TEORÍA DEL UMBRAL

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TEORÍA DEL UMBRAL
 
La herencia multifactorial es característica de las afecciones de etiología multifactorial. El
rasgo o la enfermedad se manifiestan cuando el umbral crítico de riesgo o exposición es
alcanzado, ya sea condicionado por la predisposición genética o por la interacción de ésta
con factores ambientales. Cuanto más alejado está el umbral alcanzado, más grave puede
manifestarse la afección. En cambio, en aquellas personas que no alcanzan el umbral de
riesgo, la enfermedad no se presentará, si bien es necesario tener presente que muchas de
las enfermedades de etiología multifactorial son edad dependiente y que dependiendo de la
misma que tanto es posible aseverar que el umbral no ha sido alcanzado. Ejemplo de esta
situación son varias de las enfermedades mencionadas previamente.
Algo importante a tener presente es que, si bien la susceptibilidad a presentar un trastorno
o rasgo normal de etiología multifactorial se fundamenta en una predisposición de
distribución continua, la presencia o no del rasgo es discontinuo, está presente o no.
También es importante saber que el rasgo normal o la enfermedad pueden manifestarse con
una variación continua, entendiéndose esta característica como expresión fenotípica
variable de un rasgo de etiología multifactorial. Ejemplos clásicos son ciertos defectos al
nacimiento cuyo grado de afectación es variables en magnitud, lateralidad y gravedad como
ciertas cardiopatías congénitas, las hendiduras oro-faciales, las atresias intestinales y
malformaciones genitourinarias.
Además de los mencionados, existen muchos otros padecimientos de herencia
multifactorial en los cuales se investiga permanentemente los aspectos inherentes a su
idiosincrasia, los posibles genes y poligenes participantes, la interacción entre ellos y de
estos con diversos factores ambientales considerados los nutricionales como de importancia
cada vez mayor. Cada vez es mayor el número de estudios orientados a la identificación de
genes candidatos o de predisposición basados en el estudio de variantes genéticas conocidas
como polimorfismo de un solo nucleótido o SNP (Single Nucleotide Polymorphism). La
tecnología actual permite analizar cientos de miles y millones de estos SNP en estudios
poblacionales conocidos como GWAS (Genome-Wide Association Studies) los cuales han
permitido un considerable avance en el estudio tanto de características normales como en
diversas enfermedades comunes complejas del adulto y de los niños.
El nombre de complejas deriva de las múltiples interacciones de factores genéticos como
variación en el número de copias (CNVs, Copy Number Variation), interacciones
epistáticas como se mencionó previamente y situaciones que modifican la expresión génica
como cambios en los patrones de metilación del DNA, de la heterocromatina y más
recientemente, la participación en el control de la expresión por los microRNA de
interferencia (miRNA), ya sea por su propia acción sobre el RNA transcrito, como sobre la
traducción del mismo. Incluso alteraciones en los patrones de metilación de estos miRNAs
también pueden afectar las manifestaciones fenotípicas de muchas enfermedades
multifactoriales como las mencionadas y a nivel del desarrollo embrionario, la presentación
de diversas malformaciones congénitas como los defectos del tubo neural (DTN).
Si además de la interacción de los factores genéticos entre sí, se considera también la
interacción de estos con factores ambientales de índole biológica, química o física se podrá
comprender la complejidad de la presentación y desarrollo de características normales como
la talla, forma de diversos órganos, la tensión arterial y de padecimientos como el cáncer, el
asma, la diabetes, la hipertensión arterial sistémica, la obesidad y diversas enfermedades
neurológicas y psiquiátricas.
De acuerdo con lo mencionado, un rasgo o enfermedad de etiología multifactorial, no se
hace tangible hasta que los factores mencionados alcancen y sobrepasen el umbral
necesario para que ese rasgo o enfermedad en particular se haga evidente. En general la
interpretación de la participación de los diversos sistemas poligénicos que caracterizan la
herencia poligénica, es que están compuestos por un número variable de genes, los que
definen la forma de la distribución continua de las determinadas características fenotípicas.
Es importante también considerar que cada uno de los genes que integran el sistema
poligénico, puede ser bialélico o estar integrado por un número mayor de alelos, lo cual
introduce mayor variación a la expresión conjunta del sistema, el cual depende del efecto
que aporta cada gen y cada alelo de ese gen, el cual puede tener un efecto aditivo, no
aportar ni restar o tener un efecto epistático multiplicativo en presencia de determinada
secuencia alélica del sistema poligénico. Basado en estas características “funcionales”
ciertos estudios de simulación llegan a la conclusión que la distribución normal (gaussiana)
de una característica como la talla, el color de la piel y del iris puede explicarse con un
sistema de pocos genes (2 a 4) con un sistema bi o trialélico y que la adaptación a una
distribución normal depende por un lado de la complejidad del rasgo o padecimiento y por
otro de la variación y proporción de heterocigocidad de los genes que componen el sistema
poligénico.
Un ejemplo interesante y demostrativo de la interrelación de estos aspectos suelen
condicionar situaciones especiales. Se ha hecho referencia en múltiples publicaciones la
interacción que existe entre determinados genes y micronutrimentos. Variantes génicas que
afectan el metabolismo de nutrientes y nutrientes que modifican la expresión de ciertos
genes. Se sabe que mutaciones en ciertos genes que codifican para enzimas que participan
en el metabolismo de los folatos pueden alterar distintas fases del mismo, afectando la
apropiada incorporación de estos al ciclo metabólico o modificando la transformación de
los substratos generados. Uno de los genes que desempeña un papel importante en este
proceso es el que codifica para la enzima metilen-tetrahidrofolato reductasa (MTHFR) la
cual transforma al 5,10-metilen-tetrahidrofolato en 5, metil-tetrahidrofolato, el que es un
donador de grupos metilos que participan en diversos procesos de metilación, incluyendo la
metilación del DNA, en especial de islas CpG de los promotores, regulando de esta manera
una parte importante de la expresión génica de nuestro genoma. La mutación C677→T del
gen MTHFR, cambia una alanina por una valina en la proteína modificando la actividad
enzimática de la MTHFR. El homocigoto para la mutación 677TT produce una enzima con
franca disminución de su actividad, menor al 40%, lo cual afecta la generación de
suficientes grupos metilos disponibles, condicionando una hipometilación global que puede
inducir una variedad de alteraciones metabólicas. Esta alteración afecta la participación de
un segundo gen, la metionina sintasa, la cual metila la homocisteína a metionina para
constituir la S-adenosil-metionina (SAM), la que constituye el reservorio más importante de
grupos metilos del organismo (figura 10-1). La afectación de esta vía metabólica produce
una hiperhomocisteinemia, la cual es considerada como un factor de riesgo para
ateroesclerosis coronaria, trombosis de venas profundas, trombosis cerebrovasculares,
preeclampsia y ciertas malformaciones congénitas. Además, esta hipometilación global
puede modificar la función adecuada de las metil-transferasas y alterar el control de la
expresión de ciertos oncogenes favoreciendo la presentación de ciertos tipos de cáncer. Lo
especial de todo este complejo proceso es que estos riegos se presentan particularmente en
individuos con deficiencia de folatos y desaparecen con la suplementación oportuna y
apropiada de la dieta con ácido fólico. En síntesis, variantes genéticas tanto de genes
específicos como de sistemas poligénicos pueden afectar el metabolismo de ciertos
nutrimentos condicionando fenómenos de diferente índole, de deficiencia o de toxicidadde
ciertos metabolitos como los mencionados y deficiencias nutricionales pueden afectar la
expresión de poligenes repercutiendo en la presentación de padecimientos de etiología
multifactorial.
 
