientos gracias a la investigación básica y clínica habrá que introducir cambios en los tratamientos y en los fármacos. En consecuencia, se recomienda a los lectores que analicen los últimos datos aportados por los fabricantes sobre cada fármaco para comprobar la dosis recomendada, la vía y duración de la administración y las contraindicaciones. Es responsabilidad ineludible del médico determinar la dosis y el tratamiento más indicado para cada paciente en función de su experiencia y del conocimiento de cada caso concreto. Ni los editores ni los directores asumen responsabilidad alguna por los daños que pudieran generarse a personas o propiedades como consecuencia del contenido de esta obra. El editor Revisión científica: Dr. Josep Oriola Ambròs Profesor Agregado, Unidad de Genética, Departamento de Ciencias Fisiológicas I, Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona Consultor, Servicio de Bioquímica y Genética Molecular, CDB. Hospital Clínic, Barcelona Dr. Rafael Oliva Virgili Catedrático de Universidad, Coordinador de la Unidad de Genética, Departamento de Ciencias Fisiológicas I, Facultad de Medicina, Universitat de Barcelona Consultor Senior, Servicio de Bioquímica y Genética Molecular, CDB. Hospital Clínic, Barcelona Depósito legal: B 578-2016 Impreso en España 13 https://booksmedicos.org Prefacio En su prefacio a la primera edición de Genética en medicina, publicado hace casi 50 años, James y Margaret Thompson escribieron: La genética es fundamental para la educación básica en medicina preclínica y tiene aplicaciones importantes en la medicina clínica, la salud pública y la investigación médica… Este libro se ha redactado para introducir al estudiante de medicina en los principios de la genética y para ofrecerle una base sobre la que pueda avanzar en la extensa y rápidamente creciente bibliografía que se publica en este campo. Si sus colegas de mayor edad también lo encuentran útil estaremos doblemente satisfechos. Lo que era cierto entonces lo es incluso más en la actualidad, ya que nuestro conocimiento sobre la genética y el genoma humano está empezando a formar parte integral de la salud pública y de la práctica de la medicina. En esta nueva edición de Genética en medicina, la octava, se ha pretendido alcanzar los objetivos de las siete ediciones previasa través de una exposición precisa de los principios fundamentales de la genética humana y la genómica. Mediante ejemplos ilustrativos extraídos de la práctica clínica, se siguen destacando los genes y los mecanismos moleculares que actúan en las enfermedades humanas. Sin embargo, desde la última edición de este libro han cambiado muchas cosas. El rápido ritmo de progreso impulsado por el Proyecto Genoma Humano nos ha proporcionado un catálogo de la totalidad de los genes del ser humano, su secuencia y una amplia base de datos (todavía en fase de construcción) sobre las variaciones genéticas humanas en todo el mundo y su relación con la enfermedad. La información genómica ha estimulado la creación de herramientas nuevas y robustas que están cambiando la investigación en genética humana y la práctica de la genética médica. Por estas razones, se ha ampliado el objetivo de este libro para incorporar aspectos de la medicina personalizada, incluyendo un número mayor de ejemplos relativos al modo en que se está utilizando la genómica para identificar la contribución de la variación génica a la susceptibilidad frente a las enfermedades y al resultado de su tratamiento. Este libro no pretende ser un compendio de enfermedades genéticas ni tampoco un tratado enciclopédico de la genética y la genómica humanas en general. En lugar de ello, los autores esperan que esta octava edición de Genética en medicina ofrezca al estudiante un marco genérico para el 14 https://booksmedicos.org conocimiento de la especialidad de la genética médica y la genómica, al tiempo que le proporciona los fundamentos sobre los cuáles establecer un programa de formación continuada en esta especialidad. Los casos clínicos, que fueron introducidos por primera vez en la sexta edición para la demostración y el refuerzo de los principios generales de la herencia, la patogenia, el diagnóstico y el tratamiento de las enfermedades, así como para el conocimiento de todo lo relativo al asesoramiento genético, siguen constituyendo una característica importante de este libro. En esta nueva edición se ha ampliado el número de casos para incluir los trastornos complejos más habituales. Con el objetivo de potenciar aún más el valor docente de la sección de casos clínicos, se ha mantenido a lo largo de todo el texto (marcado en verde) el número identificativo de cada uno de ellos para dirigir al lector al caso en la sección de casos clínicos que sea relevante para los conceptos que se están exponiendo en ese momento en el texto. Cualquier estudiante de medicina o de asesoramiento genético, pregraduados o graduados en genética o genómica, residentes de cualquier campo de la medicina clínica, médicos u otros profesionales sanitarios, como enfermeros o fisioterapeutas, descubrirán que este libro es una completa, aunque no exhaustiva (ni extenuante) presentación de los fundamentos de la genética humana y genómica aplicadas a la salud y la enfermedad. Robert L. Nussbaum, MD Roderick R. McInnes, MD, PhD Huntington F. Willard, PhD 15 https://booksmedicos.org Agradecimientos Los autores desean expresar su reconocimiento y gratitud a los muchos colegas que, a través de sus ideas, sugerencias y críticas, han mejorado la octava edición de Genética en medicina. En especial, estamos agradecidos a Anthony Wynshaw-Boris por haber compartido sus conocimientos y experiencia en dismorfología molecular y genética del desarrollo en la redacción del capítulo 14 y a Ada Hamosh por su continua dedicación y cuidado de los casos clínicos. También queremos dar las gracias a Mark Blostein, Isabelle Carrier, Eduardo Diez, Voula Giannopoulos, Kostas Pantopoulos y Prem Ponka del Lady Davis Institute, McGill University; Katie Bungartz; Peter Byers de la University of Washington; Philippe Campeau del Sainte-Justine University Hospital Research Center; Ronald Cohn, Chris Pearson, Peter Ray, Johanna Rommens y Stephen Scherer del Hospital for Sick Children, Toronto; Gary Cutting y Ada Hamosh de la Johns Hopkins School of Medicine; Beverly Davidson del Children’s Hospital of Philadelphia; Harold C. Dietz del Howard Hughes Medical Institute y la Johns Hopkins School of Medicine; Evan Eichler del Howard Hughes Medical Institute y la University of Washington; Geoffrey Ginsburg del Duke University Medical Center; Douglas R. Higgs y William G. Wood del Weatherall Institute of Molecular Medicine, Oxford University; Katherine A. High del Howard Hughes Medical Institute y el Children’s Hospital of Philadelphia; Ruth Macpherson del University of Ottawa Heart Institute; Mary Norton de la University of California San Francisco; Crista Lese Martin del Geisinger Health System; M. Katharine Rudd y Lora Bean de la Emory University School of Medicine; Eric Shoubridge de la McGill University; Peter St. George-Hyslop de la University of Toronto y el Cambridge Institute for Medical Research; Paula Waters de la University of British Columbia; Robin Williamson; Daynna Wolff de la Medical University of South Carolina; y Huda Zoghbi del Howard Hughes Medical Institute y del Baylor College of Medicine. Queremos extender nuestro agradecimiento a nuestros editores en Elsevier, Joan Ryan, Mary Pohlman y Meghan Ziegler, que siempre han mostrado su perseverancia, determinación y ayuda. Lo que es más importante, agradecemos una vez más a nuestras familias su paciencia y comprensión por las muchas horas que hemos dedicado a elaborar esta octava edición de Genética en medicina. Por último, expresamos nuestra más profunda gratitud a la Dra. Margaret Thompson por ofrecernos la oportunidad de mantener el legado de este libro, 16 https://booksmedicos.org que fue creado por ella hace casi 50 años junto con su marido, James S. Thompson, ya fallecido. Peggy murió a los 94 años, después de haber completado esta última revisión de su libro. Esta obra, conocida amplia y simplemente como el «Thompson y Thompson», pervive como un legado de su trabajo y de su pasión por la genética en medicina. 