HORMONA FOLICULOESTIMULANTE

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HORMONA FOLICULOESTIMULANTE 
(• I Puntos clave )--------------------
, La hormona foliculoestimulante (FSH) es una gonadotropina de 
origen hipofisario que actúa sobre las células de la granulosa ová­
rica. 
• Su función principal es el reclutamiento, el desarrollo y la madura­
ción folicular.
• El tratamiento exógeno con FSH permite el desarrollo de múltiples
folículos en un único ciclo de reproducción asistida.
• Existen diferentes preparados de FSH en el mercado, con caracte­
rísticas diferentes entre ellos. En términos generales, podemos dife­
renciar la FSH de origen urinario y la FSH recombinante.
• Existen diversos estudios que han comparado la eficacia entre los
distintos tipos de FSH comercializadas, con resultados heterogé­
neos. La revisión de la Cochrane 2011 homogeneizó los resultados.
• Tradicionalmente, el tratamiento de primera línea de las pacientes
con síndrome de ovario poliquístico (SOP) es mediante citrato de 
clomifeno. Actualmente, se plantea iniciar la estimulación ovárica
mediante dosis bajas de FSH en aquellas mujeres con SOP y peor
pronóstico.
• A pesar de factores pronósticos bien estudiados en la respuesta al
tratamiento con gonadotropinas, existen pacientes con respuestas
más bajas a las predecibles. Estas variaciones parecen deberse a la
variabilidad genética individual.
• La variación genética más estudiada a día de hoy en relación a la
diferente respuesta al tratamiento con FSH son los polimorfismos
en el receptor de la FSH.
• La farmacogenética abre nuevas puertas al tratamiento con gona­
dotropinas individualizando y adaptando las terapias.
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2 FARMACOTERAPIA EN MEDICINA OE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
INTRODUCCIÓN 
Existen diferentes tipos de hormona foliculoestimulante (FSH) en 
la industria farmacológica. La gonadotropina más antigua que continúa 
utilizándose, la gonadotropina menopáusica humana (hMG), se obtuvo 
en los años 70 del pasado siglo. Se recoge de la orina de mujeres meno­
páusicas. Se trata de una combinación de FSH y hormona luteinizante 
(LH) en una proporción de 1 :1. Posteriormente fueron apareciendo otras 
gonadotropinas también de origen urinario, como la FSH purificada 
(FSH-P) y la FSH altamente purificada (FSH-HP). 
El desarrollo de la tecnología recombinante de ADN permitió la sín­
tesis de una FSH recombinante (rFSH), que presenta las ventajas de ser 
un preparado de gran pureza, con una menor variabilidad interproducto 
y libre de todo contaminante proteínico, lo que la hace menos inmuno­
génica. El último preparado de gonadotropina recombinante en el mer­
cado es la FSH de acción prolongada: la corifolitropina alfa (FSH-CPT), 
de la que se hablará en otro capítulo. En la tabla 1-1 podemos ver los 
distintos preparados con acción FSH comercializados tanto en España 
como en otros países junto con sus nombres comerciales. 
La rFSH presenta una mayor potencia biológica, una mayor homoge­
neidad interproducto y una ausencia de productos proteínicos, resultan­
do menos inmunogénica y evitando la posible transmisión por priones. 
Tabla 1-1. Preparados comerciales con hormonas foliculoestimulantes 
hMG 
Pergonal• 500 mg 
hMG-Lepori• 75 UI 
hMG-HP 
Menopur•, 75, 600, 
1.200 UI 
FSHu HP I Fostipur• 75, 150 UI 
Bravelle •75 UI 
I 
AlfaFSH recombinanre l Gonal F• pluma precargable 
(300, 450 o 900 UI) o viales 
(75 o 1.050 UI) 
BetaFSH recombinanre ¡ Puregon• pluma precargable 
(300, 600 o 900 UI) o viales 
(100 o 200 UI) 
Coriofolitropina alfa 
1 Elonva• 100 y 150 mg 
Productos comercializados en otros países, fuera de España: 
HMG: Merapurº, Repronexº, HMG massoneº, Menogonº, Humegonº 
FSHu: Metrodinº, Fertinexº, Follistimº 
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1. HORMONA FOLICULOESTIMULANTE 3 
FARMACOLOGÍA 
Síntesis 
Existen tres tipos de gonadotropinas: FSH, LH y gonadotropina corió­
nica humana (hCG). Las dos primeras se sintetizan en la adenohipófisis, 
mientras que la hCG se sintetiza en el sincitiotrofoblástico placentario. 
