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ETIOLOGÍA MULTIFACTORIAL DIABETES MELLITUS TIPO 1 La DM1, también conocida como diabetes juvenil o DM dependiente de insulina, es resultado de la destrucción autoinmunitaria de las células β de páncreas que lleva a la disminución de insulina endógena y por tanto a la dependencia absoluta de la insulina exógena para regular los valores de glucosa en la sangre. Se caracteriza por la presencia de autoanticuerpos anticélulas β. Este proceso se acompaña con frecuencia de las alteraciones en el metabolismo de los lípidos, el estrés oxidativo, las disfunciones de las células endoteliales y la apoptosis. Se desconocen los mecanismos moleculares precisos que inducen el inicio de la enfermedad, aunque se considera que es el efecto de complejas interacciones entre la predisposición genética, el sistema inmunológico y los factores ambientales (cuadro 1). CUADRO 1. Principales características de la diabetes mellitus tipos 1 y 2, factores de riesgo establecidos DM-1 DM-2 Etiología • Falla del sistema inmunitario con destrucción de las células β pancreáticas • Cesación completa de la producción de insulina • Resistencia incrementada a la acción de la insulina (acción deficiente) • Falla en la producción de insulina por las células β pancreáticas (secreción insuficiente) Factores de riesgo relacionados • Etnia; variación en la incidencia mundial, 40 por 100 000 personas/año en Finlandia y Cerdeña (Italia) y de 0.1 a 4.5 por 100 000 personas/año en Venezuela y China • Razón hombre:mujer cercana a 1 • Consumo de proteína de leche muy temprano en la infancia o alta ingesta en la dieta actual • Corta duración de lactancia materna exclusiva • Consumo aumentado de nitritos y compuestos con N-nitroso • Presencia de anticuerpos IgM contra el virus cocksakie B4 • Rubeola congénita • Presencia de enfermedades autoinmunitarias en familiares de 1° y 2° grados • HLA clase II: antígenos DR3 y DR4 • Etnia; prevalencia > 50% en los indios pima de Arizona y 4.2% en raza negra sudafricana • En México es más prevalente en hombres (16.7%) que en mujeres (9.5%), al margen del grupo etario • Más prevalente en población urbana (≈ 14%) que rural (7.7%) • Inactividad física • Obesidad • Sobrepeso • En mexicanos se relacionó con dieta alta en grasas y baja en fibra • Estrés prolongado • Consumo de corticoesteroides por periodos prolongados en individuos susceptibles • Sin relación con antígenos HLA Diferencias geográficas y étnicas Hay ciertas diferencias en la presentación de DM1 entre las poblaciones con diferente origen étnico o posición geográfica. De acuerdo con el origen racial, la prevalencia de DM1 es más elevada en individuos con ascendencia caucásica, intermedia en africanos y muy baja en asiáticos. En la figura 1 se puede observar la incidencia prevista en menores de 15 años en diferentes países. FIGURA 1 Incidencia de DM1 en individuos de 0 a 14 años en diferentes regiones del mundo. Fuente: Federación Internacional de Diabetes, 2011. Infecciones virales Las infecciones virales se han considerado uno de los factores de riesgo ambiental más importante para la presentación de DM1, si se considera la variación geográfica en la incidencia, un aumento de la frecuencia con patrón estacional y el incremento de la incidencia después de epidemias enterovirales. El riesgo de que una persona con DM1 tenga infección por enterovirus es nueve veces mayor respecto de la población general. Falta de consumo de leche materna Se ha observado que los niños con DM1 tuvieron periodos más cortos de lactancia o no recibieron leche materna en absoluto en comparación con los niños sanos. El efecto protector de la leche materna se atribuye a su contenido de sustancias antimicrobianas, como lactoferrina, lisozima e inmunoglobulina A secretoria, además de macrófagos. La leche materna ayuda a proteger contra las infecciones por enterovirus y en consecuencia tiene un efecto protector contra