17 https://booksmedicos.org C A P Í T U L O 1 18 https://booksmedicos.org Introducción 19 https://booksmedicos.org El nacimiento y el desarrollo de la genética y la genómica En pocas áreas de la ciencia y la medicina se están presenciando avances al ritmo de los que se están sucediendo en los campos relacionados con la genética y la genómica. Por ello, hoy en día puede parecer sorprendente para muchos estudiantes comprobar que el reconocimiento del papel de la genética en la medicina se remonta a hace más de un siglo, cuando el médico británico Archibald Garrod y otros científicos comprobaron que las leyes de Mendel de la herencia podían explicar la recurrencia de ciertas enfermedades en familias. Durante los años siguientes, con los avances de la biología celular y molecular, el campo de la genética médica pasó de ser una pequeña subespecialidad clínica implicada en tan sólo algunos trastornos hereditarios raros a convertirse en una especialidad médica reconocida cuyos conceptos y enfoques constituyen un componente importante del diagnóstico y del tratamiento de muchas enfermedades, tanto frecuentes como infrecuentes. A comienzos del siglo xxi, el Proyecto Genoma Humano proporcionó una secuencia casi completa del DNA humano —nuestro genoma (el sufijo –oma procede de la palabra griega que significa «todo» o «completo»)—. que ahora sirve como base para catalogar a todos los genes humanos, comprender su estructura y regulación, determinar el grado de variación en estos genes en distintas poblaciones y descubrir cómo la variación genética contribuye a la enfermedad. El genoma humano de cualquier individuo puede estudiarse en la actualidad por completo, en lugar de un gen cada vez. Estos avances hacen posible la medicina genómica, que persigue la aplicación a gran escala del análisis del genoma humano y sus productos (incluyendo el control de la expresión genética, la variación de los genes humanos y las interacciones entre los genes y el ambiente) en la asistencia médica. 20 https://booksmedicos.org Genéticay genómica en medicina La práctica de la genética El genetista médico suele ser un médico que trabaja integrado en un equipo de profesionales sanitarios, compuesto por muchos otros médicos, enfermeras y asesores genéticos, para evaluar a los pacientes y detectar posibles enfermedades hereditarias. Se encarga de caracterizar la enfermedad del paciente mediante una historia clínica y una exploración física cuidadosas, de evaluar las posibles formas de herencia, de solicitar las pruebas diagnósticas, de desarrollar planes terapéuticos y de seguimiento, así como de identificar e informar a otros miembros de la familia que estén en situación de riesgo de desarrollar la enfermedad. Sin embargo, los principios y enfoques genéticos no se restringen a una sola especialidad o subespecialidad médica, sino que intervienen en muchas áreas de la medicina (tal vez en todas). A continuación se exponen unos pocos ejemplos de cómo la genética y la genómica se aplican en la medicina actual: • Un pediatra evalúa a un niño con múltiples malformaciones congénitas y solicita una prueba genómica de alta resolución para detectar deleciones o duplicaciones cromosómicas submicroscópicas que están por debajo del nivel de resolución del análisis cromosómico de rutina (Caso 32). • Un asesor genético especializado en cáncer de mama hereditario ofrece información, posibilidad de realización de pruebas, interpretación y apoyo a una mujer joven con antecedentes familiares de cáncer de mama y de ovario (Caso 7). • Un ginecólogo envía una muestra de vellosidades coriónicas (obtenida en una mujer de 38 años de edad, embarazada) a un laboratorio de citogenética para confirmar la existencia de alteraciones en el número o la estructura de los cromosomas fetales, después de un resultado positivo en las pruebas de cribado realizadas en un análisis de sangre prenatal no invasivo (v. cap. 17). • Un hematólogo combina información derivada de los antecedentes familiares y médicos con la realización de pruebas genéticas a un adulto joven que sufre una trombosis venosa profunda, con objeto de determinar la utilidad y los posibles riesgos de iniciar y mantener un tratamiento anticoagulante (Caso 46). • Un cirujano utiliza el análisis de la expresión génica de una muestra de un tumor pulmonar para determinar el pronóstico y para guiar la toma de decisiones terapéuticas (v. cap. 15). • Un oncólogo pediátrico estudia en sus pacientes las variaciones genéticas que pueden predecir una buena respuesta o una reacción adversa frente a un fármaco quimioterapéutico (Caso 45). • Un neurólogo y un asesor genético ofrecen la realización de pruebas del gen APOE para la susceptibilidad a la enfermedad de Alzheimer a una 21 https://booksmedicos.org mujer con antecedentes familiares de la enfermedad, para que pueda planificar y organizar su futuro especialmente en relación con los aspectos económicos (Caso 4). • Un patólogo forense utiliza las bases de datos de los polimorfismos genéticos en el análisis de muestras de DNA obtenidas en los objetos personales de las víctimas y en los familiares de las mismas, con objeto de identificar los restos humanos recogidos tras un accidente de aviación. • Un gastroenterólogo solicita un análisis de la secuencia genómica de un niño con una historia de varios años de enfermedad inflamatoria intestinal potencialmente mortal y no tratable. La secuenciación muestra una mutación en un gen previamente no sospechado, lo que aclara el diagnóstico clínico y modifica el tratamiento del paciente (v. cap. 16). • Los científicos de la industria farmacéutica secuencian el DNA de células cancerosas para identificar los cambios específicos en las vías de señalización oncogénicas activadas inadecuadamente por una mutación somática, lo que permite el desarrollo de inhibidores específicos que inducen remisiones de los cánceres en los pacientes (Caso 10). Categorías de enfermedades genéticas Casi todas las enfermedades son el resultado de una acción combinada de los genes y el ambiente, pero el papel relativo desempeñado por el componente genético puede ser mayor o menor. Entre las enfermedades causadas total o parcialmente por factores genéticos se reconocen tres tipos principales de trastornos: cromosómicos, monogénicos y multifactoriales. En los trastornos cromosómicos el defecto no se debe a un error simple en la secuencia genética, sino a un exceso o un defecto de los genes localizados en cromosomas enteros o fragmentos cromosómicos. Por ejemplo, la presencia de una copia extra de un cromosoma, el 21, produce un trastorno específico, el síndrome de Down, aunque ninguno de los genes individuales del cromosoma sea anómalo. La duplicación o deleción de segmentos más pequeños de cromosomas, de un tamaño que oscila entre el de un único gen hasta el de un pequeño porcentaje de la longitud cromosómica, puede causar malformaciones congénitas complejas como el síndrome de DiGeorge o incluso únicamente autismo sin anomalías físicas evidentes. En conjunto, los trastornos cromosómicos son bastante comunes, pues afectan a 7 de cada 1.000 nacidos vivos y producen alrededor de la mitad de los abortos espontáneos del primer trimestre. Estos tipos de trastornos se exponen en el capítulo 6. Los defectos monogénicos están causados por mutaciones patógenas en genes individuales. La mutación puede estar presente en ambos cromosomas homólogos de un par (uno de origen paterno y otro de origen materno) o sólo en un cromosoma del par (emparejado con una copia normal de ese gen en el otro cromosoma homólogo). Los defectos monogénicos suelen causar enfermedades que siguen uno de los patrones clásicos de herencia en las 22 https://booksmedicos.org familias (autosómico recesivo, autosómico dominante o ligado al X). En unos pocos casos la mutación se encuentra en el genoma mitocondrial en lugar de en el genoma nuclear. En cualquier caso, la causa es un error crítico en la información genética contenida en un solo gen. Los trastornos monogénicos como la fibrosis quística (Caso 12), la anemia de células falciformes (Caso 42) y el síndrome de Marfan (Caso 30) suelen mostrar patrones genealógicos obvios y característicos. La mayoría de estos defectos son raros, con frecuencias que como mucho llegan a ser de un paciente por cada 500-1.000 individuos, aunque