Todas ellas están formadas por una cadena alfa y otra beta. La ca­
dena alfa es común para las tres, mientras que la cadena beta es que la 
proporciona la especificidad en la función de cada una de ellas. 
Mecanismo de acción 
La secreción pulsátil de la hormona liberadora de gonadotropinas 
(GnRH) hipotalámica libera la FSH desde la adenohipófisis al torren­
te circulatorio. Ésta se une a sus receptores, situados en la célula de la 
gran u losa ovárica. 
Los receptores de la FSH son polipéptidos de tipo G, de modo que al 
unirse la FSH a su receptor activa la adenilatociclasa y la proteína-cinasa 
dependiente de AMPc. También puede ejercer su función mediante la 
activación de la fosfolipasa C. 
Farmacodinámica 
La FSH únicamente puede absorberse por vía parenteral. La vida me­
dia de la FSH inyectada por vía intravenosa es de dos horas y de 35 horas 
si se administra por vía intramuscular. 
Las concentraciones de FSH en sangre se determinan mediante téc­
nicas de inmunoensayo y/ o quimioluminiscencia. 
Acción farmacológica 
La función de la FSH es la del desarrollo folicular, estimulando el 
crecimiento y la evolución de los folículos antrales a folículos maduros, 
capaces de poder ser fecundados. 
Este desarrollo folicular se realiza mediante varios procesos: 
Conversión de estrógenos a partir de andrógenos por la activa­
ción del citocromo P450. 
Adquisición de la cavidad antral. 
Inducción de receptores de la LH en la granulosa. 
Activación de enzimas sintetizadoras de progesterona. 
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FARMACOTERAPIA EN MEDICINA OE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
La FSH es la hormona encargada del desarrollo folicular. Se sintetiza en la 
adenohipófisis y se une a su receptor en las células de la granulosa ovárica. 
TIPOS DE HORMONAS FOLICULOESTIMULANTES 
Gonadotropinas humanas 
Los primeros embarazos obtenidos a partir de la inducción de la 
ovulación con hMG fueron documentados por Lunenfeld et al. en 1962. 
Mediante técnicas de purificación se obtuvieron gonadotropinas huma-
nas urinarias: la FSH purificada (FSH-P) y la FSH altamente purificada 
(FSH-HP). La FSH-P tiene una actividad en relación a la LH de un ratio de 
150:1, y la FSH-HP menos de un O, 1 % de actividad luteotrófica. 
Gonadotropinas recombinantes 
La rFSH es la gonadotropina con mayor potencia biológica, con una 
pureza en la actividad foliculoestimulante del 100 %. Las ventajas de la 
rFSH son, además de la mayor potencia biológica, la mayor homogeneidad 
en la eficacia por producto -que permite la comparación de tratamientos 
intra e interpaciente- y la ausencia de productos antigénicos en compara-
ción a la teórica existencia de éstos en las gonadotropinas urinarias. 
FARMACOCINÉTICA 
En la tabla 1-2 podemos ver los datos más relevantes de la farmacoci-
nética de las FSH urinaria y recombinante y sus diferencias. 
DOSIS DE ADMINISTRACIÓN 
La dosis y la duración del tratamiento con gonadotropinas varían 
en función de la paciente, e incluso en ocasiones también en distintos 
ciclos de estimulación de la misma paciente. Existen d iferentes paráme-
tros clínicos y analíticos asociados a la respuesta folicular, aunque el me-
jor factor predictor es la respuesta previa de la paciente en un ciclo de 
estimulación ovárica. 
La dosis de FSH requeridas en el tratamiento de un ciclo de estimu-
lación ovárica previo es el mejor factor predictor de los requerimien-
tos de FSH de una paciente en los siguientes ciclos. 
