PRESENTACIÓN CLÍNICA Y CRITERIOS DIAGNÓSTICOS DEL SINDROME DE RETT

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PRESENTACIÓN CLÍNICA Y CRITERIOS DIAGNÓSTICOS
 
El diagnóstico del SRT es en esencia clínico y hoy día se aceptan dos principales formas de
presentación: la forma típica y las “variantes” o formas “atípicas”. Los criterios
diagnósticos del SRT se enlistan en el cuadro 1 y la cronología de las principales
manifestaciones clínicas de la forma típica del SRT se muestra en la figura 2. La
presentación clínica de las formas “atípicas” del SRT es muy heterogénea debido al grado
variable de compromiso neurológico y a la diferente cronología de los signos y síntomas
(figura 3).
 
CUADRO 1. Criterios diagnósticos del SRT (2010)
Requisitos para el diagnóstico de la forma típica
1. Periodo de regresión** seguido de un periodo de recuperación o estabilización
2. Reúne todos los criterios principales y todos los criterios de exclusión
3. Los criterios de soporte no son necesarios, aunque por lo general se encuentran presentes en la forma típica
Requisitos para el diagnóstico de las formas “atípicas”
1. Periodo de regresión seguido por uno de estabilización o recuperación
2. Reunir al menos dos de los cuatro criterios principales
3. Reunir al menos 5 de los 11 criterios de soporte
Criterios principales
1. Pérdida completa o parcial de las habilidades propositivas manuales
2. Pérdida parcial o completa del lenguaje adquirido***
3. Anormalidades de la marcha: dispraxia o apraxia
4. Presencia de estereotipias: movimientos en manos que simulan “exprimir”, “retorcer”, “apretar”, “aplaudir”, “voltear”, “frotar” o “lavar” o
mordisquearse las manos
Criterios de exclusión
1. Lesión cerebral secundaria a traumatismo (perinatal o posnatal), enfermedad metabólica, neuroinfección****
2. Retraso del desarrollo psicomotor evidente antes de los seis meses de edad
Criterios de soporte para formas “atípicas” del SRT
1. Anormalidades respiratorias al despertar
2. Bruxismo al despertar
3. Alteraciones del sueño
4. Tono muscular anormal
5. Anomalías del tono vasomotor periférico
6. Escoliosis, cifosis
7. Retardo en el crecimiento
8. Pies y manos frías
9. Llanto, risas o gritos inapropiados
10. Respuesta disminuida al dolor
11. Comunicación ocular intensa
** De manera característica se observa entre los 18 y 36 meses de edad.
*** Incluso se considera criterio principal la pérdida del balbuceo.
**** Documentada por evaluación neurológica, oftalmológica y estudios de imagen cerebral (tomografía computada o resonancia magnética nuclear).
 
 
FIGURA
2
Inicio y progresión de los signos y síntomas agrupados en las cuatro etapas características de la forma típica
del SRT.
 
 
FIGURA 3 Variantes propuestas para las formas “atípicas” del SRT.
 