la autoinmunidad anticélulas β. Factores relacionados con el embarazo La edad materna > 35 años, nacimiento por cesárea, primogenitura y el antecedente de preeclamsia pueden incrementar el riesgo de presentar la DM1 en el niño. Suplementación con vitamina D como factor protector Algunos estudios epidemiológicos han detectado bajas concentraciones plasmáticas de 25- hidroxivitamina D al momento del diagnóstico de la DM1. Por otro lado, la suplementación con vitamina D en los primeros años de vida parece ser un factor protector contra la DM1. Estudios en ratones diabéticos no obesos han demostrado una asociación positiva entre la suplementación y la disminución del riesgo para desarrollar diabetes. Una parte importante de la producción de vitamina D endógena proviene de la exposición al sol; se ha observado que en los países ubicados a mayor latitud se registra una mayor incidencia de DM1 y, viceversa, en los países con mayor exposición a la luz UVB parece haber un efecto protector relacionado con la producción de la vitamina D, lo cual confirma el efecto de la exposición solar en el riesgo de DM. Agregación familiar La tendencia de ciertas enfermedades a presentarse en “grupos” dentro de una familia, como resultado de mecanismos genéticos, epigenéticos o influencia ambiental, se denomina agregación familiar. Ésta se ha identificado en ambos tipos de diabetes. Para la DM1, el riesgo relativo (λ) que tiene un individuo de presentar diabetes por ser hermano de una persona con DM1 es 15 veces mayor en comparación con la población general, uno de los más altos entre las enfermedades complejas comunes. La concordancia para los mellizos monocigóticos a la edad de 40 años es mayor de 50%, en tanto que para los mellizos dicigóticos es igual que para los hermanos, entre 6 y 9%, lo que indica que el ambiente compartido contribuye poco o nada al riesgo (cuadro 2). A partir de los estudios en mellizos se ha propuesto un modelo de herencia aditivo en el que el 88% de la varianza fenotípica (VF) de DM1 se atribuye a los factores genéticos (VG) y el resto a los efectos ambientales individuales o no compartidos. Los estudios de asociación del genoma completo (GWAS, del inglés genome wide association study) han permitido identificar una gran proporción de locus genéticos relacionados con DM1 y explican una heredabilidad del 80%; el resto de los factores genéticos heredables permanece oculto todavía. CUADRO 2. Riesgos empíricos para diabetes de acuerdo con el familiar afectado Tipo de diabetes Riesgo (%) Madre Padre Alguno de los progenitores Hermano Diabetes mellitus tipo 1 Nacimiento del hijo ≥ 25 años Nacimiento del hijo < 25 años 6 4 1 a 16 4 Ambos progenitores Gemelos monocigóticos 1 10 a 25 30 a 50 Diabetes mellitus tipo 2 Hermano Familiar de primer grado Gemelo monocigótico Alguno de los progenitores Inicio de la DM < 50 años Inicio de la DM ≥ 50 años 40 a 80 años 10 a 40 40 a 100 14 8 Diabetes tipo MODY Familiar de primer grado 50 Susceptibilidad genética La DM1 es una enfermedad autoinmunitaria y por lo tanto los genes que participan en la regulación y el mantenimiento del sistema inmunitario son los idóneos para esta entidad clínica. HLA. La región del antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen) localizado en el cromosoma 6p21.3 codifica a las glucoproteínas de superficie celular que participan en la presentación de antígenos al linfocito T. Esta región también recibe el nombre de “diabetes mellitus dependiente de insulina 1” (IDDM1, insulin-dependent [type I] diabetes mellitus), ya que confiere el mayor riesgo genético para esta enfermedad. Moléculas de clase I se expresan en todas las células nucleadas, mientras que las de la clase II lo hacen de manera exclusiva en linfocitos B, células dendríticas, macrófagos y linfocitos T activados. Las principales determinantes genéticas para la susceptibilidad a DM1 se encuentran en esta región, en especial los genes de HLA clase II que