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1. HORMONA FOLICULOESTIMULANTE S 
Los parámetros asociados a la respuesta fo licular y, por tanto, a las 
dosis de gonadotropinas requeridas más ampliamente consensuados 
son: la edad, el índice de masa muscular, el recuento de fo lículos antra-
les, la FSH basal y la hormona antimülleriana (AMH). La edad es el factor 
individual más determinante de la respuesta folicular. 
Los distintos grupos de trabajo ajustan el inicio de dosis de gonado-
tropinas según sus propios criterios generando puntuaciones que clasi-fican a las pacientes en diferentes categorías, pero sin existir hasta el día 
de hoy un convenio estandarizado. Agrupando a las pacientes en tres 
categorías, como las respondedoras altas, las respondedoras normales o 
las respondedoras bajas, podemos realizar una aproximación de las dosis 
requeridas (Tabla 1·3). 
Tabla 1-2. Farmacocinética de la hormona foliculoestimulante urinaria y 
recombinante 
rFSH uFSH 
Vía parenteral Vía parenteral 
Absorción ligeramente mayor 
Absorción que con la uFSH 
Absorción más rápida vía 
subcutánea (T M!x 16 h) que i.m. 
(T M!x 25 h) 
Tiempo de Si administración i.m.: 35-40 h 
vida media Si administración i.v.: 2 h 
10% rena l 20 % renal 
Resto hepática Resto hepática 
Eliminación El tiempo de eliminación es más variable entre individuos 
si se t rata de intramuscular o subcutánea que con admi -
nistración endovenosa. No difiere significativamente entre 
preparados 
l 
TM.,.: tiempo en el que se consigue la máxima concentración; rFSH: hormona foliculoestimu-
lante recombinante; uFSH: hormona folicu loestimulante urinaria 
Tabla 1·3. Dosis iniciales recomendables de hormona foliculoestimulante 
para inseminación artificial y FIV /ICSI 
Categoría paciente 
Respondedoras bajas 
Respondedoras normales 
Respondedoras altas l 
Inseminación artificial 
75-150 Ul 
50-75 Ul 
25-50 Ul 
FIV /ICSI 
300 Ul 
225 Ul J 75-150UI 
Streda Retal., 2012; La Marca A et al., 2012. FIV / ICSI: fecundación in vitro 1 inyección esper-
mática intracitoplasmática. 
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UTILIDADES CLÍNICAS DE LA HORMONA FOLICULOESTI-
MULANTE 
Ciclos de técnicas de reproducción asistida 
Comparativa entre los distintos tipos de gonadotropinas 
Como se ha comentado anteriormente, existen diversos tipos de FSH en 
el mercado. Tras la aparición de la rFSH, aparecieron varios estudios compa-
rativos entre ésta y los anteriores preparados de origen urinario: hMG, FSH-P 
y FSH-HP. Los distintos estudios iniciales mostraron resultados contradicto-
rios en cuanto a la tasa de recién nacidos y el número de ovocitos obteni-
dos. Posiblemente, la causa de esta heterogeneidad se deba a los diferentes 
criterios, la dosis de administración y los protocolos terapéuticos entre los 
grupos de investigación, que hace difícil la comparación interestudio. 
Antes de la revisión de la Cochrane de 2011 se realizaron varias re-
visiones sistemáticas junto con un informe de la Hea/th Technology As-
sessment. Éstas compararon diferentes estratégicas terapéuticas: rFSH 
frente a FSH urinaria, rFSH frente gonadotropinas urinarias (hMG, FSH-P, 
FSH-HP juntas) y rFSH frente a hMG. 
La primera revisión que comparó la rFSH (folitropina alfa y beta) 
frente a la FSH fue la de Daya et al. en 1998, ampliada posteriormente 
a la de Daya et al. en 2002. En esta última revisión se incluyeron ocho 
ensayos clínicos. Los resultados en cuanto a la tasa de éxito entre ambas 
fue semejante, si bien al analizar el subgrupo de las pacientes tratadas 
con folitropina alfa se observaron mayores tasas de embarazo en dicho 
grupo en comparación a la uFSH, de modo que las pacientes tratadas 
con fol itropina alfa presentaron un embarazo más por cada 19 emba-
razos conseguidos con la uFSH. También se observaron unos menores 
requerim ientos de dosis con la folitrop ina alfa frente a la uFSH. 
