SÍNDROME DE KLINEFELTER (47,XXY)

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cardiovascular; la terminación debe efectuarse mediante cesárea.
 
SÍNDROME DE KLINEFELTER (47,XXY)
El síndrome de Klinefelter corresponde a la alteración de cromosomas sexuales más
frecuente y se presenta en casi 1 de cada 500 varones. Klinefelter, Riefenstein y Albright
identificaron de modo inicial el fenotipo en 1942 en nueve pacientes adultos con
ginecomastia, azoospermia y hormona estimulante del folículo (FSH) elevada y en 1959
Jacobs y Strong reconocieron la presencia del cromosoma X supernumerario en los
afectados. Este síndrome se identifica en 11 a 15% de los individuos azoospérmicos. Sus
manifestaciones son esencialmente pospuberales e incluyen talla alta y otras comorbilidades
como insuficiencia venosa, trombosis, diabetes mellitus y osteoporosis. No se relaciona con
discapacidad intelectual, a menos que se presente más de un cromosoma sexual adicional
(p. ej., 48,XXYY o 48,XXXY), situación poco frecuente y que se conoce como variante de
Klinefelter.
 
Etiología
El cromosoma X supernumerario tiene origen paterno en 50 a 60% de los casos, sobre todo
por una falta de disyunción del par XY durante la meiosis I. En el 40 a 50% restante, el
cromosoma X supernumerario es materno, derivado de una alteración en la meiosis I (48%)
o II (29%); los casos restantes son en particular postcigóticos y pueden presentar
mosaicismo. Como se puede advertir, menos de una cuarta parte de los casos se origina en
la meiosis I femenina y por tanto la influencia de la edad materna es menos significativa
que en otras aneuploidías. En un estudio de 45 casos, el promedio de edad materna fue
cuatro años mayor que el de la población general.
Tal y como sucede en las células femeninas, el cromosoma X supernumerario se somete a
inactivación y puede visualizarse como corpúsculo de Barr en el núcleo de las células
somáticas. Sin embargo, los genes que escapan a este proceso muestran un exceso de dosis,
lo cual se ha propuesto como causa de algunas de las manifestaciones en el síndrome, entre
ellas la talla alta (a la cual contribuye la triplicación del gen SHOX) y el perfil cognitivo y
conductual característico. El hipogonadismo se debe a que los testículos son pequeños y
poco funcionales, con una baja producción de testosterona que da lugar a la elevación de
gonadotropinas. En el plano histológico, las gónadas en niños afectados se caracterizan
sobre todo por una disminución de espermatogonias y en etapa pospuberal ya muestran
túbulos seminíferos hialinizados, fibrosis extensa y prácticamente ausencia de las células
germinales. Se ha planteado que los mecanismos subyacentes a este agotamiento germinal
pueden ser la reactivación del cromosoma X supernumerario en espermatogonias, que
conduce a una anormalidad notoria de dosis génica, y también la incapacidad de llevar a
cabo el apareamiento X-Y de manera normal durante la meiosis. La disfunción gonadal
también provoca una relación estradiol/testosterona elevada y este exceso de estrógenos es
causa de varias manifestaciones como la ginecomastia y puede además contribuir a las
enfermedades autoinmunitarias relacionadas con el síndrome. Entre los afectados, la
funcionalidad del receptor de andrógenos también puede modificar la concentración de
estrógenos, dado que algunas evidencias señalan que cuanto mayor sea el número de
repeticiones polimórficas CAG en el exón 1 de este gen menor es su expresión, lo que
puede incrementar la gravedad del fenotipo. Por el contrario, el mosaicismo con una línea
46,XY normal, que se identifica en al menos 7% de los casos, puede atenuar el cuadro
clínico y en ocasiones les permite una mejor función testicular.
 