generalmente son muy inferiores. A pesar de que individualmente son raros, los trastornos monogénicos son, en conjunto, responsables de una importante proporción de enfermedades y muertes. De forma global, la incidencia de trastornos monogénicos graves en la población pediátrica se ha estimado en alrededor de 1 de cada 300 lactantes nacidos vivos; a lo largo de la vida, la prevalencia de trastornos monogénicos es de 1/50. Estos trastornos se exponen en el capítulo 7. Las enfermedades multifactoriales con una herencia compleja constituyen la mayor parte de las enfermedades, en las que existe una contribución genética, según se deduce del aumento en el riesgo de enfermedad (en comparación con la población general) en gemelos idénticos o familiares próximos de los individuos afectados, sin que los antecedentes familiares se ajusten a los patrones de herencia de los defectos monogénicos. Entre las enfermedades multifactoriales están las malformaciones congénitas, como la enfermedad de Hirschsprung (Caso 22), el labio leporino y el paladar hendido, así como las cardiopatías congénitas y numerosas enfermedades frecuentes en la vida adulta, como la enfermedad de Alzheimer (Caso 4), la diabetes y la cardiopatía isquémica. En muchas de estas enfermedades no parece existir un error único en la información genética, sino que la enfermedad se debe al efecto combinado de variantes de genes diferentes; cada variante puede causar, proteger o predisponer a un defecto grave, a menudo mediante una acción conjunta con factores ambientales o desencadenada por éstos. Las estimaciones acerca del impacto de las enfermedades multifactoriales oscilan entre el 5% en la población pediátrica y más del 60% en la población general.Estas enfermedades se exponen con detalle en el capítulo 8. 23 https://booksmedicos.org El futuro Durante los 50 años de vida profesional que les esperan a los profesionales y estudiantes de medicina actuales, se prevén importantes cambios en el descubrimiento, el desarrollo y el uso de los conocimientos y herramientas genéticos y genómicos en medicina. A juzgar por la rápida aceleración a la que se han sucedido los descubrimientos simplemente en la última década, podemos afirmar que sólo estamos al principio de una revolución que integrará el conocimiento de la genética y del genoma en la salud pública y la práctica de la medicina. El conocimiento del lenguaje y los conceptos de la genética humana y médica, así como la valoración de la perspectiva genética y genómica sobre la salud y la enfermedad, establecerán un marco de aprendizaje continuado que debe formar parte de la carrera de todos los profesionales sanitarios. 24 https://booksmedicos.org Bibliografía general Feero WG, Guttmacher AE, Collins FS. Genomic medicine—an updated primer. N Engl J Med. 2010;362:2001–2011. Ginsburg G, Willard HF, eds. Genomic and personalized medicine, vols 1 & 2. New York: Elsevier; 2012. 25 https://booksmedicos.org C A P Í T U L O 2 26 https://booksmedicos.org Introducción al genoma humano La comprensión de la organización, la variación, y la transmisión del genoma humano es fundamental para apreciar el papel de la genética en la medicina, así como los principios emergentes de la medicina genómica y personalizada. La disponibilidad de la secuencia del genoma humano y la conciencia creciente del papel de la variación del genoma en las enfermedades permiten en la actualidad comenzar a aprovechar el impacto de dicha variación en la salud humana a gran escala. La comparación de genomas individuales pone de relieve la primera lección que debe extraerse de este libro: cada persona tiene su propia constitución única de productos génicos, que se produce en respuesta a las aportaciones combinadas de la secuencia del genoma y del conjunto de exposiciones y experiencias ambientales de cada uno. Como se ha señalado en el capítulo anterior, esta concienciación refleja lo que Garrod denominó individualidad química hace más de un siglo y proporciona un concepto básico para la práctica de la medicina genómica y personalizada. Por tanto, los avances en la tecnología del genoma y la consiguiente explosión del conocimiento y la información derivada del Proyecto Genoma Humano desempeñan un papel cada vez mayor de cambio en la integración y la aplicación de conceptos y descubrimientos genéticos en la práctica médica. Análisis cromosómico y del genoma en medicina clínica El análisis cromosómico y del genoma se ha convertido en un procedimiento diagnóstico importante en medicina clínica. Como se describe con más detalle en los capítulos siguientes, entre estas aplicaciones se pueden citar: • Diagnóstico clínico. Muchas enfermedades, incluidas algunas que son frecuentes, se asocian con cambios del número o de la estructura de los cromosomas y requieren un análisis cromosómico o del genoma para el diagnóstico y el asesoramiento genético (v. caps. 5 y 6). • Identificación de genes. Un objetivo principal de la genética y genómica médicas actuales es la identificación de genes específicos y la comprensión de su significado en la salud y la enfermedad. Este tema se comenta repetidamente, pero se describe en detalle en el capítulo 10. • Genómica del cáncer. Diversos cambios genómicos y cromosómicos en las células somáticas intervienen en la iniciación y progresión de muchos tipos de cáncer (v. cap. 15). • Tratamiento de enfermedades. La evaluación de la integridad, la composición y el estado de diferenciación del genoma es fundamental para el desarrollo de células madre pluripotentes específicas del paciente con vistas a su uso terapéutico (v. cap. 13). 27 https://booksmedicos.org • Diagnóstico prenatal. El análisis cromosómico y del genoma es un procedimiento esencial en el diagnóstico prenatal (v. cap. 17). 28 https://booksmedicos.org El genoma humano y las bases cromosómicas de la herencia La apreciación de la importancia de la genética para la medicina requiere un conocimiento de la naturaleza del material hereditario, cómo se almacena en el genoma humano y cómo se transmite de célula a célula durante la división celular, y de generación en generación durante la reproducción. El genoma humano se compone de grandes cantidades de ácido desoxirribonucleico (DNA), que contiene en su estructura la información genética necesaria para especificar todos los aspectos de la embriogénesis, el desarrollo, el crecimiento, el metabolismo y la reproducción: esencialmente, todos los aspectos que hacen que un ser humano sea un organismo funcional. Toda célula nucleada del cuerpo contiene su propia copia del genoma humano, que, dependiendo de cómo se defina el término, posee alrededor de 20.000- 50.000 genes (v. cuadro más adelante). Los genes, que por ahora consideraremos simplemente y de forma muy general como unidades funcionales de información genética, están codificados en el DNA, que se estructura en una serie de orgánulos con forma de bastón denominados cromosomas, que se localizan a su vez en el núcleo de cada célula. La influencia de los genes y de la genética en los estados de salud y enfermedad es muy amplia, y sus raíces se encuentran en la información codificada en el DNA del genoma humano. Cada especie tiene un complemento cromosómico característico (cariotipo) en lo que respecta al número, a la morfología y al contenido de los cromosomas que constituyen su genoma. Los genes se alinean a lo largo de los cromosomas y cada uno ocupa un lugar preciso o locus. El mapa génico es el mapa de la localización genómica de los genes, y también es característico de cada especie y de los individuos dentro de una especie. El estudio de los cromosomas, su estructura y su herencia se denomina citogenética. La citogenética humana data de 1956, cuando se demostró por primera vez que el número normal de cromosomas humanos es 46. Desde entonces, se ha aprendido mucho sobre los cromosomas humanos, su estructura y composición, así como acerca de la identidad de los genes que contienen y sus numerosas y variadas anomalías. Con excepción de las células que se transforman en gametos (la línea germinal), todas las células que contribuyen a la formación de las estructuras corporales se denominan somáticas (soma, cuerpo). El genoma contenido en el núcleo de las células somáticas humanas está constituido por 46 cromosomas, compuestos