FIGURA
10-1
Ciclo metabólico parcial de los folatos. Obsérvese su estrecha relación con la síntesis de DNA, la
remetilación de la homocisteína y la metilación del DNA y la regulación de la expresión génica.
 
 
Otros aspectos relacionados con la herencia multifactorial propuestos en su momento por
Galton incluyen lo que él llamó la regresión a la media, basado en observaciones respecto
con talla alta y talla baja. Según sus observaciones, en casos de padres muy altos, sus hijos
llegaban a una talla menor y a la inversa en padres muy bajos sus hijos resultaban con una
talla mayor que ellos. Fundamentó sus observaciones en que esta característica no sólo
estaba determinada por el padre. Esto muestra la ausencia de dominancia, que la talla no
está definida por un solo factor y que es resultado de la mitad de los genes para talla,
aportados por el padre y la otra mitad por la madre, condicionando una respuesta fenotípica
para talla dada por el efecto de la interacción de la dotación génica aportada por ambos
progenitores.
Este concepto de regresión a la media, en teoría es aplicable a todas aquellas
características cuantitativas que presentan una distribución continua de las mediciones.
Podría agregarse otra explicación a este fenómeno para este tipo de rasgos que sería el
multihíbrido que está subyacente en el modelo de la herencia multifactorial.