La revisión de Al-lnany et al. de 2003 comparó la uFSH con la hMG, 
la FSH -P y la FSH-HP en los ciclos de técn icas de reproducción asistida 
(TRA) mediante protocolo largo con análogos de la GnRH. En dicha re-
visión se incluyeron un total de 20 ensayos clínicos. No se mostraron 
diferencias estadísticamente significativas en relación a la tasa de emba-
razo con la rFSH frente a la hMG (OR 0,81 ; IC 95 % 0,63-1,05); FSH-P (OR 
1,24, IC 95 % 0,98-1,58); FSH-HP (OR 1,14; IC 95 % 0,94-1,40). Al realizar 
la comparación de la rFSH en relación al conjunto de las gonadotropinas 
urinarias (hMG, FSH-P, FSH-HP) tampoco se observaron d iferenc ias en la 
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1. HORMONA FOLICULOESTIMULANTE 7 
tasa de gestación por ciclo de fecundación in vitro 1 inyección espermá-
tica intracitoplasmática (FIV 1 ICSI) iniciado (OR 1,07; IC 95 % 0,94-1,22). 
En 2003 Van Wely et al. realizaron una revisión comparando la rFSH 
con la hMG en diferentes protocolos de FIV 1 ICSI: protocolo corto con 
descenso, protocolo largo con descenso y protocolo sin descenso. No 
existieron d iferencias entre la rFSH y la hMG en ninguno de los protoco-
los descritos en cuanto a la tasa de gestación ni en recién nacido vivo, si 
bien en el grupo de pacientes en protocolo largo con descenso se mostró 
una diferencia estadísticamente límite a favor de la hMG en relación a 
la tasa de embarazo clínico por paciente, con una OR de 1,28 (IC 95 % 
1,00-1 ,64). Debido a dicho resultado límite, en 2007 se publicó la revisión 
de Coomarasamy et al. en la que se comparó la rFSH con la hMG única-
mente en los protocolos largos con análogos de la GnRH con descenso, 
incluyéndose en dicha revisión siete ensayos. Los resultados en cuanto a 
la tasa de rec ién nacido vivo y la tasa de gestación fue superior en el gru-
po de pacientes tratadas con hMG con un RR=1,18 (IC 95 % 1,02-1,38) y 
un RR=1,17 (IC 95 % 1,03-1,34) respectivamente. 
Finalmente, en 2011 la Cochrane realizó una revisión que buscaba 
homogeneizar los resultados previos, comparando la rSFH con los tres 
tipos principales de gonadotropinas urinarias (hMG, FSH-P, FSH-HP), in-
cluyéndose en dicha revisión 42 ensayos clínicos con un total de 9.606 
pacientes. Se anal izaron todas las TRA independientemente del proto-
colo de inducción utilizado (protocolo corto, largo con análogos de la 
GnRH, etc.). La tasa de nacidos vivos fue semejante entre ambos grupos 
de pacientes con una OD de 0,97 (IC del 95 % 0,87-1,08), así como el 
porcentaje de síndrome de hiperestimulación ovárica con una OD del 
1,18 (IC del 95 % 0,86-1,61). Al subanalizar los resultados por t ipo de 
gonadotropina urinaria sí se aportó una tasa de recién nacido vivo ma-
yor en el grupo de las pacientes tratadas con hMG altamente purificada 
(hMG-HP) y hMG en comparación a la rFSH, siendo estas diferencias 
pequeñas. No existieron diferencias en tasa de recién nacidos vivos y em-
barazo clínico entre la rFSH y las gonadotropinas urinarias en los ciclos 
de embriones congelados. 
La alta potencia estadística y la correcta calidad de estos resultados 
no hace necesaria la recomendación de otro estudio comparativo, de 
modo que la elección de un tipo u otro de gonadotropina dependerá de 
las decisiones individuales del clínico. 
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No existen diferencias estadísticamente significativas entre el uso 
de uFSH y rFSH tanto en los ciclos en fresco como en ciclos con em-
briones congelados. 
El uso de rFSH o uFSH dependerá de la elección individual del clínico. 