por 24 pares diferentes y organizados en 23 pares (fig. 2-1). De estos 23 pares, 22 son semejantes en los hombres y las mujeres; se denominan autosomas y están numerados originalmente en orden de su tamaño aparente desde el más grande al más pequeño. El par restante está constituido por los dos tipos diferentes de cromosomas sexuales: un 29 https://booksmedicos.org cromosoma X y un cromosoma Y en los hombres y dos cromosomas X en las mujeres. Un aspecto fundamental del genoma humano es que cada cromosoma contiene un conjunto diferente de genes dispuestos linealmente a lo largo de su DNA. Los miembros de un par de cromosomas (denominados cromosomas homólogos o, simplemente, homólogos) contienen información genética congruente entre sí; es decir, suelen poseer los mismos genes y en el mismo orden. Sin embargo, en un locus específico los cromosomas homólogos pueden ser idénticos o variar ligeramente de secuencia; estas formas diferentes del mismo gen se denominan alelos. Uno de los miembros de cada par de cromosomas se hereda del padre, y el otro, de la madre. Por lo general, los miembros de un par de autosomas son indistinguibles microscópicamente entre sí. En las mujeres, los cromosomas sexuales (los dos cromosomas X) son también prácticamente indistinguibles entre sí. Sin embargo, en los hombres, los cromosomas sexuales son diferentes uno de otro. Uno de ellos es un cromosoma X, idéntico a los doscromosomas X de la mujer; el hombre hereda este cromosoma X de su madre y lo transmite a sus hijas. El otro miembro del par de cromosomas sexuales en el hombre es el cromosoma Y, que el hombre hereda de su padre y que transmite a sus hijos. En el capítulo 6, al explorar las bases cromosómicas y genómicas de la enfermedad, se expondrán algunas excepciones a esta regla sencilla y casi universal que indica que las mujeres poseen cromosomas sexuales XX y los hombres XY. 30 https://booksmedicos.org FIGURA 2-1 El genoma humano codificado en los cromosomas nucleares y mitocondriales. Véase Créditos de figuras. Además del genoma nuclear, hay una parte pequeña pero importante del genoma humano que se localiza en las mitocondrias existentes en el citoplasma (v. fig. 2-1). El cromosoma mitocondrial (que se detalla más adelante en este capítulo) posee diversas características poco habituales que lo diferencian del resto del genoma humano. Genes en el genoma humano Las preguntas ¿qué es un gen? y ¿cuántos genes tenemos? son más difíciles de responder de lo que podría parecer. La palabra gen se introdujo por primera vez en 1908 y se ha utilizado en muchos contextos diferentes desde que Mendel describiera por primera vez los aspectos fundamentales de los «caracteres unitarios» heredables hace más de 150 años. Para los médicos (y también para Mendel y otros genetistas de su tiempo), un gen puede definirse por su impacto observable en un organismo y en función de su transmisión determinada estadísticamente de generación en generación. Para los genetistas médicos, un gen se reconoce clínicamente en el contexto de una variante observable que da lugar a un trastorno clínico característico. En la actualidad, se reconocen alrededor de 5.000 de estos trastornos (v. cap. 7). El Proyecto Genoma Humano proporcionó una base más sistemática para describir los genes humanos basándose en el análisis de secuencias de DNA en lugar de hacerlo exclusivamente mediante criterios clínicos y estudios familiares; de hecho, esta fue una de las razones más convincentes para comenzar el proyecto a finales de la década de 1980. Sin embargo, aunque la secuenciación se completó en 2003, era evidente que nuestra capacidad de reconocer características de la secuencia que sugieren la existencia o la identidad de un gen era muy escasa. Por tanto, la interpretación de la secuencia del genoma humano y la relación de su variación con la biología humana tanto en la salud como en la enfermedad son un desafío constante para la investigación biomédica. Aunque el catálogo definitivo de genes humanos sigue siendo un objetivo difícil de alcanzar, se reconocen dos tipos generales de genes, en función de si su producto es una proteína o un RNA funcional. • El número de genes que codifican proteínas (reconocidos por características en el genoma que se describirán en el cap. 3) se estima entre 20.000 y 25.000. En este libro, suele utilizarse la cifra aproximada de 20.000, y el lector debe saber que es imprecisa y quizás subestimada. • Además, sin embargo, ha quedado claro durante varias décadas que el producto final de algunos genes no es una proteína, sino más bien un RNA transcrito a partir de la secuencia de DNA. Hay muchos tipos diferentes de estos genes de RNA (denominados normalmente genes no codificantes para distinguirlos de los genes codificantes de proteínas), y actualmente se 31 https://booksmedicos.org estima que hay al menos otros 20.000-25.000 genes de RNA no codificantes en todo el genoma humano. Por lo tanto, en general y en función de lo que cada uno quiera expresar con el término, el número total de genes en el genoma humano es de entre 20.000 y 50.000. Sin embargo, el lector debe saber que esta sigue siendo una cifra cambiante, que depende de la evolución de las definiciones, del aumento de las capacidades tecnológicas y la precisión analítica, de los avances en informática y en medicina digital, así como de una anotación del genoma más completa. Estructura del DNA: una revisión sucinta Antes de considerar con detalle la organización del genoma humano y los cromosomas, es necesario revisar las características del DNA que constituye el genoma. El DNA es una macromolécula de ácido nucleico polimérico constituida por tres tipos de unidades: un azúcar con cinco carbonos, la desoxirribosa; una base que contiene nitrógeno, y un grupo fosfato (fig. 2-2). Las bases son de dos tipos, purinas y pirimidinas. En el DNA hay dos bases de purina, adenina (A) y guanina (G), y dos bases de pirimidina, timina (T) y citosina (C). Los nucleótidos están constituidos por una base, un grupo fosfato y un azúcar, y se polimerizan en cadenas largas de polinucleótidos que se mantienen juntos mediante los enlaces 5’-3’ fosfodiéster que se forman entre las unidades adyacentes de desoxirribosa (fig. 2-3A). En el genoma humano, estas cadenas de polinucleótidos conforman una doble hélice (fig. 2- 3B) que puede tener cientos de millones de nucleótidos de longitud en el caso de los cromosomas humanos más grandes. FIGURA 2-2 Las cuatro bases del DNA y la estructura general de un 32 https://booksmedicos.org nucleótido en el DNA. Cada una de las cuatro bases establece enlaces con la desoxirribosa (a través del nitrógeno, mostrado en magenta) y con un grupo fosfato, formando los nucleótidos correspondientes. FIGURA 2-3 Estructura del DNA. A, Porción de una cadena polinucleotídica de DNA en la que se muestran los enlaces fosfodiéster 3’-5’ que enlazan nucleótidos contiguos. B, Modelo de doble hélice del DNA, según lo propusieron Watson y Crick. Los «peldaños» horizontales representan las bases emparejadas. Se dice que la hélice sigue el sentido de las agujas del reloj debido a que la cadena que va desde la parte inferior izquierda hasta la parte superior derecha cruza a la otra cadena. La porción detallada de la figura muestra las dos cadenas complementarias de DNA, con las pares de bases AT y GC. Obsérvese que la orientación de las dos cadenas es antiparalela. Véase Créditos de figuras. La estructura anatómica del DNA transporta la información química que permite la transmisión exacta de la información genética desde una célula hasta sus células hijas, y de una generación a la siguiente. Al mismo tiempo, la estructura primaria del DNA especifica las secuencias de aminoácidos de las cadenas de polipéptidos de las proteínas, tal como se describe en el capítulo siguiente. El DNA presenta características idóneas que le permiten poseer estas propiedades. La configuración original del DNA, descrita por James Watson y Francis Crick, es la de una doble hélice (v. fig. 2-3B). Esta estructura helicoidal guarda un cierto parecido con una escalera en espiral dirigida en el sentido de las agujas del reloj, en la que las dos cadenas de polinucleótidos siguen direcciones opuestas y se mantienen unidas por los enlaces de hidrógeno existentes entre los