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Universidad de Deusto • • • • • • • • Instituto Deusto de Drogodependencias Drogas y deporte: farmacología del doping Avances en farmacología de drogodependencias Edición a cargo de J.J. Meana y F. Barturen Drogas y deporte: farmacología del doping Avances en farmacología de drogodependencias Instituto Deusto de Drogodependencias Drogas y deporte: farmacología del doping Avances en farmacología de drogodependencias Edición a cargo de: F. Barturen Servicio de Anestesiología y Reanimación Hospital de Cruces, Barakaldo, Bizkaia. Instituto Deusto de Drogodependencias J.J. Meana Departamento de Farmacología Universidad del País Vasco Leioa, Bizkaia. Instituto Deusto de Drogodependencias 1995 Universidad de Deusto Bilbao Ninguna parte de esta publicación, incluido el diseño de la cubierta, puede ser reproducida, almacenada o transmitida en manera alguna ni por ningún medio, ya sea eléctrico, químico, mecánico, óptico, de graba- ción, o de fotocopia, sin permiso previo del editor. Publicación impresa en papel ecológico Portada: Cortesía de K. Gabilondo, 1994 © Los autores de sus respectivos textos © Universidad de Deusto Apartado 1 - 48080 Bilbao I.S.B.N.: 978-84-9830-615-6 Indice Presentación. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 9 Introducción . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 Capítulo 1. El médico del deporte ante el doping por J.J. González Iturri . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 Capítulo 2. Excreción, metabolismo y farmacocinética de los agentes dopantes y su relevancia en la detección de los fluidos bio- lógicos por J. Segura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 27 Capítulo 3. Sustancias de abuso en la práctica deportiva por J. Segura . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43 Capítulo 4. Esteroides anabolizantes-androgénicos por R. de la Torre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 53 Capítulo 5. Fármacos beta-adrenérgicos, estructura química y actividad farmacológica por R. de la Torre . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 65 Capítulo 6. Fisiología de la hormona del crecimiento. Experiencias de su administración controlada por F. Requejo . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75 Capítulo 7. Transfusiones sanguíneas y empleo de eritropoyetina en el deporte: por qué se usan, cómo funcionan y cómo pueden ser detectadas por K.I. Birkeland . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 97 Apéndice: Definición de doping y lista de grupos de agentes y méto- dos de doping. por Comisión Médica del Comité Olímpico Internacional, septiembre 1994 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 7 © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 Presentación El Instituto Deusto de Drogodependencias, creado el año 1990 por la Universidad de Deusto, es un organismo académico integrado en la señalada Universidad. Tiene diversos objetivos. Por un lado la docencia en Master y Experto en Drogodependencias, habiendo for- mado en estos años a muchas personas en sus Programas, funda- mentalmente en y para el ámbito de la Comunidad Autónoma Vasca, aunque también han participado en sus Programas alumnos prove- nientes de otros ámbitos geográficos, tanto españoles como extranje- ros, de la Unión Europea como de América Latina. La investigación básica y aplicada es otro de los capítulos a los que el Instituto está prestando gran atención habiendo producido, y en más de un caso publicado, un relevante número de sus trabajos. Durante el presente año 1995 se publicarán, al menos, otras dos in- vestigaciones: una sobre la mentalidad social ante las drogas como estudio comparativo de la evolución habida en los últimos años (y po- demos adelantar que tal evolución se ha dado), otra sobre las conse- cuencias de la pena alternativa a la prisión en centros de tratamiento y reinserción. Pero hay una tercera actividad a la que el Instituto presta también su atención, cual es la de organizar Symposia, Encuentros y Reunio- nes científicas sobre temas relacionados con las toxicomanías. A veces estos Encuentros tienen carácter interno, como los que se han orga- nizado en el marco del Grupo Ewodor (European Working Group on Drug Policy Research), reuniones de investigadores en régimen de Workshop donde se intercambian «papers», a veces en estado incon- cluso y que, en consecuencia, no pretenden publicitación. Otros, como el caso de este libro que hoy presentamos, son la consecuencia de Symposia de expertos, pero abierta al público conocedor o intere- 9 © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 sado en el tema que pretende dar a conocer el estado de la investiga- ción en un punto y momento concreto. En la introducción del profe- sor F. Barturen, que sigue a estas líneas, se explicita el sentido y con- tenido de esa reunión. El libro que el lector tiene en sus manos es el reflejo y acta de aquella reunión. Este libro es el tercero que, en esta serie concreta de Symposia y Encuentros publica el Instituto de Drogodependencias de la Universi- dad de Deusto. Recordamos que el propio F. Barturen y J.J. Meana fueron los editores del resultado de otra Symposia titulada Psicoesti- mulantes: cocaína, anfetaminas y xantinas que vio la luz en esta mis- ma colección el año 1993. Además, el que suscribe publicó en esta misma serie, junto a María Teresa Laespada y Miguel Angel Elorza, el título Alcoholismo juvenil, fruto de otro Encuentro realizado en este Instituto en 1994. En la esperanza de seguir ofreciendo materiales científicos, me place en gran manera poder presentar hoy este trabajo, realizado bajo la dirección de los Doctores Meana y Barturen, profesores del Departamento de Farmacología de la Universidad del País Vasco/Eus- kal Herriko Unibertsitatea y del Master en el Instituto