Manifestaciones clínicas
Menos del 10% de los casos se diagnostica en etapa infantil, dado que los afectados son por
lo general asintomáticos o pueden presentar defectos que son relativamente comunes en la
población general, como criptorquidia, paladar hendido o hernia inguinal, descritos en el
18% de los casos. Además, los niños pequeños pueden mostrar algún grado de hipotonía o
retraso psicomotor que se corrige con posterioridad. De forma inicial, la talla se encuentra
en el promedio y sólo después de los ocho años alcanza percentiles normales altos. El inicio
de la pubertad no se afecta y los valores de testosterona son normales bajos, aunque a partir
de los 13 años se observa un incremento gradual de gonadotropinas hasta alcanzar cifras
anormales. En esta etapa pueden desarrollar ginecomastia y varios signos de
hipoandrogenismo, entre ellos vello facial escaso, distribución del vello púbico en
triángulo, caderas anchas y distribución ginecoide de grasa corporal (figura 6-12). La talla
sigue en aumento con fenotipo eunucoide por extremidades inferiores largas. Además,
pueden sufrir laxitud ligamentaria generalizada con pie plano, xifoescoliosis y tórax en
quilla o en embudo (pectus carinatum o excavatum). La ginecomastia está presente en 50 a
75% de los casos y cuando es notoria puede ser el dato de sospecha inicial en esta etapa.
Sólo después de la pubertad, los valores de testosterona y FSH y LH son propios del
hipogonadismo hipergonadotrópico. El crecimiento testicular durante la pubertad es escaso
y en los adultos los testículos son pequeños y de consistencia firme, con un diámetro
promedio que no supera los 2 cm, contra 3.5 cm de los adultos normales (figura 6-13).
Como se ha mencionado ya, los adultos afectados son azoospérmicos, por lo que una buena
proporción de casos se diagnostica hasta buscar atención en clínicas de fertilidad.
 
FIGURA
6-12
Individuo con síndrome de Klinefelter. Se identifican obesidad, ginecomastia y extremidades largas, signos
propios del hábito eunucoide. (Fotografía cortesía del Dr. Ronny Kershenovich, Genética, Hospital
Español/Centro Médico ABC).
 
 
FIGURA
6-13
Vello corporal muy escaso, pene y testículos pequeños en el mismo paciente con síndrome de Klinefelter.
(Fotografía cortesía del Dr. Ronny Kershenovich, Genética, Hospital Español/Centro Médico ABC).
 
 
Además, el hipogonadismo se relaciona con escasa masa magra corporal y tendencia a la
obesidad, lo que favorece complicaciones graves como el síndrome metabólico y la diabetes
mellitus 2. Otra consecuencia de la testosterona baja es la osteoporosis, que se presenta en
casi 25% de los afectados. La elevación relativa de estrógenos favorece también la
insuficiencia venosa y la tendencia a la trombosis. El síndrome de Klinefelter se relaciona
asimismo con el riesgo de enfermedades autoinmunitarias, como lupus eritematoso
sistémico, espondilitis anquilosante y diabetes mellitus 1. Por otro lado, los pacientes tienen
riesgo elevado de neoplasias, dentro de las cuales destacan tumores de células germinales,
tanto gonadales como extragonadales. Un ejemplo es el tumor mediastínico de células
germinales, para el que tienen 30 veces mayor riesgo. La ginecomastia predispone al cáncer
de mama en adultos mayores y se observa que los pacientes con síndrome de Klinefelter
tienen un riesgo para esta complicación 20 a 50 veces mayor que varones sanos. El riesgo
de mortalidad en general es 1.5 veces mayor que la población y obedece sobre todo a
complicaciones vasculares como trombosis mesentérica y pulmonar, además de fractura
femoral y complicaciones tardías de diabetes.
El perfil cognitivo aunque es variable, puede comprender dificultades en el desarrollo del
lenguaje y el aprendizaje, déficit de atención y problemas para socializar con pares.
También se ha descrito una tendencia a presentar problemas conductuales derivados de
impulsividad y escaso juicio para evitar situaciones de riesgo.
 
Variantes de Klinefelter
Estos casos muestran polisomías de sexocromosomas, como 48,XXYY, 48,XXXY y
49,XXXXY, las cuales confieren el fenotipo del síndrome aunque con una frecuencia
mayor de complicaciones. Resulta interesante que estas polisomías se generan por episodios
sucesivos de falta de disyunción en ambas meiosis tanto de la gametogénesis femenina
como de la masculina. Tienen una incidencia de por lo menos 1 en 40 000 varones recién
nacidosvivos. Estos pacientes, además de discapacidad intelectual, pueden desarrollar
dismorfias mayores que incluyen anomalías genitales como criptorquidia y micropene,
sinostosis radiocubital, talla alta o baja, estrabismo, paladar hendido y cardiopatía congénita
(cuadro 6-7). Además, tienen varias dismorfias menores como epicanto, fisuras palpebrales
hacia arriba, puente nasal ancho, narinas antevertidas, prognatismo y clinodactilia. Cabe
mencionar que estas dismorfias menores han confundido el diagnóstico inicial de algunos
casos como probable trisomía 21.
 