codifican a los antígenos HLA-DR y HLA-DQ y con una contribución menos significativa e independiente de losgenes de HLA clase I. Las personas portadoras de los alelos DRB1*03, DRB1*04 o que son heterocigotos para ambos DRB1*03/DRB1*04 presentan 6, 8 o 13 veces más riesgo, respectivamente, de desarrollar DM1 respecto de las que poseen otros alelos, como DRB1*02 y DQB1*0602 que tienen un efecto protector. El haplotipo de mayor riesgo es el DRB1*03-DQA1*0501-DQB1*0201/DRB1*0401-DQA1* 0301-DQB1*0302. En general, más del 90% de los pacientes con DM1 porta alelos DRB1*03, DRB1*04 o ambos en comparación con un 60% de la población sana. La distribución de los alelos de susceptibilidad varía entre las poblaciones, pero en todas se mantiene el efecto sinérgico entre los alelos DRB1*03/DRB1*04 para conferir el riesgo para DM1. La presencia de estos dos alelos puede explicar cerca del 50% de la contribución genética a la varianza fenotípica de la DM1. En la población mexicana los haplotipos de riesgo son DRB1*0301- DQA1*0501-DQB1*0201 (OR, 21.4) y DRB1*0405-DQA1*0301- DQB1*0302 (OR, 44.5). Factores relacionados con el embarazo La edad materna > 35 años, nacimiento por cesárea, primogenitura y el antecedente de preeclamsia pueden incrementar el riesgo de presentar la DM1 en el niño. Suplementación con vitamina D como factor protector Algunos estudios epidemiológicos han detectado bajas concentraciones plasmáticas de 25- hidroxivitamina D al momento del diagnóstico de la DM1. Por otro lado, la suplementación con vitamina D en los primeros años de vida parece ser un factor protector contra la DM1. Estudios en ratones diabéticos no obesos han demostrado una asociación positiva entre la suplementación y la disminución del riesgo para desarrollar diabetes. Una parte importante de la producción de vitamina D endógena proviene de la exposición al sol; se ha observado que en los países ubicados a mayor latitud se registra una mayor incidencia de DM1 y, viceversa, en los países con mayor exposición a la luz UVB parece haber un efecto protector relacionado con la producción de la vitamina D, lo cual confirma el efecto de la exposición solar en el riesgo de DM. Agregación familiar fuera del locus de HLA. Los mecanismos mediante los cuales los genes de la HLA clase II pueden conferir riesgo o protección para DM1 todavía no están bien descritos. Una de las explicaciones es que la unión efectiva del antígeno depende de la conformación del sitio de unión del antígeno en el dímero DQ. Otra hipótesis sostiene que tales cambios conformacionales pueden inducir modificaciones en la afinidad de la molécula de clase II por el péptido “diabetogénico”. Además de la importancia de los genes de la región HLA en la genética de la DM1 se han identificado otros locus de susceptibilidad adicionales o alternativos para la DM dependiente de insulina mediante estudios de ligamiento y asociación de genes individuales (cuadro 3). CUADRO 3. Genes fuera de la región del HLA relacionados con DM1 Gen Región ID de locus de susceptibilidad Función Alelo de riesgo INS 11p15.5 IDDM2 Regulación de la expresión del RNA mensajero de la insulina en el páncreas y el timo VNTR clase I (20-63 pb) PTPN22 1p13 --- Control negativo de la activación de los linfocitos T 1858T IL2RA 10p15.1 IDDM10 Participa en la respuesta inmunitaria hereditaria mediante el mantenimiento de cifras circulantes de ILRA2 soluble Varios CTLA-4 2q33.2 IDDM12 Señalización negativa a los linfocitos T citotóxicos 49G IFIH1 2q24.3 IDDM19 Activación del interferón tipo I en respuesta al RNA viral rs1990760 A Los estudios de asociación más recientes que utilizan la tecnología GWAS han confirmado las relaciones anteriores, pero también han identificado locus nuevos de susceptibilidad a DM1. Hasta la fecha se han definido más de 50 locus relacionados, cuya contribución individual, sin considerar las regiones de HLA y PTPN22, es discreta con OR < 1.4 (figura 2). En algunas de estas