pares de bases: la T de una de las cadenas se une a la A de la otra, y la G se une a la C. La naturaleza específica de la información genética codificada en el genoma humano se corresponde a la secuencia de las bases C, A, G y T existentes en las dos cadenas de la doble 33 https://booksmedicos.org hélice que se disponen en cada uno de los cromosomas, tanto en el núcleo celular como en las mitocondrias (v. fig. 2-1). Dada la naturaleza complementaria de las dos cadenas de DNA, el conocimiento de la secuencia de las bases de nucleótidos existentes en una de las cadenas permite automáticamente la determinación de la secuencia de las bases existentes en la otra cadena. La estructura de cadena doble de las moléculas de DNA permite llevar a cabo una replicación precisa mediante la separación de las dos cadenas, seguida por la síntesis de dos nuevas cadenas complementarias, según la secuencia de las cadenas originales que actúan como una plantilla (fig. 2-4). Asimismo, siempre que es necesario, la complementariedad de las bases permite una reparación eficiente y correcta de las moléculas de DNA que han sufrido alteraciones.34 https://booksmedicos.org 35 https://booksmedicos.org FIGURA 2-4 Replicación de una doble hélice de DNA con formación de dos moléculas hijas idénticas constituida cada una de ellas por una cadena madre y por una cadena recién sintetizada. Estructura de los cromosomas humanos La composición de los genes existentes en el genoma humano, así como los determinantes de su expresión, queda especificada en el DNA de los 46 cromosomas humanos existentes en el núcleo, así como en el DNA del cromosoma mitocondrial. Cada cromosoma humano está constituido por una única doble hélice de DNA continuo; esto quiere decir que cada cromosoma es una única molécula lineal de DNA dispuesta en forma de cadena doble, de manera que el genoma nuclear está formado por 46 moléculas lineales de DNA que suman en total más de 6.000 millones de pares de nucleótidos (v. fig. 2-1). En cualquier caso, los cromosomas no son simples dobles hélices de DNA. En el interior de cada célula, el genoma se dispone formando la cromatina, en la que el DNA genómico forma complejos con varias clases de proteínas especializadas. Excepto durante la división celular, la cromatina se distribuye en todo el núcleo y tiene un aspecto relativamente homogéneo bajo el microscopio. Sin embargo, cuando la célula se divide, su genoma se condensa y aparece formando los cromosomas que son microscópicamente visibles. Por tanto, los cromosomas sólo son visibles en forma de estructuras bien delimitadas cuando las células se están dividiendo, aunque mantienen su integridad entre las divisiones celulares. En la cromatina, las moléculas de DNA de un cromosoma forman un complejo con una familia de proteínas cromosómicas cargadas positivamente o básicas denominadas histonas. Esta unidad fundamental interactúa con un grupo heterogéneo de proteínas no histona que establecen un entorno espacial y funcional apropiado que permite el comportamiento normal de los cromosomas y la expresión genética adecuada. Existen cinco clases principales de histonas que desempeñan un papel fundamental en el correcto empaquetamiento de la fibra de cromatina. Dos copias de cada una de las histonas nucleares H2A, H2B, H3 y H4 constituyen un octámero, alrededor del cual se enrolla un segmento de doble hélice de DNA, como el hilo al carrete (fig. 2-5). Con cada octámero se asocian aproximadamente 140 pares de bases (pb) a su alrededor dando al menos dos vueltas. Tras un corto segmento «espaciador» de DNA (entre 20 y 60 pb) se forma el siguiente complejo DNA-octámero, y así sucesivamente, lo que confiere a la cromatina un aspecto de collar de perlas. Cada complejo de DNA con su núcleo de histonas se denomina nucleosoma (v. fig. 2-5), que es la unidad estructural básica de la cromatina; cada uno de los 46 cromosomas humanos contiene entre varios cientos de miles y más de 1 millón de nucleosomas. Una quinta histona, H1, se enlaza con el DNA en el margen de cada nucleosoma, en la región espaciadora internucleosómica. La cantidad de 36 https://booksmedicos.org DNA asociado con la partícula núcleo de un nucleosoma, junto con su región espaciadora, es de alrededor de 200 pb. FIGURA 2-5 Niveles jerárquicos de empaquetamiento de la cromatina en un cromosoma humano. Además de los tipos principales de histonas, hay varias histonas especializadas que pueden sustituir a las histonas H3 o H2A dando lugar a la aparición de características específicas del DNA genómico en esas localizaciones. Las histonas también pueden ser modificadas por cambios químicos y estas modificaciones pueden variar las propiedades de los nucleosomas que las contienen. Como se describe con más detalle en el capítulo 3, el patrón de los tipos principales y especializados de histonas, junto con sus modificaciones, puede variar en cada tipo celular, y se considera que es responsable de la manera en que es empaquetado el DNA, de forma que quede accesible a las moléculas reguladoras que determinan la expresión génica y otras funciones del genoma. Tal como veremos más adelante en este capítulo, durante el ciclo celular los cromosomas pasan a través de una serie de fases ordenadas de condensación y descondensación. Sin embargo, incluso cuando los cromosomas están en su estado de mayor descondensación (en una fase del ciclo celular denominada interfase), el DNA empaquetado en la cromatina se mantiene en un grado de empaquetamiento sustancialmente mayor de lo que tendría lugar en su forma nativa de doble hélice en ausencia de proteínas. Además, las largas hebras de nucleosomas están, a su vez, empaquetadas en una estructura helicoidal secundaria, la fibra «solenoide» (del griego solenoeides, «con forma de tubo») cilíndrica, que parece ser la unidad fundamental de la organización de la cromatina. (v. fig. 2-5). A su vez, los solenoides se organizan en forma de bucles o dominios y se acoplan, a intervalos de alrededor de 100.000 pb (equivalente a 100 kilobases [kb], porque 1 kb = 1.000 pb), a un conjunto de proteínas no histonas que forman la matriz nuclear, situado en el interior del núcleo. Se ha especulado con la posibilidad de que los bucles sean unidades 37 https://booksmedicos.org funcionales del genoma y que los puntos de acoplamiento de cada bucle estén especificados a lo largo del DNA cromosómico. Como veremos, uno de los niveles de control de la expresión génica depende de la forma en que están empaquetados el DNA y los genes en los cromosomas y de sus asociaciones con las proteínas de la cromatina durante el proceso de empaquetamiento. La enorme cantidad de DNA empaquetado en un cromosoma puede apreciarse cuando los cromosomas son tratados para liberar el DNA de las proteínas de la cromatina con el fin de observar el andamio proteico subyacente (v. fig. 2-1). Cuando el DNA es liberado de los cromosomas tratados de esta forma, pueden visualizarse largos bucles de DNA, así como el andamiaje residual, que reproduce el perfil de un cromosoma típico. Cromosoma mitocondrial Tal como ya se ha señalado, un pequeño pero importante subconjunto de genes codificados en el genoma humano reside en el citoplasma de la mitocondria (v. fig. 2-1). Los genes mitocondriales se heredan exclusivamente por vía materna (v. cap. 7). Las células humanas tienen entre cientos y miles de mitocondrias que contienen cada una varias copias de una pequeña molécula de DNA circular, el cromosoma mitocondrial. La molécula de DNA mitocondrial sólo tiene 16 kb de largo (simplemente una diminuta fracción de la longitud de incluso el cromosoma nuclear más pequeño) y codifica sólo 37 genes. Aunque los productos de estos genes realizan su función en la mitocondria, debe señalarse que la inmensa mayoría de las proteínas que se encuentran en la mitocondria son, de hecho, productos de genes nucleares. Se han descrito mutaciones en genes mitocondriales en varios trastornos de herencia materna y esporádicos (Caso 33) (v. caps. 7 y 12). Secuencia del genoma humano Una vez lograda una comprensión general de la estructura y la importancia clínica de los cromosomas y de los genes situados en ellos, los científicos dirigieron su atención a la identificación de genes específicos y su localización en el genoma humano. A partir de