CUADRO 6–7. Comparación entre el síndrome de Klinefelter típico y sus variantes
 47,XXY(Klinefelter típico)
48,XXYY 48,XXXY 49,XXXXY
Prevalencia
aproximada en
varones
1:500 1:40 000 1:50 000 1:100 000
Área cognitiva CI 89-102, rara vez
con discapacidad
intelectual
CI 70-80, una cuarta parte
con discapacidad
intelectual
CI 40-75, la mitad con
discapacidad intelectual
CI 20-60, prácticamente todos con
discapacidad intelectual
Estatura Alta Muy alta, promedio de
193 cm
Alta Tiende a ser baja
Alteraciones
genitales
frecuentes
Hipogonadismo,
infertilidad
Hipogonadismo,
infertilidad
Hipogonadismo,
infertilidad
Hipogonadismo, infertilidad, micropene,
hipospadias, criptorquidia
Malformaciones
congénitas
frecuentes
No esperadas Hernia inguinal, sinostosis
radioulnar, paladar
hendido
Hernia inguinal,
sinostosis radioulnar,
paladar hendido
Urinarias, cardiacas, hernia inguinal,
sinostosis radioulnar, displasia de cadera, pie
equino varo
 
 
La tetrasomía 48,XXYY es la variante más común del síndrome de Klinefelter. La
presencia de un cromosoma Y adicional, además de una capacidad intelectual más baja,
puede relacionarse con mayores problemas de comportamiento; en realidad, los informes
iniciales se obtuvieron de pacientes de instituciones mentales entre los decenios de 1960 y
1970. El fenotipo de los pacientes es muy variable y puede incluir las dismorfias
craneofaciales y esqueléticas descritas. Por lo general son pacientes con talla alta, la cual
incluso se describe como mayor que la de los pacientes con Klinefelter típico. Además,
tienen el hábito eunucoide, con desproporción de segmentos a expensas de un segmento
inferior largo. El hipogonadismo hipergonadotrófico es similar al del síndrome típico, con
hormona estimulante del folículo elevada, testosterona disminuida, gónadas pequeñas y
vello escaso. Asimismo revela con mucha frecuencia ginecomastia y enfermedad vascular
periférica. Aunque se relaciona con discapacidad intelectual, pueden tener un CI normal. La
variante 48,XXXY se ha descrito en unos 50 pacientes, los cuales presentan talla normal a
alta, con desproporción de segmentos, hipogonadismo, ginecomastia y dismorfias faciales
(hipertelorismo, epicanto y prognatismo). En ellos son más comunes las alteraciones
esqueléticas, como la sinostosis radiocubital y la clinodactilia, y las genitales; una cuarta
parte tiene micropene y criptorquidia. En cuanto a su desarrollo neurológico, es común que
presenten retraso del lenguaje así como retraso motor y pobre coordinación secundaria. Más
de la mitad de los pacientes tiene discapacidad intelectual. La variante 49,XXXXY es la
menos frecuente, pero la más grave por sus consecuencias clínicas. La mayoría tiene talla
baja, los rasgos faciales son más toscos y las alteraciones esqueléticas, el hipogenitalismo y
la discapacidad intelectual más graves (figuras 6-14 y 6-15). Pueden sufrir microcefalia,
hendiduras labiopalatinas y defectos cardiacos, dentro de los que destaca la persistencia de
conducto arterioso. En el plano esquelético, además de la sinostosis radiocubital y
clinodactilia, son posibles laxitud articular, genu valgo y pie cavo. Por lo regular presentan
micropene y criptorquidia, con el perfil característico de hipogonadismo
hipergonadotrófico. El CI promedio descrito es de 35 puntos.
 
FIGURA
6-14
Paciente con variante de Klinefelter 49,XXXXY; su cariotipo se indicó por presentar retraso psicomotor
notable y dismorfias. Se observan una postura hipotónica, clinodactilia y pabellón auricular displásico.
 
 
FIGURA
6-15
Mismo paciente 49,XXXXY; tiene perímetro cefálico disminuido, epicanto y narinas antevertidas. En la
zona genital se observan micropene y escroto poco pigmentado.
La confirmación diagnóstica se realiza mediante el estudio de cariotipo al evidenciar el
cromosoma(s) X supernu-merario(s). En casos con mosaicismo puede ser necesario realizar
otros estudios como la técnica FISH. Debido a la causa del síndrome, casi nunca es
necesario extender el estudio a los padres. Es preciso mencionar que si bien el diagnóstico
es relativamente simple, una vez que el fenotipo se encuentra establecido, estudios
epidemiológicos en países como Dinamarca o Inglaterra han encontrado un subdiagnóstico
hasta en el 75% de los casos. En el diagnóstico diferencial se incluyen otras causas de
hipogonadismo en varones, como el síndrome de Kallman.
 