 
GENÉTICA DEL SRT: ESTRUCTURA Y FUNCIÓN DEL GEN
MECP2
 
El SRT tiene heterogeneidad genética de tipo alélico y de locus; sin embargo, en el 95% de
las pacientes que reúnen los criterios de la forma típica del SRT se logra identificar una
variante patogénica en estado heterocigoto que da lugar a la pérdida completa (amorfa) o
parcial (hipomorfa) de la función en el gen MECP2 (Xq28 del inglés, methyl-CpG-binding
protein 2, OMIM *300005). En consecuencia, el SRT se hereda en la mayoría de las
pacientes de forma dominante ligada al cromosoma X y > 99% de los casos se explica por
mutaciones originadas de novo, predominantemente en la línea germinal paterna, por lo que
el riesgo de recurrencia en subsecuentes gestaciones es < 0.1%; este último dado asume la
remota posibilidad de mosaicismo germinal o de no penetrancia por inactivación
preferencial del cromosoma X en una madre heterocigota. El SRT se considera una
anomalía letal prenatal y posnatal (encefalopatía epiléptica grave con apneas) en varones,
pero se ha descrito a una minoría de pacientes masculinos con variantes patogénicas en el
gen MECP2 y con diagnóstico clínico del SRT. Esto puede deberse a las siguientes
alteraciones: a) mosaicismo somático, b) variante patogénica que ocurre en un paciente con
síndrome de Klinefelter (47,XXY) o c) variante patogénica que permite conservar gran
parte de la función de la proteína codificada (hipomorfa).
El gen MECP2 se organiza en cuatro exones que codifican a dos isoformas proteicas,
MeCP2E1 (MeCP2α o MECP2B) y MeCP2E2 (MECP2β o MECP2A) (figura 4); la
primera predomina en el sistema nervioso central (SNC). Las dos isoformas comparten los
mismos dominios esenciales en el control de la expresión genética por remodelación de la
cromatina (regulación epigenética, figuras 4 y 5). Aunque la expresión del gen MECP2 es
ubicua, la mayor concentración de la proteína codificada se halla en neuronas posmitóticas
con ~ 16 millones de moléculas por soma neuronal. Por ende, su deficiencia afecta casi de
manera exclusiva al SNC, donde se calcula que ~ 25% de las citosinas del genoma se
encuentran metiladas. El número de genes regulados por MECP2 aún se desconoce, pero se
postula que regula la expresión de genes relacionados con las vías de la síntesis y
señalización de neurotransmisores, factores de crecimiento, diversas vías metabólicas y
canales iónicos. Por consiguiente, la deficiencia de MECP2 causa disminución del tamaño
del soma neuronal, la plasticidad sináptica, alteración en la formación de arborescencias
dendríticas y sinapsis excitatorias, así como concentraciones alteradas en
neurotransmisores.
 
FIGURA
4
A. Ubicación del gen MECP2 en Xq28 y genes próximos. B. Estructura general del gen MECP2 en cuatro
exones y tres intrones. En la región 3’ UTR, el gen cuenta con tres sitios de poliadenilación alternativa. C.
Organización y estructura de los dos transcritos codificantes de las principales isoformas de MECP2. Se
ilustra el uso alternativo de los exones 1, 2 y del sitio de inicio de la transcripción y traducción (ATG). D.
Estructura de las dos principales isoformas MeCP2E1 (498 aminoácidos) y MeCP2E2 (486 aminoácidos)
que difieren en tamaño y el extremo N-terminal (dominio NTD) por el uso alternativo de los exones 1 y 2 y
diferente sitio de inicio de la traducción. Se ilustran los dominios principales y sus posiciones a nivel de los
aminoácidos en las isoformas MeCP2E1 y MeCP2E2. MBD, dominio de unión a citosinas metiladas de islas
CpG; TRD, dominio de represión transcripcional; CTD, dominio C-terminal; ID, región interdominio; kb,
kilobases. Los dominios tipo gancho de unión a A-T (AT-hook domains) son esenciales para la fijación de la
proteína a regiones ricas en adenina y timina del DNA. Tomado y modificado a partir de Liyanage VRB,
Rastegar M, 2014.
 
 
FIGURA
5
Modelos simplificados y propuestos para la función de la proteína MeCP2 y la consecuencia de su
deficiencia en la regulación genética por remodelación de la cromatina. En el modelo de compactación de la
cromatina, MeCP2 se une directamente a citosinas metiladas del DNA a través de su dominio MBD y gracias
a los tres dominios tipo gancho de unión a regiones ricas en A-T puede inducir un cambio conformacional
(doblamiento) de la cromatina sin intervención de otras proteínas. El modelo de represión transcripcional
implica la unión a citosinas metiladas y la posterior atracción a través del dominio TRD de proteínas
modificadoras de la cromatina, tales como el complejo correpresor constituido por el receptor nuclear
correpresor (NCOR) y el silenciador mediador del receptor de hormona tiroidea y de ácido retinoico
(SMRT), el complejo correpresor SIN3A y de deacetilasa de histonas 3 (HDAC3), entre otros. En fecha
reciente se describió que la variante patogénica p.(Arg306Cys) interfiere con la atracción de dicho complejo
represor. El tercer modelo es de activación transcripcional a través de la atracción de la proteína 1
coactivadora de unión de elementos de respuesta a AMP cíclico (CREB1). Otras funciones propuestas no
ilustradas para la modificación de la expresión génica mediada por MeCP2 incluyen la regulación de splicing
alternativo y el procesamiento de especies de micro-RNA (miRNA). Asimismo, se ha demostrado que el
dominio MBD puede unirse a 5-metilcitosinas presentes tanto en dinucleótidos CpG como en CpA.DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL SRT
 
