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FIGURA 1 Interacción entre los factores genéticos y ambientales en el desarrollo de la obesidad en el ser humano. Se presentan algunos de los genes propuestos como causantes de obesidad y el nivel en el que actúan. El estudio del componente mental del obeso es clave para entender los aspectos motivacionales en la ingestión excesiva de alimentos, por lo que se ha sugerido que un gran número de formas de obesidad son efecto de un descontrol en el impulso hacia la alimentación y por ello se ha propuesto que esta entidad debe considerarse como un trastorno mental, al igual que se han clasificado como trastornos mentales la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa. Asimismo, los síntomas observados en estos pacientes obesos son similares a los descritos en individuos que presentan abuso de sustancias y dependencia de drogas, lo que ha llevado a sugerir que la obesidad constituye una “adicción a los alimentos” (cuadro 1). CUADRO 1. Síntomas similares Adicción a drogas Obesidad Tolerancia: aumento de la cantidad de droga para alcanzar el efecto Tolerancia: cantidades aumentadas de comida para llegar a la saciedad Mayor cantidad de droga utilizada que la deseada Mayor cantidad de alimentos ingeridos que los deseados Deseo persistente e intentos fallidos para dejar la droga Deseo persistente e intentos fallidos para reducir la ingestión Mucho tiempo invertido en obtener la droga, consumirla y recuperarse de ella Gran cantidad de tiempo invertido en comer Renuncia o disminución de actividades sociales, ocupacionales y recreacionales por el abuso de la sustancia Renuncia o disminución de actividades sociales, ocupacionales y recreacionales por el rechazo a la obesidad Consumo continuo a pesar de tener un problema físico y psicológico persistente causado por la droga Se mantiene la alimentación excesiva a pesar de las consecuencias físicas adversas y psicológicas ocasionadas por el consumo excesivo de alimentos Aunado a las influencias obesogénicas ambientales, es importante reconocer la determinante contribución genética que muestran las diferencias en el riesgo individual dentro de las diversas poblaciones y la influencia que tienen sobre el peso. Es claro que algunas personas poseen variantes génicas que las hacen más sensibles al ambiente obesogénico, mientras que otras mantienen un peso adecuado a pesar de estar expuestos al mismo tipo de ambiente. A principios del decenio de 1960 se formuló la hipótesis de “el genotipo ahorrador” según el cual desde la prehistoria existía en el ser humano la posibilidad de una ganancia rápida de tejido adiposo durante las épocas de abundancia de alimentos, lo que le confería ventajas de supervivencia y reproducción en las épocas de escasez. Sin embargo, esta “ventaja genética” que permite ahorrar energía y es benéfica en momentos de escasez alimenticia es contraproducente en el estado de abundancia alimentaria, en la que se encuentra gran parte de la sociedad occidental actual (figura 2). FIGURA 2 Teoría del genotipo ahorrador como causa de la obesidad en la sociedad actual. Diversos estudios han demostrado con claridad que el IMC y la obesidad común poseen un componente genético, dado que se ha descrito que ambos se encuentran altamente correlacionados en gemelos idénticos, aunque cada gemelo se haya desarrollado en un entorno distinto. Estudios de la conducta alimentaria en padres y gemelos idénticos han sugerido que una parte considerable (45 a 60%) de la obesidad se debe a factores genéticos y, aunque no todos los niños obesos tienen padres obesos, la obesidad de los padres es un factor determinante; en realidad, se ha demostrado que los padres obesos aumentan a más del doble el riesgo de que los niños menores de 10 años tengan también obesidad, lo que demuestra asimismo que la variable que mejor predice este problema es la obesidad de los padres, al margen de la dieta o la actividad física. Asimismo, después de controlar por factores ambientales, los hijos de padres obesos tienen una mayor preferencia por los alimentos grasos, un menor gusto por las verduras, una mayor tendencia a