Tratamiento
Los niños afectados que sufren hipotonía, retraso motor o del lenguaje deben recibir
tratamientos específicos. En etapa escolar deben ser objeto de una intervención psicológica
temprana para apoyarlos por los problemas de aprendizaje, socialización y conducta. La
ayuda psicológica también puede ser necesaria para la aceptación diagnóstica. Desde
pequeños se debe prevenir la obesidad mediante un plan adecuado de dieta y actividad
física. Los pacientes obesos deben vigilarse de forma estrecha para descartar el desarrollo
de diabetes o resistencia a la insulina. Se deben instituir medidas de higiene vascular o
cirugía en los individuos con insuficiencia venosa y el tratamiento de úlceras en
extremidades debe ser estricto.
Es muy importante que los pacientes afectados reciban tratamiento sustitutivo con
testosterona a partir de la pubertad, cuando se detecten en su perfil hormonal valores
propios de hipergonadotropismo, aun cuando la concentración de testosterona sea normal
baja. La sustitución hormonal mejora el desarrollo masculino y produce más vello facial y
corporal, engrosamiento de la voz, mayor fuerza y masa muscular, además de mejorar la
densidad mineral ósea. También se beneficia del tratamiento la esfera psicológica; los
cambios físicos mejoran la autoestima, se eleva la libido y hay menor irritabilidad. Para la
fertilidad se pueden aplicar técnicas de reproducción asistida. Algunos casos han sido
exitosos mediante la recuperación de espermatozoides por biopsia testicular, con la
subsecuente inyección intracitoplásmica de esperma.
La evaluación de la densidad ósea debe ser periódica e incluir pruebas de metabolismo
mineral. Debido al riesgo de cáncer, se recomienda la exploración mamaria periódica. La
ginecomastia no parece reducirse significativamente con la sustitución androgénica, por lo
que en algunos casos se puede practicar la mamoplastia con fines cosméticos y preventivos.
Los indicios de la aparición de tumores mediastínicos de células germinales pueden ser
signos de pubertad precoz en niños o molestias respiratorias no explicadas en adultos
jóvenes.
 
 
 
Diagnóstico
La confirmación diagnóstica se realiza mediante el estudio de cariotipo al evidenciar el
cromosoma(s) X supernu-merario(s). En casos con mosaicismo puede ser necesario realizar
otros estudios como la técnica FISH. Debido a la causa del síndrome, casi nunca es
necesario extender el estudio a los padres. Es preciso mencionar que si bien el diagnóstico
es relativamente simple, una vez que el fenotipo se encuentra establecido, estudios
epidemiológicos en países como Dinamarca o Inglaterra han encontrado un subdiagnóstico
hasta en el 75% de los casos. En el diagnóstico diferencial se incluyen otras causas de
hipogonadismo en varones, como el síndrome de Kallman.
 
Tratamiento
Los niños afectados que sufren hipotonía, retraso motor o del lenguaje deben recibir
tratamientos específicos. En etapa escolar deben ser objeto de una intervención psicológica
temprana para apoyarlos por los problemas de aprendizaje, socialización y conducta. La
ayuda psicológicatambién puede ser necesaria para la aceptación diagnóstica. Desde
pequeños se debe prevenir la obesidad mediante un plan adecuado de dieta y actividad
física. Los pacientes obesos deben vigilarse de forma estrecha para descartar el desarrollo
de diabetes o resistencia a la insulina. Se deben instituir medidas de higiene vascular o
cirugía en los individuos con insuficiencia venosa y el tratamiento de úlceras en
extremidades debe ser estricto.
Es muy importante que los pacientes afectados reciban tratamiento sustitutivo con
testosterona a partir de la pubertad, cuando se detecten en su perfil hormonal valores
propios de hipergonadotropismo, aun cuando la concentración de testosterona sea normal
baja. La sustitución hormonal mejora el desarrollo masculino y produce más vello facial y
corporal, engrosamiento de la voz, mayor fuerza y masa muscular, además de mejorar la
densidad mineral ósea. También se beneficia del tratamiento la esfera psicológica; los
cambios físicos mejoran la autoestima, se eleva la libido y hay menor irritabilidad. Para la
fertilidad se pueden aplicar técnicas de reproducción asistida. Algunos casos han sido
exitosos mediante la recuperación de espermatozoides por biopsia testicular, con la
subsecuente inyección intracitoplásmica de esperma.
La evaluación de la densidad ósea debe ser periódica e incluir pruebas de metabolismo
mineral. Debido al riesgo de cáncer, se recomienda la exploración mamaria periódica. La
ginecomastia no parece reducirse significativamente con la sustitución androgénica, por lo
que en algunos casos se puede practicar la mamoplastia con fines cosméticos y preventivos.
Los indicios de la aparición de tumores mediastínicos de células germinales pueden ser
signos de pubertad precoz en niños o molestias respiratorias no explicadas en adultos
jóvenes.