Esta entidad debe considerarse en toda paciente con detención inexplicable del crecimiento
del perímetro cefálico, aunado a un deterioro de la capacidad para adquirir nuevas
habilidades o la pérdida de éstas. Luego de una evaluación clínica neurológica detallada del
paciente, y con base en los criterios establecidos (cuadro 1), se debe indicar el estudio
molecular del gen MECP2 para la confirmación diagnóstica pero, debido a la
heterogeneidad genética de locus, un resultado negativo de éste no se contrapone con el
diagnóstico clínico. La ausencia de variantes patogénicas en MECP2 en un 3 a 8% de los
casos con diagnóstico clínico de SRT clásico y en un 30 a 50% con formas “atípicas”
condujo a la postulación de otros loci causales. Hasta la fecha y en particular para las
formas “atípicas” del SRT, se ha descrito la participación de los genes CDKL5 (Xp22.13,
OMIM *300203), FOXG1 (14q12, OMIM *164874), MEF2C (5q14.3, OMIM *600662) y
TCF4 (18q21.2, OMIM *602272) (figura 3). Interesantemente se ha descrito a pacientes
con discapacidad intelectual inespecífica o en ocasiones con rasgos similares al síndrome de
Angelman (OMIM #105830) que no cumplen los criterios del SRT, pero que presentan
variantes patogénicas en MECP2; además, una forma de retraso mental con hipotonía,
rasgos autistas con epilepsia, anormalidades de la marcha e infecciones recurrentes en
varones es secundaria a la duplicación completa del gen MECP2 (OMIM #300260). Debido
a la expresividad clínica mencionada se ha sugerido denominar a éstos como trastornos
relacionados con el gen MECP2.
Se considera que en ~ 95% de las mujeres con SRT clásico y en 50 a 70% con las formas
“atípicas” se logra identificar el estado heterocigoto para alguna de las más de 880
mutaciones patogénicas descritas en el gen MECP2 causantes del SRT (RettBASE,
http://mecp2.chw.edu.au/). Sin embargo, el 65 a 70% de estas mutaciones lo conforman
sólo ocho variantes puntuales de tipo transiciones C>T ubicadas en los exones 3 y 4 del gen
MECP2, que son recurrentes y que afectan a los dominios altamente conservados MBD y
TRD; en cambio, ~ 10% de las pacientes poseen microdeleciones/inserciones en el exón 4
(cuadro 2). En México aún no se ha descrito el espectro mutacional en pacientes con SRT,
pero es de llamar la atención que en 55% (n = 76/138) de las pacientes femeninas referidas
a un centro nacional de diagnóstico molecular se identificó una variante patogénica en el
gen MECP2, lo cual sugiere una mayor sensibilización del médico a considerar esta
posibilidad diagnóstica; además, en este análisis preliminar también se observó que el
66.7% (n = 51/76) de los genotipos alterados se debe a las ocho principales variantes
patogénicas descritas mundialmente y con una distribución similar a lo señalado en
RettBASE (datos no publicados, cuadro 2).
 