este amplio esfuerzo surgió el Proyecto Genoma Humano, un consorcio internacional de cientos de laboratorios de todo el mundo formado para determinar y ensamblar la secuencia de los 3.300 millones de pares de bases de DNA localizadas en los 24 tipos de cromosomas humanos. En el transcurso de una década y media, impulsados por grandes avances en la tecnología de secuenciación del DNA, los grandes centros de secuenciación colaboraron para ensamblar las secuencias de cada cromosoma. Los genomas secuenciados en realidad provenían de varias personas diferentes, y la secuencia de consenso obtenida al finalizar el Proyecto Genoma Humano se publicó en 2003 como una secuencia de «referencia», para usarla como base en las comparaciones posteriores con secuencias de genomas individuales. Esta secuencia de referencia se mantiene en bases de38 https://booksmedicos.org datos de acceso público para facilitar los descubrimientos científicos y su conversión en avances útiles para la medicina. Las secuencias del genoma suelen presentarse en dirección 5′ a 3′ en sólo una de las dos hebras de la doble hélice, ya que, debido a la naturaleza complementaria de la estructura del DNA que se ha descrito anteriormente, si se conoce la secuencia de una hebra, se puede inferir la secuencia de la otra (Fig. 2-6). FIGURA 2-6 Una porción de la secuencia referencia del genoma humano. Por convención, sólo se muestran las secuencias de una cadena de DNA, porque la secuencia de la cadena complementaria puede deducirse debido a la naturaleza bicatenaria del DNA (mostrada encima de la secuencia de referencia). La secuencia de DNA de un grupo de individuos es similar, pero no idéntica a la de referencia, y existen cambios de nucleótidos únicos en algunos individuos y una pequeña deleción de dos bases en otro. Organización del genoma humano Los cromosomas no son sólo una colección aleatoria de diferentes tipos de genes y otras secuencias de DNA. Las regiones del genoma con características similares tienden a agruparse y la organización funcional del genoma refleja su organización estructural y su secuencia. Algunas regiones cromosómicas, o incluso cromosomas enteros, tienen un elevado contenido en genes («ricos en genes»), mientras otras lo tienen bajo («pobres en genes») (fig. 2-7). Las consecuencias clínicas de las anomalías de la estructura del genoma reflejan la naturaleza específica de los genes y las secuencias implicadas. Por tanto, las 39 https://booksmedicos.org anomalías de los cromosomas o las regiones cromosómicas ricas en genes tienden a ser mucho más graves clínicamente que los defectos de extensión similar en partes del genoma pobres en genes. FIGURA 2-7 Tamaño y contenido en genes de los 24 cromosomas humanos. La línea de puntos diagonal corresponde a la densidad promedio de genes en el genoma, que es de alrededor de 6,7 genes codificantes de proteínas por megabase (Mb). Los cromosomas que son relativamente ricos en genes están por encima de la diagonal y tienden a situarse en la porción superior izquierda. Los cromosomas que son relativamente pobres en genes están por debajo de la diagonal y tienden a situarse en la porción inferior derecha. Véase Créditos de figuras. Como resultado de los conocimientos adquiridos mediante el Proyecto Genoma Humano, parece claro que la organización del DNA en el genoma humano es más variada y más compleja de lo que se creía. De los miles de millones de pares de bases del DNA existentes en cualquier genoma, realmente menos del 1,5% codifica proteínas. Se pensaba que los elementos reguladores que influyen o determinan los patrones de expresión genética durante el desarrollo o en los tejidos sólo suponían alrededor del 5% de la secuencia adicional, aunque los análisis más recientes de las características de la cromatina sugieren que una proporción mucho mayor del genoma puede proporcionar señales relevantes para las funciones genómicas. Sólo alrededor de la mitad de la longitud lineal total del genoma se compone del denominado DNA de copia simple o única, es decir, DNA cuyo orden lineal de nucleótidos específicos está representado sólo una vez (o a lo sumo unas cuantas veces) en todo el genoma. Este concepto puede parecer sorprendente para algunas personas, dado que sólo hay cuatro nucleótidos diferentes en el DNA. Pero, si consideramos incluso un pequeño segmento del genoma de 40 https://booksmedicos.org sólo 10 bases de longitud, con cuatro tipos de bases hay más de un millón de secuencias posibles. Y, aunque el orden de bases en el genoma no es totalmente aleatorio, cualquier secuencia particular de 16 bases sólo aparecería una vez en cualquier genoma determinado si dependiese exclusivamente del azar. El resto del genoma consiste en varias clases de DNA repetitivo, e incluye DNA con secuencias de nucleótidos repetidas, ya sea de forma idéntica o con pocas variaciones, de cientos a millones de veces en el genoma. Aunque la mayoría de los genes (aunque no todos) de los 20.000 estimados en el genoma que codifican proteínas (v. cuadro previo en este capítulo) están representados por DNA de copia única, las secuencias de la fracción de DNA repetitivo contribuyen a mantener la estructura cromosómica y son una fuente importante de variación entre los diferentes individuos; parte de esta variación puede predisponer a procesos patológicos en el genoma, tal como veremos más adelante, en los capítulos 5 y 6. Secuencias de DNA de copia única El DNA de copia única constituye al menos la mitad del DNA del genoma, pero su función sigue siendo un misterio porque, como hemos mencionado con anterioridad, las secuencias que realmente codifican proteínas (es decir, la región codificante de los genes) constituyen una pequeña proporción de todo el DNA de copia única. La mayor parte del DNA de copia única se encuentra en cortos tramos (varios kb o menos), entremezclados con miembros de varias familias de DNA repetitivo. La organización de los genes de DNA de copia única se explica en profundidad en el capítulo 3. Secuencias de DNA repetitivo Se han reconocido varias categorías diferentes de DNA repetitivo. Una característica distintiva útil consiste en determinar si las secuencias repetidas («repeticiones») están agrupadas en una o unas pocas localizaciones, o bien se hallan dispersas, mezcladas con secuencias de copia única a lo largo del cromosoma. Se estima que las secuencias repetidas agrupadas constituyen entre un 10 y un 15% del genoma, y que forman conjuntos de varias repeticiones cortas organizadas en tándem y ordenadas en una sucesión de la cabeza a la cola. Los diferentes tipos de estas repeticiones en tándem se denominan genéricamente DNA satélites, denominadas así porque muchas de las familias originales de repeticiones en tándem fueron purificadas por centrifugación y separadas del resto del genoma como fracciones («satélite») de DNA. Las familias de DNA en tándem varían con respecto a su localización en el genoma y a las características de las secuencias que integran su formación. En general, las formaciones satélite pueden extenderse varios millones de pares de bases o más y constituyen un porcentaje significativo del contenido en DNA de un cromosoma humano. Algunas secuencias de repetición en tándem son importantes como herramientas que tienen utilidad en el análisis 41 https://booksmedicos.org citogenético clínico (v. cap. 5). Las formaciones largas de repeticiones basadas en repeticiones (con algunas variaciones) de una secuencia corta, como un pentanucleótido, se encuentran en grandes regiones heterocromáticas de los cromosomas 1, 9 y 16, y constituyen más de la mitad del cromosoma Y (v. cap. 6). Otras familias de repeticiones en tándem se basan en repeticiones básicas más largas. Por ejemplo, la familia de DNA satélite α está compuesta por formaciones en tándem de una unidad de aproximadamente 171 pb que se encuentra en el centrómero de cada cromosoma humano, una estructura clave para la adhesión de los cromosomas a los microtúbulos del huso mitótico durante la división celular. Además del DNA satélite, existe otro gran grupo de DNA repetitivo que se compone de secuencias relacionadas dispersas por el genoma, en lugar de agrupadas en una o unas pocas localizaciones. Aunque esta descripción general se ajusta a muchas familias de DNA, hay dos en