FISIOPATOLOGÍA DEL SINDROME DE X FRÁGIL

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FISIOPATOLOGÍA
 
El gen FMR1 se localiza en Xq27.3, posee 17 exones que se esparcen a lo largo de 38 kb y
tiene una expansión de repetidos trinucleótidos o microsatélites CGG que se localizan en su
primer exón y forman parte de la secuencia no traducida del extremo 5’ del gen (figura 1).
El número de repetidos CGG es variable, en condiciones normales se encuentran entre 6 y
44, los alelos en este intervalo se transmiten de forma estable. Los alelos intermedios se
encuentran con 45 a 54 repetidos; éstos representan el intervalo entre los alelos normales y
los premutados, considerada ésta una zona gris. Pueden ser estables o inestables; la
estabilidad se ha relacionado con la presencia de microsatélites repetidos AGG intercalados
entre los repetidos microsátelites CGG. Los alelos que contienen entre 55 y 200 repetidos
microsatélites se consideran premutaciones y son inestables, lo cual significa que muestran
una tendencia a expandirse en cada meiosis y pueden originar cifras elevadas de mRNA del
gen FMR1 y causar toxicidad por RNA. Las expansiones de más de 200 repetidos
microsatélites constituyen una mutación completa y ésta explica 99% de los casos del SXF,
es inestable en meiosis y en mitosis, y da lugar a la pérdida de expresión del gen por
hipermetilación anómala del primer exón y la región promotora.
 
FIGURA El gen FMR1 consta de 17 exones; en el extremo 5’ se localizan en el primer exón las repeticiones
1 microsatélites CGG y en el extremo 3’ los exones 11 a 17 presentan un uso alternativo para producir
proteínas diferentes. En la parte superior de la imagen se observa la relación propuesta entre el número de
microsatélites repetidos CGG, el nivel de expresión de mRNA del gen FMR1, la cantidad de proteína y el
fenotipo.
 
 
Sin embargo, las deleciones, mutaciones puntuales o desplazamiento del marco de lectura
pueden llevar a un déficit funcional de la proteína FMRP (fragile X mental retardation
protein) y su consecuente fenotipo; no obstante, estas mutaciones representan tan sólo el
1% de los casos de SXF. También se han observado mosaicos somáticos con intervalos
variables de repetidos CGG en un mismo individuo.
La proteína FMRP pertenece a la familia de proteínas de unión a RNA, la cual forma parte
del complejo de mRNA y ribonucleoproteínas también llamado FMRP/RNPm y localizado
en el citoplasma de las neuronas. La evidencia sugiere que la proteína FMRP tiene una
función importante en la regulación de la traducción de mRNA y la síntesis de proteínas en
las dendritas. Lo anterior se considera una respuesta específica a la acción del glutamato
sobre el grupo 1 de receptores metabotrópicos del glutamato (mGluR), ya que su activación
causa ubiquitinación y degradación de FMRP. Esta acción libera a los mRNA que inician la
síntesis de proteínas que controlan cambios físicos permanentes, lo que altera las
conexiones sinápticas vinculadas con el proceso de aprendizaje y memoria.
También se ha demostrado que FMRP tiene un papel importante en la sincronización y
proliferación de las células progenitoras neurales durante la etapa embrionaria, que se
considera esencial para el desarrollo adecuado y la maduración de la red neuronal en el
cerebro en este periodo. La ausencia de FMRP durante el desarrollo neuronal provoca
defectos en las espinas dendríticas en maduración, morfología y poda neuronal (una
disminución o eliminación de dendritas que no han establecido sinapsis con otras neuronas).
Esta dismorfogénesis juega un papel importante en el cuadro clínico de los pacientes con
SXF debido a que las alteraciones en las conexiones sinápticas conducen a déficit
intelectual y modificación del comportamiento.