c.316C>T (exón 3) p.
(Arg106Trp)
MBD Crisis convulsivas en el 78% de los casos 3.9 contra 2.8%
c.397C>T (exón 4) p.
(Arg133Cys)
MBD Fenotipo atenuado o variante con preservación del
lenguaje sin microcefalia y con posibilidad de
preservar la marcha
Ansiedad y miedo predominantes
5.2 contra 4.6%
c.473C>T (exón 4) p.
(Thr158Met)
MBD Fenotipo muy grave
Marcha atáxica
Rigidez
Crisis convulsivas en el 74% de los casos
¿Epilepsia resistente a tratamiento?
14.4 contra 8.9%
c.502C>T (exón 4) p.(Arg168*) ID Fenotipo muy grave 9.2 contra 7.8%
c.763C>T (exón 4) p.(Arg255*) TRD Fenotipo muy grave 19.7 contra 6.7%
c.808C>T (exón 4) p.(Arg270*) TRD Fenotipo muy grave 5.2 contra 5.1%
c.880C>T (exón 4) p.(Arg294*) TRD Estereotipias acentuadas en manos
Desarrollo de epilepsia invariable
2.6 contra 5.1%
c.916C>T (exón 4) p.
(Arg306Cys)
TRD/A-T
HD
Inicio tardío de síntomas y menor gravedad
comparada con mutaciones en MBD
Ansiedad y miedo predominantes
Crisis convulsivas en el 49% de los casos
6.5 contra 5.2%
Zona de microdeleciones/inserciones de
20 a 100 pares de bases (c.1050_1200,
exón 4)
Diversos
efectos
C-
terminal
¿Prevención de crisis convulsivas? 9.2 contra 9.7%
a Nomenclatura basada en las secuencia de referencia NM_004992.3 y NP_004983.1 de la isoforma 1 o MECP2E2 y de acuerdo con la Human
Genome Variation Society.
b Porcentaje identificado en un total de 76 pacientes femeninas mexicanas con diagnóstico molecular confirmatorio de SRT establecido a través de
secuenciación automatizada tipo Sanger de los exones 3 y 4 del gen MECP2 (datos cortesía de DNA-GEN SC, http://www.dnagen.com.mx/).
c RettBASE: RettSyndrome.org Variation Database (http://mecp2.chw.edu.au/cgi-bin/mecp2/views/basic.cgi?form=mut-freq).
MBD, dominio de unión a 5-metilcitosinas; TRD, dominio de represión transcripcional; ID, interdominio; AT-HD, dominio tipo gancho de unión a
regiones ricas en A-T (AT-hook domains) (figura 4).
 
 
DIAGNÓSTICO MOLECULAR DEL SRT
 
Esta entidad debe considerarse en toda paciente con detención inexplicable del crecimiento
del perímetro cefálico, aunado a un deterioro de la capacidad para adquirir nuevas
habilidades o la pérdida de éstas. Luego de una evaluación clínica neurológica detallada del
paciente, y con base en los criterios establecidos (cuadro 1), se debe indicar el estudio
molecular del gen MECP2 para la confirmación diagnóstica pero, debido a la
heterogeneidad genética de locus, un resultado negativo de éste no se contrapone con el
diagnóstico clínico. La ausencia de variantes patogénicas en MECP2 en un 3 a 8% de los
casos con diagnóstico clínico de SRT clásico y en un 30 a 50% con formas “atípicas”
condujo a la postulación de otros loci causales. Hasta la fecha y en particular para las
formas “atípicas” del SRT, se ha descrito la participación de los genes CDKL5 (Xp22.13,
OMIM *300203), FOXG1 (14q12, OMIM *164874), MEF2C (5q14.3, OMIM *600662) y
TCF4 (18q21.2, OMIM *602272) (figura 3). Interesantemente se ha descrito a pacientes
con discapacidad intelectual inespecífica o en ocasiones con rasgos similares al síndrome de
Angelman (OMIM #105830) que no cumplen los criterios del SRT, pero que presentan
variantes patogénicas en MECP2; además, una forma de retraso mental con hipotonía,
rasgos autistas con epilepsia, anormalidades de la marcha e infecciones recurrentes en
varones es secundaria a la duplicación completa del gen MECP2 (OMIM #300260). Debido
a la expresividad clínica mencionada se ha sugerido denominar a éstos como trastornos
relacionados con el gen MECP2.
CUADRO 2. Variantes patogénicas recurrentes en el gen MECP2 identificadas en ~ 80% de las pacientes femeninas con diagnóstico de SRT
clásico
Variante patogénica (cDNA y exón)a Cambio a
nivel de
proteína
Domino
afectado
Fenotipo descrito % identificado en
pacientes mexicanosb o
RETTbasec
Si el estudio de segunda línea resulta negativo y la paciente tiene el antecedente de
espasmos infantiles o crisis convulsivas antes de los seis meses de edad, se sugiere
continuar con el estudio molecular del gen CDKL5. El estudio de FOXG1 está indicado
cuando la presentación clínica es de una encefalopatía congénita grave con retraso evidente
del desarrollo psicomotor, rasgos del SRT, microcefalia evidente antes de los cuatro meses
de edad, hipotonía generalizada y apraxia de manos con estereotipias (figura 3). En fecha
reciente, la aplicación de técnicas de secuenciación de nueva generación para exomas o
genomas completos y de microarreglos de alta densidad ha identificado otros genes
participantes en la etiología de cuadros clínicos que comparten características con el
espectro fenotípico del SRT (p. ej., GABRD 1p36.33, OMIM *137163 y WDR45 Xp11.23,
OMIM *300526), por lo que el número de genes causales podría aumentar al en los
próximos años.
 