Deusto de Dro- godependencias de la Universidad de Deusto. Javier Elzo Coordinador de Investigación y Publicaciones del Instituto Deusto de Drogodependencias Deusto-Bilbao, 27 enero de 1995 10 Presentación © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 Introducción El consumo de medicamentos con el objetivo de incrementar el rendimiento en la práctica deportiva (doping) constituye en la actualidad, por el grado de especialización desarrollado y por su progresiva extensión fuera del ámbito del deporte de alta compe- tición, uno de los principales problemas de uso indebido de fár- macos. En efecto, a lo largo de las últimas décadas el deporte de compe- tición ha alcanzado cotas de desarrollo impensables hace tan sólo unos años. Los resultados y las marcas deportivas tienen, en la actua- lidad, importantes implicaciones económicas e incluso políticas, de ahí que en muchos ámbitos se haya desarrollado toda una disciplina encaminada a la búsqueda del incremento del rendimiento deportivo aún en contra de la legislación internacional. En la actualidad esta- mos asistiendo a una auténtica carrera entre los organismos oficiales que rigen las condiciones de desarrollo de la competición deportiva intentando evitar el fenómeno del doping y otras instancias que desa- rrollan técnicas de doping, nunca exentas de peligros, cada vez más sofisticadas y de más difícil control. Pero si importante es el abuso de medicamentos y el mal uso de otras técnicas por deportistas profesionales al margen de las indica- ciones médicas aceptadas y de sus controles, este fenómeno alcanza una auténtica dimensión de problema de salud pública cuando, como está sucediendo en nuestro medio, se extiende a la población general que practica deporte a nivel aficionado. Así, existen datos que sugie- ren altas tasas de consumo de medicamentos con serios efectos se- cundarios como anabolizantes, hormona del crecimientoy estimulan- tes por deportistas aficionados en ocasiones desde edades muy tempranas. 11 © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 La importancia de este fenómeno se ve magnificada por la escasa existencia de información de calidad al respecto y por la dificultad de los distintos profesionales que se ven afectados por el problema, para acceder a ella. El Instituto Deusto de Drogodependencias en un inten- to de cubrir en lo posible este déficit organizó el 16 de junio de 1994 en el marco de la Universidad de Deusto en Bilbao un Symposium so- bre el «Consumo de medicamentos en relación con la práctica depor- tiva». Tras la introducción realizada por el Dr. F. Astorqui desde su do- ble condición de gestor de salud pública y especialista en medicina deportiva y a partir de la información presentada por los ponentes in- vitados, el Symposium se convirtió en un foro de discusión científica en el que participaron profesionales de campos diversos. La presente obra recoge las intervenciones de los ponentes e intenta, en la línea marcada por el Instituto Deusto de Drogodependencias con la crea- ción de la serie «Avances en farmacología de drogodependencias», ofrecer a los profesionales involucrados una aproximación rigurosa a la farmacología del fenómeno conocido como doping. En el primer capítulo el Dr. J.J. González-Iturri hace una exposi- ción del fenómeno desde la perspectiva del médico deportivo con atletas a su cargo que deben someterse a controles antidoping. El Dr. J. Segura desarrolla a lo largo de los capítulos segundo y tercero las bases de los procesos de excreción y metabolismo de fármacos como pilar principal para la comprensión de los principios del control antidoping, presentando datos de enorme interés obtenidos desde la responsabilidad del control antidoping en la Olimpiada de Barcelo- na’92. La participación del Dr. R. de la Torre se centra en el estudio de los anabolizantes, grupo farmacológico con las mayores tasas de po- sitividad en los controles antidoping de los últimos años. El empleo de hormona del crecimiento en relación con la práctica deportiva es abordado, tras una exhaustiva exposición de la fisiología de la hormo- na del crecimiento, por el Dr. F. Requejo. Finalmente, el abordaje de las más modernas técnicas de doping y su control corre a cargo del Dr K.I. Birkeland, perteneciente al laboratorio responsable del control antidoping de la Olimpiada de Invierno de Lillehammer’94 que desa- rrolla, en el capítulo séptimo, los conocimientos más recientes en re- lación con el doping sanguíneo y el consumo de eritropoyetina. La obra se completa con la incorporación, a modo de apéndice, de la primera traducción al español de la lista actualizada de fármacos y técnicas prohibidas por el Comité Olímpico Internacional en reunión celebrada en París el 4 de septiembre de 1994. Confiamos en que la publicación de «Medicamentos y deporte: Farmacología del doping» contribuya a incrementar el conocimiento 12 Introducción © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 y la comprensión, por parte de los distintos profesionales y estudian- tes de campos relacionados, del fenómeno del abuso de medicamen- tos en el ámbito deportivo, a ellos, profesionales sanitarios, psicólo- gos, educadores, legisladores y a toda la comunidad científica en general se dirige este libro. F. Barturen Bilbao, noviembre de 1994 13 Introducción © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 Capítulo 1 El médico del deporte ante el doping J.J. González-Iturri El concepto de doping aunque parezca moderno, no lo es tanto. Siempre el hombre ha intentado aumentar su rendimiento en el tra- bajo, en la guerra, en la actividad deportiva, compitiendo incluso con el animal, al que ha intentado superar. De siempre se ha necesitado ser fuerte, lo más fuerte posible, y para ello se ha buscado ayudas, como por ejemplo la aguamiel o miel fermentada con que los roma- nos