sobrealimentarse y una mayor preferencia por actividades sedentarias, en comparación con lo que se observa en niños con padres de peso normal. El riesgo de presentar obesidad mórbida es 7 a 8 veces mayor para los miembros de familias de individuos que son extremadamente obesos, en relación con aquellos miembros de familias que tienen peso normal. Con base en todo lo anterior se puede considerar que el peso constituye un rasgo hereditario semejante al de la talla. La posibilidad de identificar factores genéticos estrechamente relacionados con la obesidad humana sería de fundamental importancia para la comprensión de los mecanismos fisiológicos y moleculares que intervienen en esta enfermedad. Sin embargo, a pesar de que se han descrito más de 250 genes que afectan la adiposidad, hasta el día de hoy los avances alcanzados se hallan casi todos en estudios llevados a cabo en pacientes que presentan las formas más graves de la obesidad infantil y muchas veces junto con otras alteraciones; de esta manera se constituyen síndromes específicos que no están relacionados con las formas más comunes de la obesidad. A pesar de que estas entidades patológicas sólo representan una pequeña fracción de las personas con obesidad, la trascendencia de los hallazgos en relación con sus mecanismos fisiopatológicos ha sido relevante y ha contribuido en gran medida al entendimiento de los mecanismos de hambre y saciedad y a través de éstos al conocimiento del desarrollo de la obesidad. Las bases genéticas de la obesidad pueden dividirse en dos grandes áreas: a) genes que codifican a proteínas que regulan el apetito y la saciedad en el hipotalámico (es decir, moléculas producidas centralmente como la proopiomelanocortina, catecolaminas, receptores de melanocortina, etc., o moléculas periféricas como la leptina, la ghrelina o el péptido Y); b) variantes de diversos genes del adipocito (esto es, receptores β-adrenérgicos, la perilipina y los que intervienen en la síntesis de los triglicéridos y aquellos genes que regulan la biogénesis mitocondrial o la termogénesis adaptativa). A continuación se mencionan algunos genes encargados de algunos casos de obesidad infantil, además de señalar algunos otros que se han investigado como posibles para causar las formas comunes de obesidad. Los genes relacionados con la obesidad mejor estudiados son el gen de la leptina y el de su receptor. En un inicio se pensó que las alteraciones en dichos genes podrían explicar la obesidad en general; no obstante, se ha comprobado que estas mutaciones son muy poco frecuentes y no se encuentran relacionadas con los tipos comunes de obesidad. Los sujetos pertenecientes a dichas familias presentan hiperfagia y un comportamiento agresivo cuando se los priva de comida. Otras causas poco frecuentes de obesidad grave han ayudado a encontrar genes o regiones génicas relevantes para las variaciones ponderales. El mejor ejemplo es el síndrome de Prader-Willi, en el cual la ausencia de la copia paterna de una región específica del brazo largo del cromosoma 15 lleva al desarrollo de un síndrome en el cual el apetito voraz y la obesidad son características fundamentales. Otro de estos síndromes es el WAGR (tumor de Wilms-aniridia-anomalías genitourinarias-retraso mental), en el cual se demostró en fecha reciente que la haploinsuficiencia del gen BDNF (factor neurotrófico derivado del cerebro) se relaciona con concentraciones bajas de BDNF en suero y con la obesidad presente. Desde la descripción original de individuos con mutaciones en el receptor 4 de la melanocortina (MC4R) se han descrito diversas de éstas en individuos heterocigotos obesos. Un estudio de más de 2 000 obesos mórbidos encontró que entre 5 y 6% tienen mutaciones en MC4R, ausentes en la población control. La prevalencia de estas mutaciones es de 0.5% en los adultos obesos a 6% en los pacientes con obesidad infantil; ésta es la mayor alteracióngénica causante de obesidad. Una característica es que muchas de las propiedades fenotípicas mejoran con el tiempo; por lo tanto, se ha indicado que los adultos obesos portadores de este tipo de mutaciones tienen un síndrome menos grave