Gonadotropinas en pacientes con síndrome de ovario poliquístico 
Un caso particular lo representan las pacientes con diagnóstico de sín-
drome de ovario poliquístico (SOP). El SOP supone la endocrinopatía más 
frecuente de la mujer en edad férti l, con una prevalencia estimada que oscila 
entre el4 y el8 %. En este tipo de pacientes, el protocolo de inducción más fre-
cuentemente utilizado es mediante dosis bajas de gonadotropinas en aumen-
to y descenso progresivos con tal de d isminuir el riesgo de síndrome de hiper-
estimulación ovárica y de gestación múltiple, más frecuente en estas mujeres. 
Varios estudios han comparado los distintos tipos de gonadotropi-
nas utilizadas en las pacientes con SOP: 
Sagle et al. compararon en 1991 la hMG frente a la uFSH en pau-
ta lenta, sin demostrar d iferenc ias estadísticamente significativas 
entre ambas. Ello indicaba que posiblemente el éxito en el trata-
miento se deb iera más al t ipo de protocolo de inducción realiza-
do (pauta lenta) que al tipo de gonadotropinauti lizada. Coelingh 
et al . no demostraron en 1998 diferencias entre la rFSH y la uFSH 
en cuanto a la tasa de gestación y la ovulación, aunque sí requi-
rieron de menores dosis y de menos d ías de tratamiento en las 
pacientes tratadas con rFSH. 
Finalmente, la revisión de la Cochrane 2000 no demostró diferencias 
estadísticamente significativas entre la rFSH y la uFSH en relación a la 
tasa de ovulación por paciente, la tasa de embarazo, la tasa de aborto 
por embarazo, la tasa de embarazo múltiple por embarazo, el síndro-
me de hiperestimulación ovárica, ni otras variables como la dosis de 
gonadotropina requerida, la duración promedio de la estimulación 
ovárica, el número de folícu los el día de la administración de la hCG y 
el nivel de estradiol el día de la administración de la hCG. 
Tampoco se han demostrado diferencias entre los tratamientos con 
rFSH o uFSH en las pacientes con SOP. 
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1. HORMONA FOLICULOESTIMULANTE 9 
Debido al alto porcentaje de pacientes con SOP resistentes al trata-
miento con citrato de clomifeno (CC; mujeres que continúan con ciclos 
anovulatorios a pesar del tratam iento con dosis máximas de CC) y de pa-
cientes que no responden al CC (imposibilidad de gestación a pesar de 
ciclos ovulatorios con CC durante seis meses), podría plantearse la posi-
bilidad de tratamiento de primera línea mediante estimulación con gona-
dotropinas, especialmente en aquellas mujeres de más edad. R. Homburg 
et al. realizaron en 2012 el primer estudio que comparó ambos protocolos 
como primera línea terapéutica en las pacientes con SOP, demostrando 
mejores resultados reproductivos tras el tratamiento con bajas dosis de 
FSH con respecto al CC. Se evidenciaron mejores tasas con FSH frente a 
ce en relación a la tasa de gestación por paciente ( 44 % frente al 58 %, 
p=0,03), gestación evolut iva por paciente {39 % frente al 52 %, p=0,04) y 
gestación clínica por ciclo (54 % frente al 26,4 %, p=0,008). 
Deberían realizarse más estudios que compararan ambos protoco-
los terapéuticos como primera línea, así como valorar el coste-efectivi-
dad de dichas estrategias, teniendo en cuenta que el CC es más cómodo 
para la paciente al ser administrado por vía oral. Podría valorarse, en 
función de los resultados, iniciar el tratamiento directamente con go-
nodotrofinas en mujeres de más edad, ya que son las pacientes de peor 
pronóstico reproductivo. 
En las mujeres añosas con SOP el uso de dosis bajas de FSH podría 
utilizarse como tratamiento de elección, aunque son recomendables 
más estudios comparativos entre el CC y dosis bajas de FSH como 
primera línea terapéutica en estas mujeres. 
MARCADORES DE ÉXITO EN TÉCNICAS DE REPRODUCCIÓN 
ASISTIDA 
Históricamente se han propuesto diversos marcadores predictores del 
éxito de lasTRA, tales como la edad, la reserva ovárica, el estado hormonal 
y el hábito tabáquico. A pesar de dichos marcadores, la respuesta ovárica a 
la FSH presenta una variabilidad interindividual no desdeñable. Aproxima-
damente el 9-24 % de las mujeres en un ciclo de FIV responden menos de lo 
que se esperaría según los factores pronósticos descritos. Además de las va-
riables clínicas, la variabilidad genética jugaría un papel importante en cuan-
to a la respuesta terapéutica a la estimulación ovárica con gonadotropinas. 