varios años antes de Jesucristo se dopaban y dopaban a sus caba- llos en las carreras de cuadrigas. Quizás el antecedente más notable en el hombre, y el más famoso sea el de la célebre coca del Perú, con una historia que va ligada a una importante página de la historia de América y de la historia de España. En los Andes hay una región fuente de la cocaína. Desde muy an- tiguo la hoja de la coca ha sido utilizada por el hombre, el cual bajo sus efectos, evita las sensaciones de hambre, sed y fatiga. La capaci- dad de suprimir estas sensaciones fue explotada ancestralmente por muchos aventureros europeos, por muchos españoles, que de esta manera hacían rendir más en el trabajo, en las minas de plata a los aborígenes que por otra parte preferían que se les pagara con coca, mejor que con otros sistemas. El cronista español Gutiérrez de Santa Cruz cita cómo los Incas mejoraban su rendimiento masticando hojas de coca, describiendo la posibilidad de realizar recorridos de hasta 1.750 kilómetros en cinco días. Existía la medida denominada la «cocada» que era el recorrido que se podía realizar, bajo los efectos de una dosis normal de hoja de coca, cifrándose la distancia en 200 kilómetros. Otras fuentes citan cómo los Tarahuana, una tribu del norte de México, empleaban en sus carreras que duraban hasta 72 horas esti- mulantes parecidos a la estricnina que se obtenía de la raíz del peyote. 15 © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 En Ecuador se han conocido las particularidades de una planta denominada «cashpa china rjougo», la hierba que hace correr. El uso de las infusiones de té y café, como el de la hierba mate y otras plantas que contienen cafeína, conocidas y utilizadas en di- versos lugares del mundo en diversas épocas de la Humanidad, se puede considerar también, en cierto modo, como variante del do- ping. Mucho más todavía el opio, el famoso cáñamo indiano o marihuana, la muscarina, sustancia muy activa procedente de un hongo, y otra gran diversidad de plantas hoy conocidas por las propiedades alucinógenas que tienen, drogas antiguas que han lle- gado a nuestros días y que pueden entrar en la historia del doping en general. En la antigua Grecia hay referencias de los tiempos de Hipócrates en que los corredores de fondo absorbían antes de la carrera coci- mientos de plantas, efectuaban aplicaciones de hongos desecados, cauterizaban con hierro al rojo formando costras y llegaban incluso a la estirpación del bazo por considerar que un bazo congestionado, duro y doloroso, era el mayor obstáculo para la rapidez de la carrera. Tomaban cocimientos para contraer el bazo y evitar un bazo grueso y duro (referencias de Plinio el Viejo en el siglo I d. de C.). El uso de las plantas en la época griega se recoge en los escritos de Filostrato y Galo, en el siglo III a. de C. En la época moderna y con la creación de deportes por etapas, como el ciclismo actual, en las que no participaba más que un corre- dor por equipo, sin descanso, se utilizaban sustancias como ayuda, tanto para luchar contra la fatiga como para mejorar las posibilida- des de cada uno. A la sombra de estos deportistas, siempre han estado los cuidado- res que no han desaparecido de la escena del ciclismo, con ese aire pseudocientífico, siendo el verdadero problema para el propio ciclista y para el deporte. Para aumentar la resistencia cardíaca y la presión sanguínea se ha utilizado la ephedra, planta que contiene un alcaloide estimulante, la efedrina. Los elementos empleados a finales del siglo XIX y principios del XX han sido fundamentalmente la cafeína, estricnina y la cocaína. Estos productos no tenían entonces nada de clandestino, y eran promocio- nadas por sus creadores especificando que su uso mejoraba las capa- cidades físicas. En esa época se comienza a hablar del doping en otros deportes, como atletismo (1879), ciclismo (1886), fútbol (1908) y boxeo (1910), mencionándose como productos estimulantes la cafeína, el té satura- 16 J.J. González-Iturri © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6do con azúcar, las bebidas alcohólicas, la heroína, la cocaína, el oxíge- no, la estricnina, e incluso mezclas de algunos de ellos. Tras el comienzo de los Juegos Olímpicos modernos, que se ins- tauraron el 1896, no iba a tardar en apreciarse la presencia del fenó- meno del doping. En 1904 en la Olimpiada de Saint Louis en la carrera de mara- thon, junto al escándalo que protagonizara el americano Lorz que después de abandonar y hacer el trayecto en coche volvió a la carrera cuando faltaban ocho kilómetros para el final, entrando como vence- dor en el estadio, puesto del que fue desposeído a instancia de un juez, se produjo el que implicaba al que sería verdadero vencedor el inglés Hicks, quien fue inyectado dos veces con estricnina durante la carrera por su entrenador. En los juegos de Los Angeles en 1932 empieza a ser grave el tema del doping. Nadadores japoneses dominan totalmente sus prue- bas usando la oxigenoterapia en la preparación, y se encuentra en los vestuarios de este equipo plantas medicinales con una composición de TNT. Se daba la curiosa circunstancia de que el técnico del equipo de natación japonés era químico, profesor de la Universidad de Tokio. De la Olimpiada de 1896 a la de 1932 de Los Angeles, el doping cambia de era, pasando de ser algo artesanal y empírico a algo que la industria científica absorbe totalmente, utilizándose conocimientos médicos. Hay historias curiosas relacionadas con el doping de los caballos que se inicia en 1864 promulgándose por entonces un reglamento que prohibía el uso de sustancias o de medios excitantes en estos ani- males. Algo parecido se realizó en 1881 y 1904 donde aparece un re- glamento alemán de carreras en el que se prohíben las drogas, inyec- ciones y medios secretos de la clase que sean, de cualquier origen, gracias a los cuales la capacidad del caballo de carreras se modifique artificialmente. No obstante, hasta 1910 no existen métodos de de- tección de drogas en los caballos, lo que realiza, por vez primera, el químico ruso Bukowski a través de la saliva, y posteriormente, en 1911, el profesor Frenckel en Viena. Hay una diferencia clara entre el doping humano y el del caballo, y es que mientras el animal siempre se ha negado a tomar algo que percibía como anormal para sí y ha tenido que recurrirse a inyeccio- nes y a engaños para administrárselo, en el caso del deportista ha sido él mismo el que ha buscado los productos dopantes. De cual- quier forma tanto en un caso como en otros son los técnicos y/o cui- dadores, los que en general han inducido y realizado el doping, inclu- so a veces sin conocimiento del interesado. 