regiones ya se identificaron las variantes causales y se ha confirmado la participación de los genes posibles (en su mayor parte del sistema inmunológico) en la patogenia de la enfermedad y en otras aún deben mapearse los genes, así como realizar estudios genómicos en distintas poblaciones. Ambos progenitores Gemelos monocigóticos 1 10 a 25 30 a 50 Diabetes mellitus tipo 2 Hermano Familiar de primer grado Gemelo monocigótico Alguno de los progenitores Inicio de la DM < 50 años Inicio de la DM ≥ 50 años 40 a 80 años 10 a 40 40 a 100 14 8 Diabetes tipo MODY Familiar de primer grado 50 Susceptibilidad genética La DM1 es una enfermedad autoinmunitaria y por lo tanto los genes que participan en la regulación y el mantenimiento del sistema inmunitario son los idóneos para esta entidad clínica. HLA. La región del antígeno leucocitario humano (HLA, human leukocyte antigen) localizado en el cromosoma 6p21.3 codifica a las glucoproteínas de superficie celular que participan en la presentación de antígenos al linfocito T. Esta región también recibe el nombre de “diabetes mellitus dependiente de insulina 1” (IDDM1, insulin-dependent [type I] diabetes mellitus), ya que confiere el mayor riesgo genético para esta enfermedad. A pesar de que la región HLA clase II es de alto riesgo, sólo 1 de cada 15 (7%) individuos con el genotipo de mayor riesgo DRB1*03/DRB1*04 desarrolla DM. Existen familias en las que los hermanos del caso tienen el mismo haplotipo de riesgo y no desarrollan la enfermedad, lo cual señala la presencia de otros factores genéticos adicionales dentro o FIGURA 2 Principales regiones genómicas de riesgo para DM1. Fuente: http://www.t1dbase.org. Epigenética de DM1 Los cambios epigenéticos, definidos como modificaciones estables en la expresión génica que no alteran la secuencia del DNA, incluyen metilación del DNA, RNA no codificantes y modificaciones postraduccionales de las histonas, catalizadas por procesos enzimáticos. Todos éstos se proponen como posibles factores relacionados con el incremento de la incidencia de DM1. Por ejemplo, un estudio de asociación (EWAS) realizado en 15 pares de gemelos monocigóticos discordantes para DM1 identificó 132 sitios CpG diferencialmente metilados en monocitos CD14+ ligados al rasgo DM1. Unos de los genes con sitios CpG hipometilados o hipermetilados fueron GAD2 (descarboxilasa del ácido glutámico 2) y HLA-DQB1 (parte de la familia del complejo mayor de histocompatibilidad clase II), ambos relacionados con DM1. Otro protocolo mostró diferencias en el patrón de metilación entre pacientes con DM1 y controles no diabéticos, lo que identificó un patrón de hipometilación de tres sitios CpG en los pacientes diabéticos, el cual es proximal al sitio de inicio de la transcripción del promotor del gen de la insulina. DIABETES MELLITUS TIPO 2 La DM2 o la forma no dependiente de insulina es un trastorno metabólico crónico causado sobre todo por la combinación del deterioro progresivo de la secreción de la insulina por las células β con la resistencia de los tejidos periféricos a la insulina, en particular hígado, músculo y tejido adiposo. Los órganos no tienen la capacidad para incorporar la glucosa de la sangre y precipitan un aumento de la glucogénesis y la reabsorción incrementada de la glucosa por el riñón. La hiperglucemia resultante (≥ 126 mg/dl en ayuno), en conjunto con la dislipidemia, hipertensión e inflamación, causa las complicaciones microvasculares como la retinopatía, nefropatía, neuropatía y macrovasculares, como el infarto al miocardio y enfermedad cerebral vascular. La DM2 es una enfermedad poligénica y con una etiología multifactorial (cuadro 1). Obesidad Por lo general, la obesidad se ha considerado el principal factor de riesgo para el desarrollo de la DM2. La American Diabetes Association indica que las personas con índice de masa corporal (IMC) ≥ 30 kg/m2 se hallan en riesgo de desarrollar DM2. Un individuo obeso y con más de dos