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10 FARMACOTERAPIA EN M EDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
Existen varios marcadores pronósticos en los resultados de un ciclo 
de TRA; sin embargo, un porcentaje no desdeñable de pacientes pre-
sentan respuestas menores a las esperables. Probablemente la causa 
de esta heterogeneidad se deba a la variabilidad genética en la res-
puesta al tratamiento con FSH. 
La farmacogenética resu ltaría úti l para el ajuste del tratamiento, in-
dividualizando y optimizando al máximo las terapias y evitando la can-
celación de ciclos e hiperestimulaciones ováricas. 
La FSH y su receptor (FSH-R) son los dos elementos más importan-
tes en la foliculogénesis y la regulación de la esteroidogénesis ovárica. El 
polimorfismo más frecuentemente impl icado es la combinación alélica 
de T307-N680 y A307-S680. Las pacientes con el alelo 5680 requieren 
una mayor cantidad de FSH exógena para el desarrol lo folicu lar. El poli-
morfismo del gen del FSH-R en la posición 680 está asociado a diferentes 
respuestas en la estimulación ovárica (Tabla 1-4). 
El genotipado del gen del FSH-R podría ser un factor importante 
para el pronóstico de los ciclos de estimulación ovárica, pudiéndose uti-
lizar como factor pronóstico asociado a otros marcadores, identificando 
a aquellas pacientes respondedoras bajas que requieran mayores dosis 
de FSH y 1 o protocolos terapéuticos diferentes para el desarrol lo folicu-
lar en un ciclo de TRA. 
Tabla 1-4. Diferencias en los parámetros de la estimulación ovárica en 
función de los polimorfismos del receptor de FSH 
SS NS NN 
(homoci- (heteroci- (no poli- p valor 
gotas para gotas para morfismo ajustado 
S680) S680) S680) 
Días de duración para 
desarrollo folicular 11 ,8 ± 1,3 11,3 ± 1,3 11,4 ± 1,6 < 0,001 
(días) 
Dosis de gonadotrofi- 2.149.5 2.023,5 1.098 
nas requeridas (UI) 
± ± < 0,001 
Número de ovocitos 
< 0,001 obtenidos (n•) 
Lledo B et al., 2013. 
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1. HORMONA FOLICULOESTIMULANTE 11 
Las alteraciones genéticas mayormente relacionadas hasta el día de hoy 
con la heterogeneidad en la respuesta al tratamiento con gonadotropinas 
se relacionan con el receptor en la FSH. El genotipado del gen del FSH-R po-
dría ser una herramienta útil para el tratamiento individualizado, evitando 
el síndrome de hiperestimulación ovárica y las cancelaciones de ciclos. 
CONCLUSIONES 
ti' Existen diferentes tipos de gonadotropinas en e l mercado, urina-
rias y recombinantes, presentando ambas igual tasa de efcacia. 
ti' La decisión de la elección entre una u otra dependerá de los cri -
terios individuales del clínico, que tendrá en cuenta la relación 
coste-beneficio. 
ti' En las pacientes con SOP tampoco se han demostrado diferencias 
en los resultados reproductivos entre la uFSH y la rFSH. 
ti' En aquellas pacientes con SOP y mal pronóstico reproductivo 
(edad avanzada) se podría plantear como primera línea terapéuti-
ca para estimulación ovárica el uso de gonadotropinas frente a CC. 
ti' La tendencia actual nos lleva a personalizar al máximo la cantidad 
de gonadotropinas iniciales a adm inistrar según diferentes pará-
metros predictores de respuesta ovárica. 
ti' La existencia de polimorfismos genéticos se ha asociado a la va-
riabilidad en la respuesta folicular, e n especia l los polimorfismos 
en el gen del R-FSH. 
ti' No existe el biomarcador predictor de respuesta ovárica ideal. La 
farmacogenética podría ser úti l para la individualización de l pro-
nóstico y el tratamiento en los ciclos de estimulació n. 
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