17 El médico del deporte ante el doping © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 En 1930 se comienzan a estudiar los efectos de las drogas en los deportistas (cocaína, cafeína, efedrina, anfetaminas...) tratándose de determinar la influencia sobre la capacidad del trabajo muscular, fati- ga y recuperación. Es en 1941 cuando De Mole publica en Suiza el primer estudio completo sobre el problema que origina el doping en el deporte. Chailly-Beert uno de los más importantes médicos del de- porte moderno, en 1949 en referencia al doping declara: «Pensamos que se puede llamar doping a todo uso de sustancias o de prácticas estimulantes que exageren momentáneamente el rendimiento de un individuo.» Siempre ha sido difícil llegar a acuerdos sobre lo que se puede considerar como doping, así, muchos médicos, incluso de prestigio internacional, sólo consideran doping a las sustancias extra- ñas al organismo. La Cava en 1956 afirma que el doping es «la toma de toda sus- tancia química que no forme parte de un tratamiento continuo y que es absorbida antes y después de la competición con el fin de aumen- tar artificialmente el rendimiento específico». Han surgido otras definiciones (1963): «El doping es la adminis- tración a un sujeto sano, o la utilización por él mismo y por el medio que sea, de una sustancia ajena al organismo, de sustancias fisiológi- cas en cantidad normal o por vía normal y todo ello con el único fin de aumentar artificialmente la “perfomance” de este sujeto con oca- sión de su participación en una competición.» Siguiendo con la historia del doping hemos de reseñar que fue en Italia en 1960 donde se llevó a cabo el primer control antidoping. En la Olimpiada de Tokio se efectuó de forma extraoficial el control antidoping con el resultado de detección de un caso positivo, no pu- diéndose efectuar sanción alguna por no existir reglamentación al respecto. Las primeras leyes antidoping comienzan a establecerse en 1965, realizándose en 1966 el primer control antidoping en el Tour de Fran- cia, exactamente el 28 de julio al final de la etapa Royan-Bordeaux. Tom Simpson, con la etapa del monte de Ventoux el 13 de julio de 1977, pone en evidencia el perjuicio que el doping puede acarrear al ser humano. Se demostró que el malogrado deportista había inge- rido anfetaminas, lo que le impidió determinar su verdadero umbral de fatiga conduciéndole a un paro cardíaco. En 1978 tiene lugar el inicio del control del doping en los Juegos Olímpicos, concretamente los de invierno de Grenoble, y en los de México. En 1969 la Federación Española de Ciclismo efectúa los primeros controles de antidoping en pruebas organizadas por ella, comenzan- 18 J.J. González-Iturri © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 do la Real Federación Española de Atletismo en 1975 y en el fútbol a nivel nacional en 1987, a título experimental. Ideas básicas sobre el doping La práctica del deporte se acompaña del deseo de aumentar y mejorar el rendimiento, de alejar o retrasar el cansancio y fatiga, y de recuperar lo más pronto posible las fuerzas perdidas. Hoy en día es corriente oír hablar de las ayudas ergogénicas tras lo que se esconde un intento de mejorar «como sea» los resultados deportivos. En algunos deportes se ha llegado a extremos insospechados con el fin de mantener la forma deportiva y obtener mejores resultados, encontrándonos con que primero de modo empírico y posteriormen- te científico, al descubrirse nuevos medicamentos, se utilizan sustan- cias de naturaleza química que rayan en el umbral de lo que se consi- dera como doping. El médico debe tener la idea de que la superación y victoria en el deporte se han de lograr por medios éticos: un entrenamiento correc- to, mejoras técnicas y de materiales y ayudas de prevención lesional. En el deporte lo que es ético y lo que no lo es depende del punto de vista que sobre el particular tiene la persona o personas que si- guen el problema, y el tipo de perjuicio que se deriva del uso de una ayuda artificial. El problema se plantea en el deporte profesional o en el deporte de alto rendimiento donde entra en juego, además del as- pecto de la competición deportiva, el económico. Muchos técnicos y deportistas encuentran difícil definir lo que es ético y separarlo de lo que no lo es, sobre todo cuando empiezan a utilizar ayudas artificia- les para mejorar su rendimiento. El entrenamiento deportivo es un medio natural para conseguir la superación y mejorar la forma física mediante el desarrollo de la destreza, velocidad, fuerza, resistencia y coordinación. También el or- ganismo con el paso de los años se va condicionando, ayudado con una nutrición adecuada y una preparación psicológica general y es- pecífica. Esto se encuentra al alcance de cualquiera y en definitiva, el entrenamiento y preparación física continuos organizados son los que rinden beneficios verdaderos de cara a la forma física del depor- tista. Las ayudas artificiales originan solamente beneficios temporales, y algunas pueden llegar a producir estados patológicos, lesiones impor- tantes, que eliminan al deportista de las competiciones, pudiendo producirse graves enfermedades e incluso la muerte. 