alteraciones metabólicas tiene un RR de 8.93 (IC, 6.86–11.62) en relación con la población general. El riesgo persiste en los individuos obesos metabólicamente sanos (RR, 4.03;IC, 2.66–6.09), lo cual destaca la contribución independiente de la obesidad. Sin embargo, la distribución de la grasa corporal, así como el porcentaje de grasa en el cuerpo, parece ser importante al definir el riesgo de DM2. Por ejemplo, los individuos asiáticos tienden a presentar un mayor porcentaje de grasa corporal, menor porcentaje de masa muscular y una mayor obesidad abdominal que los caucásicos con el mismo IMC. Esto podría explicar en parte una mayor prevalencia de DM2 en la población asiática. Hábitos alimenticios Respecto de la alimentación, se ha observado que la pobre nutrición in utero y la desnutrición en los primeros años de vida pueden predisponer a la DM2 en la vida adulta. Algunos alimentos se han relacionado con la disminución del riesgo para la DM2, al margen del IMC. Alto consumo de vegetales verdes, granos enteros, nueces y café, consumo moderado de alcohol y bajo consumo de harinas refinadas, carne procesada y bebidas endulzadas parecen prevenir el desarrollo de la DM2. En la población mexicana, el riesgo de presentar DM2 se relaciona con dieta alta en grasas y baja en fibra. Síndrome metabólico (SM) Es la agrupación de varias alteraciones metabólicas en el mismo individuo: elevación de la presión arterial (≥ 130/ 85 mm Hg), triglicéridos en ayuno elevados (≥ 250 mg/dL), HDL bajo (< 40 mg/dL), elevación de glucosa plasmática en ayuno (100 a 125 mg/dL), más obesidad abdominal definida como la circunferencia de cintura ≥ 102 cm en hombres o ≥ 88 cm en mujeres. En los últimos años se ha advertido que el metabolismo alterado es un factor de riesgo independiente, sin relación con la obesidad, para el riesgo de DM2. En un metaanálisis de 14 estudios de varios países con 140 845 participantes de diferente origen étnico y 5 963 casos incidentes de DM2 se calculó el riesgo relativo para los individuos con SM en diferentes categorías de IMC: con peso normal, el riesgo fue de 4.0 (IC, 3.0 - 5.1), con sobrepeso fue de 3.4 (2.8 a 4.3) y con obesidad de 2.5 (2.1 a 3.0), en comparación con los individuos metabólicamente sanos. En la población de ascendencia mexicana de Texas (EUA), el riesgo para DM2 en personas de peso normal con SM fue mayor (OR, 3.78; IC, 1.57 - 9.09) que en obesos metabólicamente sanos (OR, 2.25; IC, 1.34 - 3.79) en comparación con la población sana no obesa. Diabetes gestacional La presentación de la diabetes mellitus durante el periodo gestacional es un sólido factor de riesgo para el desarrollo de la DM2 en la futura vida de la madre y además tiene efectos sobre la salud metabólica fetal que conduce a repercusiones de corto y largo plazos. Una revisión sistemática de 39 estudios sobre DG, la cual incluyó a un total de 95 750 mujeres, identificó algunos factores de riesgo para el desarrollo de DM futura en mujeres con DG: índice de masa corporal (RR, 1.95; IC95%, 1.60 a 2.31); antecedentes familiares positivos de DM (RR, 1.70; IC95%, 1.47-1.97) y edad materna avanzada (> 35 años) (RR, 1.20; IC95%, 1.09 a 1.34), que se relacionaron con un mayor riesgo para desarrollar DM2. La multiparidad (RR, 1.23; IC95%, 1.01 a 1.50), los trastornos hipertensivos durante el embarazo (RR, 1.38; IC95%, 1.32 a 1.45) y el parto de pretérmino (RR, 1.81; IC95%, 1.35 a 2.43) se relacionaron con la presentación de diabetes en el futuro. Diferencias poblacionales Si bien la DM2 ha aumentado en diferentes países del mundo, algunos grupos poblacionales registran una mayor incidencia. Tal es el caso de China e India, donde la incidencia de la DM2 se ha incrementado y no se explica por la obesidad en estos países. En la población mexicana y estadounidense de origen mexicano, el riesgo de presentar la DM2 es dos veces mayor que en la población europea y se relaciona con el aumento de la obesidad y el SM. Agregación