particular que merecen mayor atención debido a que, en conjunto, constituyen una importante proporción del genoma y a que han sido implicadas en enfermedades genéticas. Entre los elementos repetitivos dispersos mejor estudiados está la denominada familia Alu. Los miembros de esta familia tienen una longitud aproximada de 300 pb y presentan secuencias de DNA parecidas, aunque no idénticas. En total hay más de 1 millón de miembros de la familia Alu en el genoma y constituyen al menos el 10% del DNA humano. Una segunda familia importante de DNArepetitivo y disperso es la denominada familia de elementos nucleares dispersos largos (LINE, long interspersed nuclear element, en ocasiones denominada L1). Los LINE son secuencias repetitivas largas (de hasta 6 kb) que se encuentran en alrededor de 850.000 copias por genoma y constituyen cerca del 20% del mismo. Ambas familias también son abundantes en algunas regiones del genoma, pero en otras son muy escasas. Las regiones con un alto contenido en GC tienden a presentar una abundancia de elementos Alu, pero son escasas las secuencias LINE, mientras que sucede lo contrario en las regiones del genoma con mayor abundancia en AT. DNA repetitivo y enfermedad Tanto las secuencias Alu como las LINE han sido implicadas como causa de mutaciones en enfermedades hereditarias. Al menos unas cuantas copias de las familias LINE y Alu generan copias de sí mismas que pueden integrarse en cualquier lugar del genoma, causando en ocasiones inactivación por inserción en un gen importante clínicamente. Se desconoce la frecuencia de los eventos de este tipo que causan enfermedades genéticas en humanos, pero podrían suponer hasta una de cada 500 mutaciones. Además, los eventos de recombinación aberrante entre diferentes repeticiones LINE o Alu pueden ser también causa de mutación en algunas enfermedades genéticas (v. cap. 12). Un tipo adicional importante de DNA repetitivo que se observa en muchas localizaciones diferentes en el genoma es el constituido por secuencias que están duplicadas, a menudo con un grado extraordinariamente elevado de 42 https://booksmedicos.org conservación. Las duplicaciones que afectan a segmentos sustanciales de un cromosoma, denominadas duplicaciones segmentarias, pueden abarcar cientos de pares de kilobases constituyendo al menos el 5% del genoma. Cuando las regiones duplicadas contienen genes, los reagrupamientos genómicos que afectan a las secuencias duplicadas pueden dar lugar a la deleción de la región (y de los genes) existente entre las copias, lo que causa una enfermedad (v. caps. 5 y 6). 43 https://booksmedicos.org Variación en el genoma humano Una vez completada la secuencia del genoma humano de referencia, gran parte de la atención se ha dirigido al descubrimiento y catalogación de la variación de secuencia entre diferentes individuos (incluidas personas sanas y otras con diversas enfermedades) y entre diferentes poblaciones de todo el mundo. Como se analizará con más detalle en el capítulo 4, hay muchas decenas de millones de variantes de secuencias comunes que se observan con una frecuencia significativa en una o más poblaciones; cualquier individuo dado tiene al menos 5 millones de estas variantes de secuencia. Además, hay un número incontable de variantes muy poco comunes, muchas de las cuales probablemente sólo están presentes en un solo individuo o en unos pocos. De hecho, dado el número de individuos de nuestra especie, prácticamente es de esperar que todos y cada uno de los pares de bases del genoma humano varíen en alguna persona de algún lugar del mundo. Por esta razón, la secuencia del genoma humano original se considera una secuencia de «referencia» para nuestra especie, pero en realidad no es idéntica al genoma de ningún individuo. Según las primeras estimaciones, dos individuos seleccionados al azar tendrían secuencias idénticas en un 99,9% o, dicho de otro modo, un genoma individual llevaría dos versiones (alelos) diferentes de la secuencia del genoma humano en 3-5 millones de posiciones, con diferentes bases (p. ej., una T o una G) en las copias materna y paterna heredadas de esa posición de secuencia en particular (v. fig. 2-6). Aunque muchas de estas diferencias alélicas implican simplemente un nucleótido, gran parte de la variación consiste en inserciones o deleciones de (por lo general) segmentos de secuencia cortos, variación del número de copias de elementos repetidos (incluidos genes) o inversiones del orden de secuencias en una posición particular (locus) en el genoma (v. cap. 4). En la actualidad, se sabe que la proporción total del genoma implicada en dicha variación es sustancialmente mayor de lo estimado en un principio y se acerca al 0,5% entre dos individuos seleccionados al azar. Como se explicará en los próximos capítulos, todos y cada uno de estos tipos de variación pueden influir en la función biológica y, por tanto, deben tenerse en cuenta en cualquier intento de comprender la contribución de la genética a la salud humana. 44 https://booksmedicos.org Transmisión del genoma La base cromosómica de la herencia se localiza en la copia del genoma y en su transmisión de una célula a su progenie durante la división celular y de una generación a la siguiente durante la reproducción, cuando las copias individuales del genoma de cada progenitor se unen para formar un nuevo embrión. Para lograr estas formas de herencia genómica relacionadas pero diferentes, hay dos tipos de división celular: la mitosis y la meiosis. La mitosis es la división normal de las células somáticas gracias a la cual el cuerpo crece, se diferencia y lleva a cabo la regeneración tisular. La división mitótica suele dar lugar a dos células hijas, cada una de ellas con los mismos cromosomas y genes que los de la célula originaria. Pueden producirse docenas o incluso centenares de mitosis sucesivas en una línea de células somáticas. Por el contrario, la meiosis sólo se produce en células de la línea germinal. La meiosis ocasiona la formación de células reproductoras (gametos), cada una con sólo 23 cromosomas: uno de cada clase de autosomas y un X o un Y. Por tanto, mientras que las células somáticas tienen el complemento diploide (diploos, doble) o 2n (es decir, 46 cromosomas), los gametos tienen el complemento haploide (haploos, simple) o n (es decir, 23 cromosomas). Por errores en la división celular pueden producirse anomalías en el número de cromosomas o en su estructura que suelen ser clínicamente importantes, tanto en células somáticas como en células de la línea germinal. Ciclo celular El ser humano comienza la vida como un óvulo fecundado (cigoto), una célula diploide de la que se derivarán todas las células del cuerpo (se estiman en alrededor de 100 billones) a través de una serie de docenas o incluso centenares de mitosis. Obviamente, la mitosis es crucial para el crecimiento y la diferenciación, pero sólo abarca una pequeña parte del ciclo de una célula. El período entre dos mitosis sucesivas se denomina interfase y es el estado en el que la célula pasa la mayor parte de su ciclo vital. Inmediatamente después de la mitosis, la célula entra en una fase denominada G1 en la cual no hay síntesis de DNA (fig. 2-8). Algunas células atraviesan esta fase en cuestión de horas; otras pueden permanecer durante días o años en G1. De hecho, algunos tipos celulares como las neuronas y los eritrocitos no se dividen en absoluto una vez que están plenamente diferenciados, sino que permanecen detenidos permanentemente durante en una fase específica denominada G0 («G cero»). Otras células, como los hepatocitos, pueden entrar en la fase G0, pero tras la lesión del hígado, vuelven a la fase G1 y siguen después el ciclo celular. 