19 El médico del deporte ante el doping © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 El problema del doping es grave. Se analizarán someramente al- gunos aspectos centrándonos en las sustanciasdopantes, en cómo se realiza el control en las reglamentaciones y en suma en el papel que desempeña el médico del deporte en todo ello. Lista de medicamentos prohibidos Aunque la definición del doping señala claramente que el em- pleo de determinados agentes debe ser considerado como tal, los atletas, técnicos, incluso los médicos del deporte, piden las listas de los medicamentos que contienen sustancias dopantes. No es su- ficiente para ellos la lista de agentes prohibidos bajo la denomina- ción genérica (ver Apéndice, página 115), que es la descripción que recomienda la OMS, sino que se pretende una lista cuyo em- pleo como referencia garantice, con una cierta seguridad, que no se caiga en transgresiones involuntarias. No obstante, con ser interesante esta petición, siempre nos queda la duda al redactar escritos como el que ANAMEDE publicó en 1982, sobre si actuamos correctamente ya que: a) Una lista puede servir de estímulo para el doping. b) Puede ser una lista errónea, ya que los nombres comerciales de los preparados pueden contener en un país agentes dopan- tes, mientras que en otro no, o al revés. La composición de los medicamentos con la misma denominación no es forzosamen- te igual en todos los países. c) Una lista así no sería nunca actual, debido a la continua apari- ción de nuevos medicamentos en el mercado, con lo que se tendría que modificar periódicamente la misma. Quizás sea más correcto redactar una lista de medicación correcta en el uso para problemas patológicos concretos que se dan durante la práctica del deporte. Nosotros sistemáticamente, cada temporada deportiva, planificamos la medicación que vamos a usar con nuestros jugadores (C.A. Osasuna) reuniéndonos con ellos, exponiéndoles en profundidad el tema de referencia y habilitando en la farmacia del Club exclusivamente este tipo de productos. Los medios que intervienen a nivel farmacológico en la mejora de los resultados del deporte de alta competición son numerosos y se van modificando periódicamente. Algunos van siendo ancestrales. Antes era habitual el uso de los estimulantes, hoy en día los técnicos del deporte buscan algo más y algunos médicos se esmeran en con- 20 J.J. González-Iturri © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 seguir lo que sin ser doping en un momento concreto pueda servir por un período de tiempo, aunque sea prohibido a posteriori. Las anfetaminas y otros psicoestimulantes (cocaína, efedrina, xan- tinas, etc.) se han venido utilizando en actividades físicas de resis- tencia por su capacidad para vencer la fatiga y permitir al organismo utilizar sus reservas naturales. Sin embargo, su uso ha sido progresi- vamente abandonado por su peligrosidad, al ser capaces incluso de conducir a la muerte por agotamiento, y por la facilidad de identificar su presencia en el organismo a través de análisis de orina. Los anabo- lizantes constituyen un caso aparte a considerar, pues son elementos utilizados para «fabricar» al deportista, cueste lo que cueste. En la lis- ta de sustancias dopantes se introducen sustancias nuevas, como la eritropoyetina, las hormonas de crecimiento, transfusiones de san- gre... Cada uno de estos grupos farmacológicos y técnicas de doping serán analizados a lo largo de los distintos capítulos del presente libro con la excepción de los psicoestimulantes, cuya farmacología fue tra- tada ampliamente en otro volumen de esta misma serie (ver Meana y Barturen, 1993). Papel del médico en el control antidoping El médico del deporte tiene una función primordial, que es la de ser consejero y terapeuta. Tendría que ser él quien legitime o prohíba una prescripción médica y quizás sea su papel en la toma de mues- tras en los controles antidoping lo menos importante. Hay países en los que este trabajo lo realizan organizaciones especiales e incluso la policía. El médico tiene que hacer valer sus conocimientos en la ense- ñanza de los peligros que existe sobre la salud, con la toma de deter- minados medicamentos, los posibles efectos secundarios que se pueden manifestar con el paso de los años. Tiene que ser también ri- guroso en la toma de muestras a fin de que ésta se efectúe con toda corrección. En primer lugar, es necesario contar con una sede de control de doping correcta, algo que no es habitual. Incluso instalaciones que han pasado el visto bueno para competiciones mundiales no lo tienen en regla. En el recinto para el control antidoping debe permanecer exclusi- vamente un deportista en cada toma, le puede acompañar su médico pero nunca la prensa o medios de comunicación. El recinto para el control antidoping debe estar bien señalizado y ser de fácil acceso. El 21 El médico del deporte ante el doping © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 control se ha de realizar con respeto, discreción, comprensión y com- petencia. Se debe disponer de una secretaría y de las bebidas necesa- rias que ayuden a lo que en muchas ocasiones es difícil: conseguir la cantidad necesaria para el envío de la muestra al laboratorio de con- trol de doping. El deportista debe informar al médico responsable del control so- bre los medicamentos utilizados durante los últimos días. En estos momentos en el fútbol español, en cada partido, el médico del Club debe entregar al árbitro una lista con los medicamentos utilizados por los jugadores del equipo durante la semana anterior (haya o no con- trol antidoping). Con anterioridad a la competición se ha de procurar conocer el lu- gar de la