familiar y heredabilidad A semejanza de la DM1, la DM2 posee la tendencia a agruparse en familias susceptibles. Los antecedentes familiares positivos son un factor de riesgo para desarrollar la enfermedad y, cuando el afectado es un familiar de primer grado, confiere un riesgo hasta de 20% más que en las personas sin antecedente familiar. El riesgo también varía de acuerdo con el sexo del progenitor afectado. La concordancia entre los mellizos monocigóticos es de 40 a 100%, mientras que en los mellizos dicigóticos así como en los hermanos es hasta de 40% a la edad de los 80 años (cuadro 2). Al estudiar a las familias con miembros afectados se calcula una heredabilidad de 30 a 70% que depende de la edad de inicio de la DM2, que es más alta en pacientes más jóvenes e indica una mayor contribución de los factores ambientales en los individuos de mayor edad. Las regiones genómicas relacionadas con DM2 identificadas con la ayuda de la metodología GWAS han hecho posible explicar la heredabilidad del 42% al considerar la contribución de las variantes genéticas individuales. Susceptibilidad genética La DM2 es una enfermedad poligénica con una modesta pero constante contribución de varias regiones génicas. A diferencia de la DM1, en la DM2 no hay una región principal que confiera un riesgo considerablemente mayor. Los esfuerzos puestos en el estudio de los genes posibles han permitido la identificación de las formas monogénicas de diabetes y contribuido a la identificación de varios alelos de riesgo, pero la mayor contribución a la definición de la genética de DM2 se ha logrado a través de los estudios GWAS. A pesar de una sólida agregación familiar, estudios de ligamiento en familias sólo identificaron cinco genes, de los cuales apenas TCF7L2 y HNF4A se han confirmado en subsecuentes estudios GWAS. En cambio, los estudios GWAS en múltiples cohortes individuales de casos y controles en diferentes poblaciones han logrado identificar más de 90 locus genéticos diferentes relacionados con DM2. La gran mayoría de estas regiones se identificó en las poblaciones caucásicas de ascendencia europea y se confirmaron en otras poblaciones, además de variantes nuevas específicas de cada población estudiada. Los genes de susceptibilidad a DM2 se pueden agrupar de acuerdo con su participación en los procesos metabólicos y fisiopatológicos que caracterizan a esta enfermedad. De los locus identificados hasta ahora, alrededor del 15% contiene genes participantes en los procesos de resistencia a la insulina, un poco menos del 40% contiene genes relacionados con la secreción de insulina, funciones de los islotes pancreáticos o de las células β, mientras que casi la mitad del remanente de los genes relacionados con DM2 todavía no están ubicados con claridad en el mecanismo patogénico de esta enfermedad. La magnitud del efecto de cada una de las variables individuales en la predicción del riesgo para la DM2 es relativamente pequeña, con OR menores de 1.2. Una notoria contribución a la genética de la DM2 en la población mexicana procedió de los estudios realizados a través de los consorcios SIGMA (por sus siglas en inglés Slim initiative in genomic medicine for the americas) para DM2 y GUARDIAN (por sus siglas en inglés Genetics underlying diabetes in hispanics). Se estudiaron 9.2 millones de SNPs en 8 214 mexicanos y latinoamericanos, 3 848 con diagnóstico de DM2 y 4 366 controles no diabéticos, y se localizó un nuevo locus relacionado con DM2 en el transportador de solutos SLC16A11 (OR, 1.20; [1.09-1.31]; p = 1.1 x 10-4); asimismo, se detectó un haplotipo de riesgo integrado por cuatro SNP de sentido erróneo (V1131, D127G, G40S y P443T), el cual estuvo presente en el 50% de las muestras de los nativos americanos y en alrededor del 10% de los nativos del este de Asia, pero fue poco frecuente en europeos y africanos. Cada copia del haplotipo se relacionó con un riesgo del 20% mayor para DM2 y se ha postulado que