45 https://booksmedicos.org FIGURA 2-8 Un ciclo celular de mitosis típico, descrito en el texto. Aparecen indicados los telómeros, el centrómero y las cromátidas hermanas. El ciclo celular está gobernado por una serie de puntos de control que determinan la cronología de cada paso de la mitosis. Además, estos puntos de control vigilan y comprueban la precisión de la síntesis de DNA, así como el ensamblaje de una elaborada red de microtúbulos que facilitan los movimientos de los cromosomas. Si se detecta daño en el genoma, estos controles mitóticos detienen la progresión del ciclo celular hasta que se repara o, si el daño es excesivo, la célula recibe instrucciones de morir por muerte celular programada (un proceso denominado apoptosis). Durante la fase G1 cada célula contiene una copia diploide del genoma. Cuando el proceso de división celularcomienza, la célula entra en la fase S, que es la etapa de síntesis programada de DNA, que al final da lugar a la replicación precisa del DNA de cada cromosoma. Durante esta etapa, cada cromosoma, que durante la etapa G1 es una molécula simple de DNA, se duplica y consta de dos cromátidas hermanas (v. fig. 2-8), cada una de las cuales contiene una copia idéntica de la molécula original lineal de DNA. Las dos cromátidas hermanas están físicamente unidas en el centrómero, una región de DNA que se asocia con una serie de proteínas específicas para formar el cinetocoro. Esta compleja estructura sirve para acoplar cada cromosoma a los microtúbulos del huso mitótico y gobernar los movimientos cromosómicos durante la mitosis. La síntesis de DNA durante la fase S no está sincronizada en todos los cromosomas ni en un mismo cromosoma, sino que a lo largo de cada cromosoma comienza en cientos o miles de sitios, denominados orígenes de replicación de DNA. Cada segmento cromosómico individual tiene su tiempo de replicación característico durante las 6-8 h que 46 https://booksmedicos.org dura la fase S. Los extremos de cada cromosoma (o cromátida) están formados por telómeros, compuestos por secuencias de DNA repetitivo especializadas que aseguran la integridad del cromosoma durante la división celular. El mantenimiento correcto de los extremos de los cromosomas requiere la participación de una enzima especial denominada telomerasa, que garantiza la replicación de los extremos finales de cada cromosoma. La naturaleza esencial de estos elementos estructurales de los cromosomas y su papel a la hora de asegurar la integridad del genoma se ilustra por una serie de enfermedades clínicas que se deben a defectos de los elementos del telómero, del cinetocoro o de la maquinaria del ciclo celular, o bien a una replicación inexacta de porciones pequeñas del genoma (v. cuadro). Algunas de estas enfermedades se presentarán con mayor detalle en capítulos posteriores. Consecuencias clínicas de la anomalías y la variación de la estructura y mecánica cromosómicas Entre las enfermedades médicamente relevantes secundarias a anomalías de la estructura o de la función de elementos cromosómicos durante la división celular anormal se incluyen las siguientes: • Un amplio espectro de malformaciones congénitas en niños con defectos hereditarios en los genes que codifican componentes clave del punto de control del huso mitótico en el cinetocoro. • Diversas malformaciones congénitas y trastornos del desarrollo debidos a la segregación anómala de los cromosomas con centrómeros múltiples o ausentes (v. cap. 6). • Varios cánceres asociados con una hiperreplicación (amplificación) o una alteración de la secuencia temporal de la replicación de las regiones específicas del genoma en la fase S (v. cap. 15). • Síndrome de Roberts, consistente en retraso del crecimiento, acortamiento de las extremidades y microcefalia en niños con anomalías de un gen necesario para el alineamiento y cohesión adecuados de las cromátidas hermanas en fase S. • Insuficiencia ovárica prematura, como una de las causas principales de infertilidad femenina, debida a la mutación de un gen específico de la meiosis necesario para la cohesión correcta entre cromátidas hermanas. • Los denominados síndromes teloméricos, que son varios trastornos degenerativos que aparecen desde la infancia a la edad adulta en pacientes con un acortamiento anómalo de los telómeros debido a defectos de los componentes de la telomerasa. • Y, en el otro extremo del espectro, las variantes de genes comunes que se correlacionan con el número de copias de repeticiones en los telómeros, así como con la esperanza de vida y la longevidad. Al final de la fase S, el contenido de DNA de la célula se ha duplicado y 47 https://booksmedicos.org ahora la célula contiene dos copias del genoma diploide. Después de la fase S, la célula entra en una breve etapa denominada G2. Durante todo el ciclo, la célula va creciendo para, finalmente, duplicar su masa total antes de la siguiente mitosis. La etapa G2 termina cuando la célula entra en mitosis, que empieza cuando los cromosomas comienzan a condensarse y se hacen visibles al microscopio en forma de finos hilos extendidos, un proceso que se expondrá con mayor detalle en el siguiente apartado. Las fases G1, S y G2 constituyen la interfase. En células humanas típicas, las tres fases duran entre 16 y 24 h, mientras que la mitosis dura 1 o 2 h (v. fig. 2- 8). Sin embargo, hay una gran variación en la duración del ciclo celular, que oscila entre unas pocas horas en células en rápida división, como las de la dermis o la mucosa intestinal, y varios meses en otros tipos de células. Mitosis Durante la fase mitótica del ciclo celular, un elaborado aparato asegura que cada una de las células hijas reciba un juego completo de la información genética. Esto se consigue mediante un mecanismo que distribuye una cromátida de cada cromosoma en cada célula hija (fig. 2-9). El proceso de distribuir una copia de cada cromosoma a cada célula hija se denomina segregación cromosómica. La importancia de este proceso para el crecimiento celular normal se ilustra con la observación de que muchos tumores se caracterizan por un estado de desequilibrio genético resultante de errores mitóticos en la distribución de los cromosomas en las células hijas. 48 https://booksmedicos.org FIGURA 2-9 Mitosis. Solamente se muestran 2 pares de cromosomas. Para los detalles adicionales, véase el texto. El proceso de la mitosis es continuo, pero se distinguen cinco etapas, que se muestran en la figura 2-9: profase, prometafase, metafase, anafase y telofase. • Profase. Esta etapa se caracteriza por la condensación gradual de los cromosomas, la formación del huso mitótico y la aparición de un par de centrosomas, a partir de los cuales los microtúbulos se irradian y al final se sitúan en los polos de la célula. • Prometafase. En esta etapa, la membrana nuclear se disuelve, lo que permite a los cromosomas dispersarse por la célula y acoplarse, mediante sus cinetocoros, a los microtúbulos del huso mitótico. • Metafase. En esta etapa, los cromosomas alcanzan su máxima condensación y se alinean en el plano ecuatorial de la célula. • Anafase. Los cromosomas se separan en el centrómero y las cromátidas hermanas de cada cromosoma se convierten en cromosomas hijos independientes que se dirigen hacia los polos opuestos de la célula. • Telofase. En esta etapa, los cromosomas comienzan a descondensarse a partir de su estado altamente condensado y se empieza a formar una membrana nuclear alrededor de cada uno de los dos núcleos hijos, que recuperan su aspecto de interfase. Para completar el proceso de la división celular, el citoplasma se escinde por un proceso denominado citocinesis. Existe una diferencia importante entre una célula que entra en mitosis y otra que acaba de completar el proceso. Una célula original en G2 tiene un 49 https://booksmedicos.org genoma completamente replicado (es decir, un complemento 4n de DNA) y cada cromosoma consta de un par de cromátidas hermanas. Por el contrario, después de la mitosis, los cromosomas de cada célula hija sólo tienen una copia del genoma. Esta copia no se duplica hasta que la célula hija alcanza a su vez la fase S de su siguiente ciclo celular (v. fig. 2-8). Por tanto, todo el proceso de la mitosis asegura la duplicación y distribución ordenada del genoma a través de divisiones celulares sucesivas. Cariotipo humano Los cromosomas condensados de una célula humana en división pueden analizarse con más facilidad en metafase o en prometafase. En estas etapas, los cromosomas son visibles al microscopio en una extensión cromosómica y se puede observar que cada cromosoma se compone de sus cromátidas hermanas unidas por el centrómero, a pesar de que en la mayor parte de las preparaciones cromosómicas las dos cromátidas están unidas entre sí tan estrechamente que no es fácil observarlas como entidades diferenciadas. Como ya se ha indicado, hay
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