realización de las pruebas de control. Se determinará, y para eso hay reglamentos específicos en los distintos deportes, la sistemática en cuanto quiénes van a pasar el control, recibiendo el deportista de- signado la notificación sobre su pase por la sede del control antidoping. En cuanto a la toma de muestras, el deportista se presenta en el lugar donde se efectúa el control al final de la competición, conside- rándose que no ha terminado con su obligación hasta que emita la cantidad de orina necesaria, con independencia del tiempo que sea necesario para efectuarlo. Se permite que en el centro de control an- tidoping permanezca el médico del deportista, los jueces que estén en función dentro del comité de doping de la competición, un depor- tista exclusivamente y el personal encargado del control, médicos y auxiliares. El deportista escoge el material que va a utilizar entre los esterili- zados en uso. En un vaso estéril recoge su muestra siempre bajo vigi- lancia de médicos y/o auxiliares que realizan el control. El personal que lo realiza es masculino o femenino dependiendo del tipo de com- petición. En presencia del deportista la muestra de orina se reparte en dos frascos, se precintan las muestras y se les asigna un código, que es el que se va a manejar durante todo el proceso. Posteriormente todas las muestras del control serán transportadas a los lugares de valora- ción en cada país. Se rellenan dos actas. Una para el Comité de doping donde se se- ñala el número de frasco, el nombre del deportista, la prueba y el re- sultado de la competición, y otra para el laboratorio del control de doping donde solamente aparece el número de frasco y los medi- camentos que el deportista ha podido tomar en los días anteriores, sin el nombre del deportista. Terminada la toma de muestras y relleno de las actas, el deportista firma ambos cuestionarios. 22 J.J. González-Iturri © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 Se considera con preferencia en cuanto a validez, en nuestro país y en relación al control de doping, el que se realiza en laboratorios acreditados. Madrid y Barcelona para el fútbol, atletismo... El ciclismo utiliza también otros laboratorios además de los reseñados. Los resultados del control son confidenciales y deben ser comuni- cados a los delegados médicos del Comité de doping, en sobre cerra- do, por el responsable del laboratorio que lo ha efectuado. Si el Co- mité de doping decide, después del primer análisis, que hay una prueba positiva, es informada la federación del deportistay el club, quizá telefónicamente, pero a continuación siempre por escrito en carta certificada. También el deportista ha de ser avisado tan pronto como sea posible. Suele ser un momento complicado pues, por unas u otras razones en las que no voy a entrar, siempre se entera antes la prensa que el deportista y esto no es lógico, y compromete todo lo que aquí poda- mos comentar sobre el tema doping. Algunas ideas sobre el control de doping Como es lógico los laboratorios deben ser absolutamente cualifica- dos. No nos podemos olvidar que en ocasiones la legislación es varia- ble en relación a los distintos deportes, a veces poco clara, impreci- sa..., muy desigual, lo que conlleva a que este tema sea desacreditado por los deportistas. Ha de llegar el momento en que el control y reglamentación anti- doping sea uniforme, similar en todos los deportes pues todo depor- tista tiene que tener las mismas posibilidades de pasarlo o no. La san- ción, si existe, ha de ser asimismo similar. Como médicos del deporte nuestra obligación es educar..., se ha de conocer el tema con profundidad y se ha de ser capaz de convencer a quienes están bajo nuestra tutela sanitaria de los ries- gos del doping en el deporte, presentando una alternativa de me- dicación normal o para cualesquiera de los problemas y enferme- dades generales que se pueden plantear durante la práctica del deporte. Un obrero con una «bronquitis» seguramente tendrá una baja la- boral y un deportista si es profesional, ¿no es un obrero por cuenta ajena? Hay medicamentos no dopantes para todo. Así, se puede dis- poner de una lista para un banal resfriado de 75 productos autoriza- dos y 21 productos prohibidos, siendo posible curar un resfriado sin tener que acceder a la lista de lo prohibido. 23 El médico del deporte ante el doping © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 Un aspecto que preocupa a los médicos del deporte es el desco- nocimiento del tema a nivel médico-sanitario no especializado en te- mas de deporte. El médico de asistencia primaria del deportista, su farmacéutico o su traumatólogo, desconocen con frecuencia las limi- taciones de prescripción que impone la normativa antidoping y las consecuencias que puede tener, para el deportista, la indicación de ciertas especialidades farmacéuticas que contienen principios activos prohibidos. La medicina está para prevenir y curar pero se debe tener cuidado con el error por desconocimiento. Como médico del deporte también se ve con preocupación la res- ponsabilidad y participación de los técnicos del deporte quienes en general abusan de su autoridad, y en ocasiones se extralimitan en sus funciones prescribiendo o recomendando tratamientos médicos, con lo que ello implica de riesgo. El papel de los medios de comunicación es importante, principal- mente en lo referente a cómo presentan el problema y cómo infor- man sobre los resultados de nuestros deportistas... a veces muy jóve- nes... a veces éxitos logrados con muchas ayudas... extradeportivas. A los médicos del deporte nos suelen preocupar los argumentos del deportista en contra de las tendencias actuales en materia de control antidoping, por no contar en algunos puntos con sólidos ar- gumentos en contra. Los deportistas dicen con frecuencia que el con- trol no se efectúa con