c.316C>T (exón 3) p.
(Arg106Trp)
MBD Crisis convulsivas en el 78% de los casos 3.9 contra 2.8%
c.397C>T (exón 4) p.
(Arg133Cys)
MBD Fenotipo atenuado o variante con preservación del
lenguaje sin microcefalia y con posibilidad de
preservar la marcha
Ansiedad y miedo predominantes
5.2 contra 4.6%
c.473C>T (exón 4) p.
(Thr158Met)
MBD Fenotipo muy grave
Marcha atáxica
RigidezCrisis convulsivas en el 74% de los casos
¿Epilepsia resistente a tratamiento?
14.4 contra 8.9%
c.502C>T (exón 4) p.(Arg168*) ID Fenotipo muy grave 9.2 contra 7.8%
c.763C>T (exón 4) p.(Arg255*) TRD Fenotipo muy grave 19.7 contra 6.7%
c.808C>T (exón 4) p.(Arg270*) TRD Fenotipo muy grave 5.2 contra 5.1%
c.880C>T (exón 4) p.(Arg294*) TRD Estereotipias acentuadas en manos
Desarrollo de epilepsia invariable
2.6 contra 5.1%
c.916C>T (exón 4) p.
(Arg306Cys)
TRD/A-T
HD
Inicio tardío de síntomas y menor gravedad
comparada con mutaciones en MBD
Ansiedad y miedo predominantes
Crisis convulsivas en el 49% de los casos
6.5 contra 5.2%
Por lo tanto, el 80% de las mutaciones más frecuentes y otras menos comunes se
identifican por PCR y subsecuente secuenciación automatizada tipo Sanger de los exones 3
y 4 de MECP2, un estudio molecular que se considera de primera línea en pacientes
femeninos con diagnóstico clínico o sospecha de SRT clásico o atípico (cuadro 2).
Mutaciones en el exón 1 de la isoforma MECP2E1 son una causa infrecuente del SRT (0.03
a 1% de los casos) y hasta la fecha no se ha descrito a individuos con mutaciones en el exón
2, lo cual podría ser letal en el embrión de acuerdo con modelos animales. Las deleciones
completas de uno o más exones del gen MECP2 se describen en 8 a 10% de las pacientes
femeninas con diagnóstico clínico de SRT clásico y en un 3% con las formas “atípicas”.
Esta clase de mutaciones pasa inadvertida en el estudio de secuenciación automatizada tipo
Sanger, dado que la secuencia obtenida corresponde al alelo MECP2 normal (no objeto de
deleción). En consecuencia, el estudio de segunda línea, ante el diagnóstico clínico de SRT,
requiere el empleo de técnicas moleculares que determinen la dosis génica o número de
copias íntegras MECP2, como la amplificación múltiple de sondas ligadas (MLPA),
métodos de cuantificación relativa por PCR en tiempo real o microarreglos con hibridación
genómica comparativa (array-CGH). Si bien se han notificado de manera anecdótica casos
familiares de SRT por madres heterocigotas sanas (no penetrancia) o con mosaicismo
germinal, no existe un consenso que apoye el estudio molecular dirigido en las madres de
pacientes con SRT y mutación confirmada en MECP2.
RELACIÓN FENOTIPO-GENOTIPO
 
