Errores innatos del metabolismo de molécula grande

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INTRODUCCIÓN
 
El cuerpo humano lleva a cabo procesos relacionados con la producción de energía que en
conjunto se les denomina metabolismo. A las enfermedades caracterizadas por la
deficiencia de estos procesos se las conoce como errores innatos del metabolismo (EIM).
Entre los diferentes EIM figuran aquellos que provocan una acumulación del sustrato:
defectos en la síntesis o el catabolismo de moléculas complejas o enfermedades por
depósito lisosomal (EDL). Estos padecimientos se distinguen por una alteración progresiva
y permanente, así como por seguir los mecanismos de la herencia mendeliana.
Los lisosomas son los catabolizadores de la célula que forman parte de su sistema
endocítico. La variedad de sustratos que se degradan en los lisosomas es amplia, desde
macromoléculas intracelulares y organelos celulares hasta receptores de superficie y
patógenos, entre otros. Son estructuras esféricas, con una membrana que protege a la célula
de las enzimas ácidas del interior lisosomal.
En la célula, las enzimas lisosomales se originan en el retículo endoplásmico rugoso de
donde salen hacia el aparato de Golgi. Ahí se modifican con la adición de cadenas de
azúcares, entre éstos la manosa 6-fosfato. Las enzimas se dirigen al lisosoma y ahí se
reconocen e introducen a través del receptor de membrana de la manosa 6-fosfato. Existen
cerca de 50 enzimas lisosomales. Estas enzimas (proteasas, nucleasas, lipasas, sulfatasas o
fosfatasas) se caracterizan por un pH óptimo muy bajo (4.5).
 
FISIOPATOLOGÍA
 
Las enfermedades lisosomales se distinguen por la deficiencia de una proteína específica
(enzima, activador, receptor), lo que provoca la lenta acumulación de sustratos no digeridos
en múltiples tejidos y órganos. El depósito de estos sustratos comienza desde la edad fetal,
aunque en la mayor parte de los casos es en el primer año de vida cuando se evidencian las
primeras manifestaciones clínicas. En las variantes juveniles y adultas, los hallazgos
aparecen en forma más tardía.
Casi todas las EDL son efecto de mutaciones que dan lugar a la pérdida de función en un
gen específico encargado de codificar a una enzima catalítica lisosomal. Como resultado de
la actividad enzimática insuficiente, el sustrato a degradar se acumula con lenta progresión
dentro de los lisosomas. A medida que evoluciona el padecimiento, se torna evidente el
daño provocado por el depósito de sustratos no digeridos en los diferentes órganos y
tejidos.
El espectro de síntomas es muy amplio y la mayoría de los pacientes desarrolla cuadros
neurodegenerativos y letales, algunos de ellos acompañados de dismorfias faciales,
alteraciones óseas, oculares, cardiacas, pulmonares, cutáneas y viscerales.
Por lo regular, las EDL se clasifican de acuerdo con las características del sustrato
acumulado (cuadro 13-1).
 
CUADRO 13–1. Clasificación de las enfermedades lisosomales por el sustrato acumulado
Grupo Sustrato Enzima Enfermedad
Esfingolipidosis Glucocerebrósido
Esfingomielina
β-glucosidasa ácida
Esfingomielinasa
Gaucher
Niemann-Pick A/B
Mucopolisacaridosis Glucosaminoglicano Iduronato-sulfatasa MPSII (Hunter)
Gangliosidosis Gangliósido Hexosaminidasa Tay Sachs
Sanhoff