seriedad, que el calendario deportivo es de- mencial, que las estadísticas son erróneas y los reglamentos y listas son variadas e incomprensibles (deportes, países, organizaciones), que la medicina siembra dudas y que es imposible «curarse» a causa de los controles. Es común escuchar que el doping no es tan peligro- so o que la lista de sustancias prohibidas puede ser un catálogo para iniciarse en la práctica del doping y que el control lleva a una carrera entre los que buscan nuevas ayudas ergonómicas y los laboratorios encargados de su detección. Conclusión Es importante que todos los que desarrollamos nuestra labor o parte de ella, con el deportista y en este caso en el tema doping, sea- mos capaces de trabajar a nivel de investigación pues, son muy esca- sos los datos de carácter científico que tenemos en España sobre el fenómeno del doping. Nuestros dirigentes deportivos, los poderes públicos, cuidadores, entrenadores y técnicos, los propios atletas, los organizadores de 24 J.J. González-Iturri © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 competiciones y la prensa han de tomar conciencia del riesgo que tie- ne la utilización continuada de sustancias dopantes, y cómo no, tam- bién de la falta de ética de quienes incurren en la positividad en los controles de doping. De todos modos, para el médico el tema es conflictivo, pues las opiniones sobre este aspecto son de lo más contradictorias. A unos les parece bien porque se consideran profesionales del deporte, otros lo proscriben. 25 El médico del deporte ante el doping © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 Capítulo 2 Excreción, metabolismo y farmacocinética de los agentes dopantes y su relevancia en la detección en fluidos biológicos J. Segura Fundamentos del control antidoping Uno de los elementos más utilizados para tratar de disminuir el empleo de sustancias farmacológicas sin indicación terapéutica en el deporte es la existencia de controles analíticos a partir de mues- tras de orina (De Jong et al. 1988; Cowart 1986). El procedimiento se basa en el hecho de que todo medicamento o droga es excreta- do en mayor o menor parte por vía renal, ya sea en forma de com- puesto inalterado o, a menudo, en forma de diversos productos metabólicos. La capacidad de los controles en orina depende de varios facto- res, entre los que podemos citar desde la sensibilidad y selectividad de los métodos analíticos utilizados, hasta las propias caracterís- ticas metabólicas y farmacocinéticas de cada producto específico administrado. La correcta interpretación de los resultados necesita de un profundo conocimiento de ambos aspectos, lo que hace que este tipo de análisis sólo puedan realizarse en centros de reconoci- da solvencia. De hecho, sólo los laboratorios que han sufrido una serie de controles y verificaciones por parte de organismos adecua- dos, como la Comisión Médica del COI, están en disposición de ga- rantizar un resultado fiable y una interpretación correcta (Medical Comission IOC 1990; Donike 1989; Catlin et al. 1987; Segura et al. 1993). 27 © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 Orina como fluido de elección La muestra de orina que se utiliza para el control antidoping pue- de ser recogida en dos situaciones diferentes: inmediatamente des- pués de una competición, o bien en períodos de entrenamiento o descanso. En cualquier caso, la muestra debe ofrecer unas caracterís- ticas determinadas que permitan su aceptación como fluido orgánico representativo. Normalmente estas características iniciales se basan en la medida del pH y de la densidad o gravedad específica. En condiciones normales, la orina obtenida de un individuo debe ser ligeramente ácida, con valores de pH comprendidos entre pH 5 y pH 7,5. Es conocido el hecho de que orinas francamente alcalinas promueven una reabsorción tubular de compuestos básicos que ha- cen que estas sustancias se excreten en menor cantidad y permanez- can más tiempo en el organismo. La fuerte disminución de la excre- ción de la anfetamina y otros estimulantes a valores altos de pH y sus mayores efectos sistémicos en estas condiciones es una realidad conocida desde hace muchos años. Las normas de recogida de orina para controles de doping exigen que si un competidor genera una orina con un pH mayor de 7,5 deba esperar hasta suministrar otra de pH inferior. Dada la costumbre de algunos deportistas de admi- nistrarse bicarbonato para prevenir acumulaciones musculares de lactato (Webster et al. 1992), esta situación se produce más a menu- do de lo que sería deseable. Independientemente de determinados tratamientos farmacológicos (bicarbonato, diuréticos inhibidores de la anhidrasacarbónica, antiácidos específicos, etc.), no existen razo- nes para esperar una orina fuera del rango señalado, para ningún deporte. La Figura 2.1. recoge los valores medios de pH recogidos en diversos deportes en muestras recibidas en el laboratorio antidoping de Barcelona. La densidad de la orina es un reflejo del grado de hidratación del individuo y de la ingesta de líquidos a la que ha sido sometido. Exis- ten también tratamientos farmacológicos (p. ej. diuréticos) que oca- sionan una mayor excreción de orina que la habitual. En los casos de moderada diuresis, el laboratorio analítico podrá compensar la dilu- ción analizando una mayor cantidad de orina. Sin embargo, en casos de diuresis extrema, el proceso global de excreción renal se ve altera- do y puede evitarse la excreción de cantidades detectables de un compuesto dopante. Por esta razón, cuando la orina excretada tiene una densidad extremadamente baja, debe obtenerse también una nueva muestra al cabo de un cierto tiempo, que cumpla con un valor aceptable (p. ej., densidad mayor que 1,005 g/ml). En todo caso hay 28 J. Segura © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 Tabla 2.1 Densidad