Este aspecto depende en gran medida del genotipo documentado (MECP2, CDKL5 o
FOXG1) y el patrón de inactivación del cromosoma X. En relación con MECP2, las
variantes de codones de paro prematuro al inicio del gen, las deleciones de gran tamaño (de
uno o más exones o el gen completo) y de sentido erróneo que afectan a los dominios MBD
o de señalización nuclear tienden a relacionarse con el desarrollo de epilepsia más temprana
o de mayor gravedad. Por su parte, se ha sugerido que las variantes de tipo microdeleción
con corrimiento del marco de lectura en el dominio C-terminal podrían conferir protección
para el desarrollo de epilepsia (cuadro 2); sin embargo, la correlación no es absoluta y se
dificulta por el patrón de inactivación del cromosoma X, el amplio espectro fenotípico, las
escalas de evaluación clínica empleadas y el carácter dinámico de las manifestaciones
clínicas a lo largo de la vida del paciente.
 
TRATAMIENTO MÉDICO
 
El SRT no cuenta con un tratamiento curativo, por lo que el manejo médico es
esencialmente interdisciplinario, sintomático, de fisioterapia, soporte y adecuado a cada
paciente y a la etapa en la que se encuentra. El tratamiento farmacológico se enfoca en
especial en el control de las crisis convulsivas que se describen en el 50 a 90% de los casos
y que pueden ser de difícil control o intratables en el 50% de ellos. Cerca del 20% de las
pacientes puede requerir tratamientos múltiples con tres o más fármacos para el control de
la epilepsia. Otras modalidades con efectividad variable para el control de la epilepsia
incluyen dieta cetogénica y estimulación del nervio vago.
La administración de L-carnitina, magnesio y melatonina puede ayudar a mejorar el
bienestar del paciente, la reducción de los episodios de hiperventilación y una mejora en el
patrón del sueño, respectivamente. Los problemas en la alimentación, el reflujo
gastroesofágico y la pérdida de peso pueden requerir la administración de una dieta
hipercalórica y la colocación de gastrostomía. El desarrollo de osteoporosis por los
problemas nutricios y de inmovilidad puede provocar fracturas que aumentan la
morbimortalidad de las pacientes, por lo que la identificación de esta alteración y la
institución temprana de medidas que preserven la densidad ósea son obligadas. La
evaluación cardiológica es indispensable para identificar arritmias (prolongación del
intervalo QT) que pueden agravarse por la administración de los fármacos administrados
con regularidad en el tratamiento de las diversas alteraciones del SRT (p. ej., empleo de
procinéticos, antidepresivos tricíclicos o antibióticos como eritromicina). Las
anormalidades del ritmo respiratorio como los estados de hiperventilación o apneas
requieren valoración y tratamiento de un neumólogo y fisioterapista respiratorio. El control
con fisioterapia permite mantener el mayor tiempo posible la deambulación u otras
funciones motoras o de comunicación y retardar la aparición de escoliosis/xifosis o la
contractura del tendón de Aquiles.
Hoy en día se conducen estudios preclínicos que buscan atenuar los efectos devastadores
del deterioro neurológico progresivo de las pacientes con SRT. Gracias a modelos animales
se ha documentado que la sobreexpresión del factor neurotrófico derivado de cerebro
(BDNF, brain-derived neurotrophic factor) y del factor similar a insulina tipo 1 (IGF1,
insulin-like growth factor) posibilitan una mayor sobrevida y funcionalidad motora de los
ratones knock-out para Mecp2. Asimismo, se realizan protocolos con terapia génica que
tratan de introducir la versión normal del gen contenidos en vectores adenovirales a
neuronas con relativo éxito en ratones knock-out para Mecp2.
 
BIBLIOGRAFÍA
 
 
Bahi-Buisson N: Genetically determined encephalopathy: Rett syndrome. Handb Clin
Neurol 2013;111:281-286.