SLC16A11 puede influir en el riesgo de DM2 a través de un efecto sobre el metabolismo de los lípidos hepáticos. Epigenética de DM2 En los últimos años se han identificado modificaciones epigenéticas que explican en cierta medida el desarrollo de enfermedades complejas del adulto, comoasma, artritis, hipertensión y DM2. Genes metilados de forma diferencial. El producto del gen EXOC3L2 (componente 3 del complejo exoquiste tipo 2) desempeña un papel importante en el proceso de exocitosis de la insulina a partir de las células β. Este gen se encontró subexpresado e hipermetilado en los islotes pancreáticos de pacientes con DM2. En un estudio en el que se estudió el metiloma del humano se analizaron 479 927 sitios CpG metilados en los islotes pancreáticos de pacientes con DM2 y donadores no diabéticos; se identificaron 1 649 sitios CpG y 853 genes con metilación diferencial del DNA. Algunos de los sitios se encontraban en locus de susceptibilidad para DM ya informados antes como TCF7L2, FTO y KCNQ1. Además, 102 genes mostraron tanto metilación diferencial del DNA como expresión génica alterada, entre ellos CDKN1A, PDE7B, SEPT9 y EXOC3L2. Posteriormente, el análisis funcional demostró que los genes posibles identificados afectan a las células α y β pancreáticas y que la expresión alterada de Exoc3l reduce la exocitosis y sobreexpresión de Cdkn1a, Pde7b y Sept9 relacionadas con la secreción de glucagón e insulina. Lo anterior demuestra que la metilación alterada del DNA en los islotes pancreáticos del ser humano modifica la secreción hormonal de los islotes y puede contribuir a la etiopatogenia de la DM2. La expresión aumentada de CDKN1A y PDE7B con disminución de su metilación se había relacionado de manera previa con alteraciones en la liberación de insulina estimulada por la glucosa en DM2. El gen PPARGC1A codifica a un coactivador transcripcional regulador del metabolismo oxidativo de la mitocondria. La expresión de éste se correlaciona de manera directa con la liberación de insulina estimulada por la glucosa en las células de los islotes pancreáticos. Se observó en los islotes de páncreas con DM2 una hipermetilación del promotor con una expresión disminuida del gen en comparación con células de los islotes sin diabetes. Esta subregulación del gen PPARGC1A también se identificó en individuos con inactividad física, factor de riesgo bien establecido para el desarrollo de DM2. Otro gen que ha mostrado estar hipermetilado en pacientes diabéticos es UNC13B, el cual en estado de hiperglucemia regula de modo ascendente su expresión en células mesangiales y se ha referido en la nefropatía diabética. UNC13B es una proteína presináptica que prepara a las vesículas sinápticas para interactuar con la sintaxina mediante la formación de un complejo denominado SNARE. Micro-RNA. El micro-RNA miR-375, localizado en 2q35, es un RNA no codificante de 21 a 23 nucleótidos identificado en los genomas de una amplia variedad de plantas y animales. Puede regular la expresión génica a nivel traduccional mediante la interacción de su RNAm blanco. La sobreexpresión de miR-375 reduce la cantidad de insulina liberada por estimulación de la glucosa y su inhibición resulta en un incremento de la secreción de insulina. Estudios realizados en ratones mostraron que el ratón Mir375 -/- era hiperglucémico y presentaba un aumento del número de células α pancreáticas, mayores concentraciones de glucagón en ayuno y estado posprandial, e incremento de la gluconeogénesis. Por el contrario, la cantidad de células β pancreáticas se encontraba reducida debido a una proliferación alterada. DIABETES MELLITUS GESTACIONAL La presencia de una cifra elevada de glucosa en sangre durante el embarazo, sin diabetes preexistente, se conoce como diabetes gestacional (DG). En EUA, la prevalencia de DG es de 9.2% y en México se aproxima a 8 a 13%. Se han observado distintas prevalencias de
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