ETIOLOGÍA DE LAS MC (MALFORMACIONES CONGENITAS)

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ETIOLOGÍA DE LAS MC
 
La gran mayoría de las MC aisladas tiene una causa multifactorial, resultado de una
determinada y variable predisposición genética en interacción con factores ambientales
diversos. Son raras las malformaciones congénitas aisladas que tienen un modo de herencia
monogénico; ejemplos típicos son la hidrocefalia ligada al cromosoma X recesiva, casos de
anencefalia autosómica recesiva y la polidactilia postaxial de tipo autosómico dominante.
Con excepción de las MC aisladas o cuadros de MCM que tienen una etiología debida a la
exposición del embrión en etapas tempranas de la gestación a teratógenos conocidos, como
ciertos agentes físicos del tipo de las radiaciones ionizantes, biológicos como el virus de la
rubeola y químicos como la talidomida, en la mayor parte de los casos se desconocen los
factores ambientales y genéticos que alteran el desarrollo embrionario normal y dan origen
a una o más MC. Este tipo de defectos del desarrollo se estudia muchas veces con diferentes
metodologías, incluidas en particular las investigaciones epidemiológicas, en busca de
factores de riesgo de diversa índole. Sin embargo, es el tipo de defectos congénitos en los
que menos se ha avanzado en el conocimiento etiológico.
Lo contrario se ha observado en los síndromes de MC en los cuales se ha podido
determinar una causa específica. Un ejemplo es el caso de las diversas anomalías
cromosómicas de tipo numérico o estructural, las cuales presentan cuadros clínicos
reconocibles debido a alteraciones de los autosomas y los cromosomas sexuales, como los
síndromes de Down o trisomía 21, Turner o monosomía del cromosoma X, Cri-du-chat o
5p-, Wolf-Hirschhorn o 4p-. Otros, en cambio, son consecutivos a microdeleciones y
microduplicaciones o de genes contiguos, como los síndromes velocardiofacial, de Prader-
Willi, Williams y Charcot-Marie-Tooth tipo 1A. Otros síndromes de MC debidos a
mutaciones puntuales con modos de herencia mendeliana típica son la acondroplasia y los
síndromes de Marfan, Holt-Oram de herencia autosómica dominante, anemia de Fanconi y
las mucopolisacaridosis de herencia autosómica recesiva y la displasia espondiloepifisaria
ligada al cromosoma X recesiva. En el cuadro 1 se presenta la proporción aproximada de
las diversas causas reconocidas más frecuentes.
 
CUADRO 1. Etiología de las malformaciones congénitas
√ Mutaciones génicas con modo de herencia mendeliano
√ Alteraciones cromosómicas autosómicas y gonosómicas
√ Teratógenos ambientales y enfermedades maternas
√ Causalidad multifactorial no definida
≈ 25 %
≈ 7 %
≈ 8 %
≈ 60 %
 
 
La proporción de las diferentes causas incluidas en el cuadro son las que se mencionan por
lo general en las publicaciones especializadas; sin embargo, éstas deben reconsiderarse
debido a los grandes avances en la tecnología de estudios de biología molecular. Si bien
poco progreso se ha tenido en relación con las MC aisladas, sí ha resultado evidente en los
cuadros clínicos o síndromes de MC en mutaciones puntuales y padecimientos secundarios
a alteraciones cromosómicas crípticas en las que intervienen varios genes contiguos y, de
no ser letales o tener impedimentos reproductivos, poseen un modo de herencia autosómico
dominante y, menos a menudo, un modo de herencia ligado al cromosoma X también
dominante. Sin duda, estos avances han modificado el 25% atribuido a los síndromes de
MC de herencia mendeliana y al 7% de las debidas a alteraciones cromosómicas, lo que
eleva la proporción de ambas, aunque no se ha evaluado con exactitud la magnitud de este
cambio.
Respecto del tercer grupo de agentes teratogénicos (cuadro 1), en general se clasifican
como agentes físicos, biológicos y químicos. Los primeros incluyen en especial a las
radiaciones de diferente tipo, si bien no se conocen con exactitud la dosis mínima capaz de
provocar alguna MC ni tampoco la mínima que produciría la muerte embrionaria o fetal. El
efecto de las radiaciones sobre el producto de la gestación depende de la dosis recibida y la
edad gestacional al momento de la exposición. La exposición más común es la externa, ya
sea en forma accidental o por exposición diagnóstica y terapéutica, al desconocer el
embarazo en curso, e incluso en ciertas circunstancias por la necesidad de instituir
tratamiento en la gestante. También puede ser interna por la ingestión de sustancias
radiactivas para estudios clínicos o tratamiento. Éstas pueden pasar incluso al producto a
través del cordón umbilical. Se considera que el periodo más sensible para la exposición
fetal a radiaciones abarca de las semanas 3 a 15 y que durante las dos primeras semanas, en
caso de exposición a radiación en grado suficiente para provocar daño, ésta ocasionaría la
muerte del embrión. Sin embargo, se ha reconocido que esto no siempre ocurre en otros
mamíferos y que no siempre provoca la muerte embrionaria temprana en el ser humano.
Existe evidencia de que las cifras bajas de radiación no son teratogénicas, pero dosis tan
bajas como el equivalente a 500 Rx de tórax no producen defectos al nacimiento, éstas
incrementan un poco el riesgo para cáncer en la edad adulta del embrión irradiado muchos
años antes in utero en casi un 2%. Las dosis altas de radiaciones, como las de las bombas
atómicas en Nagasaki e Hiroshima y el accidente del reactor nuclear en Chernobil,
produjeron en particular daños en el cerebro, sobre todo si el momento de exposición
ocurrió entre las semanas 8 y 18 de gestación. Las manifestaciones en los afectados fue
retraso mental leve a grave y MC como la microcefalia y la microftalmía. Después de las 18
semanas en dosis muy altas son posibles manifestaciones en la madre y después de las
semanas 26 a 28 el feto ya tiene la constitución de un recién nacido; sólo dosis de radiación
mayores pueden ocasionar algún efecto.
Desde el descubrimiento de Norman Gregg, un oftalmólogo pediatra australiano, del
efecto teratogénico del virus de la rubeola en 1943, se confirmó esta embriopatía
caracterizada por diferentes MC según fuera el momento de la gestación en que el embrión
se expusiera. Las infecciones maternas más tardías (semanas 10 a 12) afectan sobre todo al
oído y causan hipoacusia de intensidad variable o sordera total. Exposiciones más
tempranas dan lugar a MC, entre ellas catarata congénita, coriorretinitis tipo sal y pimienta,
microcefalia de grado variable, cardiopatías congénitas y retraso mental, como las más
graves. Sin embargo, no todos los hijos de las mujeres que contraen rubeola durante el
primer trimestre del embarazo desarrollan la embriopatía, incluidas las manifestaciones
tardías y más leves.
Por último, figura el grupo que posee una mayor proporción (60%) dentro de la etiología
de las MC y que corresponde al grupo de causa desconocida y en el que muy
probablemente participan en cierta medida dos de los otros tres grupos etiológicos, en
especial las anomalías cromosómicas crípticas aún no descritas y diversos agentes
ambientales (algunos identificados y otros no), de débil efecto pero que en un embrión
genéticamente predispuesto alcanzan el umbral para la presentación de cierta MC.