MODELO DEL UMBRAL

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MODELO DEL UMBRAL
 
Previamente se hizo referencia al umbral que debe de ser alcanzado para que una
enfermedad se manifieste. En teoría se explica como la necesidad de predisposición
genética basada en el modo de herencia poligénica, la cual expresa en el fenotipo la
resultante del efecto de múltiples genes y sus formas alélicas que se recombinan durante la
meiosis y responden a la forma de segregación mendeliana, pero de múltiples loci. El
modelo del umbral suele graficarse como se muestra en la figura 10-2, para el caso de la
población general. En la figura 10-3 se muestra el mismo modelo, pero agregando la
modificación de la ubicación del umbral para parientes de primer grado (progenitores,
hermanos e hijos).
 
FIGURA
10-2
Modelo del umbral. Característica de la curva de distribución normal para un rasgo con modo de herencia
multifactorial en la población general.
 
 
FIGURA
10-3
Modelo del umbral. Característica de presentación del umbral en un rasgo de distribución normal con un
modo de herencia multifactorial. Puede observarse cómo, para familiares de primer grado de un afectado, el
umbral se desplaza hacia la derecha y éste se modifica al ampliar en grado considerable la zona de riesgo de
recurrencia en comparación con el riesgo de aparición de la población general.
 
 
La gravedad de la enfermedad es también dependiente de la magnitud de la predisposición
genética. Un concepto propuesto, pero no completamente cierto es que a medida que
aumenta el número de genes para el padecimiento, el riesgo para este también aumenta. No
sólo el número de genes importa, sino el ordenamiento alélico dentro del sistema
poligénico. Esta observación se basa en que la resultante fenotípica de un rasgo o
enfermedad en la gran mayoría de los casos depende de un número constante de genes y
que la variación en la expresión de estos poligenes, depende del haplotipo resultado de las
combinaciones alélicas de los genes que integran el conjunto de loci participantes.
Si se recuerda lo mencionado sobre la variedad del aporte al de cada alelo a la expresión
final, este aporte puede ser aditivo, no aportar o tener un aporte multiplicativo en ciertos
haplotipos favorecedores. La polidactilia postaxial (del eje cubital y peroneo) es una
malformación congénita de relativamente frecuente de etiología y herencia multifactorial,
aunque con frecuencia en determinadas familias se observa también un modo de herencia
autosómico dominante. Ésta puede presentarse desde una mínima expresión fenotípica,
conocida como polidactilia postminimi, como un dedo extra incompleto pediculado o como
un dedo completo con las tres falanges y uña. Puede presentarse sólo en la mano izquierda,
en ambas manos e incluso en los cuatro miembros. Como se puede explicar esta situación
dentro del modelo del umbral y de la etiología multifactorial. Simplemente considerando la
magnitud de la predisposición genética que define en gran parte el riesgo y característica
del fenotipo polidactilia en cada caso.
Una interpretación sería, sólo presenta una forma incompleta y en un solo miembro
porque tiene pocos genes para hexadactilia, otra y quizás la correcta sería, tiene un
haplotipo para polidactilia que sobrepasa levemente el umbral. En cambio, el caso con
polidactilia en los cuatro miembros con dedos extras completamente conformados, tiene un
haplotipo que sobrepasa de manera considerable el umbral. Si se acepta que un rasgo tan
variable de distribución continua como la talla, podría dentro del modelo multifactorial
explicarse sobre un número reducido de genes (2 a 4) y un sistema trialélico para cada uno,
es el arreglo haplotípico resultado de las combinaciones alélilas de mayor efecto aditivo, e
incluso epistático multiplicativo, el que fundamentalmente define la gravedad de la
enfermedad y el aporte genético a la forma de presentación de la misma. Es lo que
permitiría explicar también el ejemplo de la polidactilia preaxial.
Variantes que pueden darse en este modelo ocurren en aquellas afecciones que se
presentan con una mayor prevalencia en un sexo que en otro. Por ejemplo, luxación
congénita de cadera (LCC), defectos de cierre del tubo neural (DTN), ocurren de 3 a 4
veces más frecuentemente en el sexo femenino, pero hiperplasia pilórica (HP), a la inversa,
es de 3 a 4 veces más frecuente en el masculino. Aunque constituyen características de
herencia multifactotial, ciertos fenómenos observados exhiben diferencias evidentes.
Si se analiza por separado ambos sexos de la LCC y se grafican las predisposiciones y
probabilidades acorde con el modelo del umbral, se observará un desplazamiento de las
curvas de distribución y de los umbrales que será diferente para varones y mujeres. Incluso
podrían construirse cuatro diferentes curvas de riesgo de recurrencia: a) para mujeres hijas
de mujeres con la malformación; b) para mujeres cuando el padre presentó la LCC; c) para
varones cuando la madre presentó la LLC y d) para varones cuando el padre fue el afectado.
En una muestra lo suficientemente grande de familias, las cuatro curvas de distribución con
los cuatro diferentes umbrales podrían calcularse. O sea que si se procesara la información
por separado para estas cuatro combinaciones de familias se tendría un umbral para la
población general y cuatro umbrales, dos diferentes para madre-LCC-hija; madre-LCC-hijo
y dos diferentes para padre-LCC-hija y padre-LCC-hijo. En el caso de las curvas de riesgo
para la descendencia siendo la madre la afectada, el umbral a alcanzar en el caso de hijos
varones estará desplazado a la derecha del de las hijas. En el caso de ser el padre el
afectado, el umbral de las hijas estará a la izquierda de cuando la madre es la afectada, y en
el caso de los hijos también estará a la izquierda de cuando la madre es la afectada. Estas
características pueden aplicarse en todos aquellos casos en que un sexo es más
frecuentemente afectado que el otro.
Otro fenómeno observado en la mayoría de las afecciones de etiología y herencia
multifactorial es que cuando mayor la agregación familiar, mayor la gravedad con que se
presenta la enfermedad en aquellos parientes en que esta recurre. Esta observación es válida
para afecciones comunes complejas del adulto con antecedentes familiares de cáncer de
mama, de cáncer colorrectal entre otros, de hipertensión arterial, diabetes tipo 2. Dos
efectos de riesgo de recurrencia aumentado que se han visto relacionados, son por un lado,
la edad de presentación en los parientes afectados. Cuanto más joven se presentó en el
pariente, mayor el riesgo para otro familiar y por otro lado, el grado de parentesco y número
de parientes afectados. Cuanto más cercano el grado de parentesco y mayor el número de
afectados en la familia, mayor el riesgo de recurrencia. Para aquellas enfermedades edad
dependiente, estas particularidades interactúan y deben considerarse cuando se analizan los
antecedentes familiares para realizar un correcto asesoramiento genético. Lo mismo ocurre
con afecciones comunes y no muy comunes en niños. Lo característico de estas
observaciones se da en la mayoría de las malformaciones congénitas no sindrómicas. Si en
general se considera un riesgo empírico de alrededor de un 3% para parientes de primer
grado, el mismo se triplica cuando son dos los parientes de primer grado que presenta el
defecto congénito.
Otra característica que diferencia al modo de herencia multifactorial del modo de herencia
mendeliano, es que para esta última, la consanguinidad a nivel individual y la endogamia a
nivel población representan un fenómeno que influencia de manera considerable la
ocurrencia del padecimiento, mientras que modifica muy poco la probabilidad de que un
determinado defecto se presente. Es decir que el efecto de la consanguinidad y la
endogamia, en un sistema poligénico poco modifica el efecto fenotípico del haplotipo
resultante por un predecible aumento de la homocigoidad para ciertos alelos que integran el
mismo.