que el observado en los niños. En fecha reciente se han descrito nuevas mutaciones relacionadas con la obesidad en el gen del receptor 3 de la melanocortina y se ha aseverado que éste es otro gen participante en la etiología de la obesidad. En relación con otros genes posibles estudiados, con los cuales se pensó al principio que serían altamente relevantes, los resultados no han sido significativos para demostrar que una mutación específica es causa de obesidad, como en el caso del gen de la ghrelina. A pesar de que se ha demostrado que la ghrelina estimula tanto la secreción de hormona de crecimiento como el apetito, la importancia fisiológica de ésta es todavía controvertida y no se ha hallado evidencia del nexo entre obesidad y dicho genotipo. Más aún, las frecuencias haplotípicas no son significativamente diferentes entre los sujetos obesos y los individuos delgados, razón por la cual se ha concluido que no se puede fincar un papel importante en la etiología de la obesidad. Muchos otros estudios genéticos se han llevado a cabo con la familia del neuropéptido Y, la cual está constituida por péptidos y receptores que regulan la ingestión alimentaria. Un estudio reciente de relación de varios de estos péptidos y sus receptores (NPY, PPY, PYY, NPY1R, NPY2R y NPY5R), efectuado en 2 800 individuos europeos, demostró que dichos genes no tienen una influencia determinante sobre el IMC. En el año 2007 se identificó el gen FTO que está expresado de forma amplia en el hipotálamo. Sin embargo, la contribución de la variante del FTO es modesta, ya que los sujetos homocigotos para el alelo de riesgo sólo revelan un incremento de 2 a 3 kg en el peso. Los mecanismos por los que este gen actúa todavía no se han dilucidado por completo en la actualidad. Otros genes posibles tal vez relacionados con la obesidad, como los genes de la adiponectina, resistina, IL-6, receptores adrenérgicos 2 y 3, receptores dopaminérgicos, serotonina, receptores de canabinoides, entre otros, han arrojado resultados poco contundentes. En conclusión, a pesar de los múltiples trabajos que han intentado identificar los factores genéticos específicos que dan origen a las formas comunes de obesidad, la investigación está aún muy lejos de poder explicarlos. Aunque se han descrito mutaciones asociadas con la obesidad en algunos genes, hoy en día éstas explican tan sólo 5 a 8% de los casos de esta enfermedad y no sus formas comunes, a pesar de que se ha señalado que alrededor del 70% de la variación individual en la adiposidad, entre las personas, se debe al parecer a factores genéticos. Lo anterior puede ser efecto en parte de la naturaleza poligénica de la enfermedad en la cual ciertas variaciones génicas se encargan sólo de algunos casos y por ello es necesario que la muestra sea muy grande para poder detectar el defecto, tal y como sucede con las variaciones génicas que afectan la estatura. La contribución total de las formas mendelianas de la obesidad no se ha determinado con precisión, pero podría postularse que un gran número de individuos con las formas comunes de obesidad poseen variantes génicas que alteran el apetito, la saciedad y el peso y que éstas no se han identificado del todo por el tipo de estudio genético llevado a cabo. Al igual que en otras entidades patológicas, quizá la configuración genética de enfermedades complejas como la obesidad puede ser resistente a los estudios de relación. Como lo han señalado en fecha reciente algunos autores en relación con diversas enfermedades, es necesario reorientar el tipo de investigación realizada, ya que los estudios de relación genética no han servido para la identificación de las causas genéticas de la obesidad. En la actualidad se puede demostrar que la existencia de variaciones deletéreas individuales poco frecuentes constituyen la causa específica de la enfermedad y que éstas no pueden demostrarse con estudios de relación. La identificación de formas mendelianas de la obesidad se incrementará, razón por la cual será necesario secuenciar por completo los genes posibles, con el fin de contar con resultados
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