media (g/ml) observada en orinas recogidas tras la realización de diferentes deportes en los Juegos Olímpicos de Barcelona’92 Densidad baja Densidad media Densidad alta (1,008-1,015) (1,015-1,018) (1,018-1,024) Badminton Atletismo Baloncesto Hockey Ciclismo Béisbol Natación Balonmano Boxeo Natación sincronizada Lucha Esgrima Piragüismo Tenis de mesa Fútbol Remo Gimnasia Tiro Halterofilia Vela Judo Water Polo Pentatlon Pelota Tenis Tae Kwon Do Voleybol Figura 2.1 Valores de pH observados en orinas recogidas en los Juegos Olímpicos de Barcelona’92 < 5,0 5,5 6 6 ,5 7 7,5 8 8,5 > 8,5 0 10 20 30 40 50 pH % d e m u es tr as 29 Farmacocinética y detección de agentes © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 que tener en cuenta que existen ciertas diferencias entre los valores tí- picos de densidades urinarias depués de competición (ver Tabla 2.1.), siendo en general los deportes que están en contacto con el agua los más proclives a presentar densidades relativamente bajas, posible- mente por conservar un mayor estado de hidratación de los deportis- tas. Las densidades altas parecen concentrarse principalmente en de- portes realizados en recintos cerrados y refrigerados. Generalidades sobre la excreción renal La excreción renal de los fármacos se produce en las nefronas del riñón a partir de tres procesos distintos, a saber, filtración glomerular, secreción activa y reabsorción tubular. La filtración glomerular, a pesar de ser cuantitativamente el proceso más importante, tiene una im- portancia relativamente baja sobre la excreción final en la orina ya que se ve compensada o complementada por los otros dos procesos mencionados, cronológicamente posteriores. Además de la reabsorción tubular, ya citada anteriormente al hablar del pH urinario, la secreción activa es particularmente im- portante para la excreción renal de compuestos ácidos, tal como son los conjugados con ácido glucurónico o sulfatos, matabolitos de importancia prioritaria para muchos compuestos. El transporte activo de ácidos orgánicos puede ser antagonizado por algunos compuestos, siendo el más conocido el probenecid (Ventura et al. 1993a). Así, administrando probenecid puede disminuirse grande- mente la excreción de conjugados glucurónicos de esteroides en- dógenos y exógenos. Dado que el probenecid es un fármaco que sólo se administra terapéuticamente para casos de gota o en esta- dos infecciosos severos para prolongar la acción de penicilina, es difícil pensar en una aplicación médicamente justificada de probe- necid en un deportista activo. Por ello, el hallazgo de probenecid en la orina es considerado actualmente como un caso deliberado de enmascaramiento. Generalidades sobre metabolismo El objetivo general de la capacidad metabolizadora hepática, y en menor medida de otros tejidos, es el de aumentar la hidrosolu- bilidad de compuestos externos al organismo (xenobióticos) que han sido capaces de penetrar en él (medicamentos, drogas, conta- 30 J. Segura © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 minantes ambientales, aditivos alimentarios, etc.). El aumento de hidrosolubilidad provoca normalmente una mayor facilidad de ex- creción del producto de biotransformación y una menor actividad farmacológica del compuesto formado. Sin embargo, existen nu- merosas excepciones que confirman la regla. Así, un número im- portante de metabolitos tienen mayor actividad tóxica o farmaco- lógica que los compuestos originales o, incluso, un espectro de actividad diferente. Las reacciones de biotransformación de xenobióticos que suceden en el organismo (principalmente a nivel hepático) se dividen general- mente en dos grupos principales: a) Reacciones de Fase I Estas reacciones se producen a menudo directamente sobre el compuesto administrado y dan lugar a modificaciones de la molécula que pueden considerarse suaves desde el punto de vista de la estruc- tura molecular. Generalmente sólo afectan a los grupos funcionales del compuesto, sin afectar al núcleo químico principal. Por otra parte los cambios físico-químicos que producen no son notables, excepto en la capacidad de ionización, un ligero aumento de polaridad, varia- ciones en el pK, etc. Las reacciones de fase I, mayormente oxidaciones y en menor me- dida reducciones o hidrólisis, pueden conducir a la inactivación del xenobiótico o, contrariamente, a una mayor activación. Las reaccio- nes de oxidación consisten siempre como paso inicial en la introduc- ción de átomos de oxígeno sobre el sustrato. Sin embargo, el produc- to final puede mantener dicho oxígeno (hidroxilaciones, oxidaciones, epoxidaciones) o bien puede dar lugar a productos subsiguientes con pérdida de radicales (desalquilaciones, desaminaciones, desulfuracio- nes, etc.). A menudo las reacciones de Fase I van seguidas de las lla- madas reacciones de Fase II. b) Reacciones de Fase II Este tipo de reacciones se llama también reacciones de conjuga- ción o de síntesis ya que normalmente el fármaco, xenobiótico o sus metabolitos de Fase I reaccionan con productos del metabolismo in- termediario para formar compuestos de síntesis de una estructura mayor conocidos como conjugados. Entre los compuestos del orga- nismo con mayor capacidad de formar conjugados podemos citar el ácido glucurónico (procedente del metabolismo de la glucosa), el gru- 31 Farmacocinética y detección de agentes © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 po sulfato, glicina, glutatión, el radical acetil, etc. Normalmente los productos de metabolismo de Fase II son inactivos farmacológica- mente y altamente polares con lo que su eliminación del organismo se realiza con mayor facilidad. La existencia de conjugados en la orina obliga a realizar hidrólisis ácidas o enzimáticas de las muestras de ori- na previamente a su ulterior procesamiento en el laboratorio (Jennin- son et al. 1993). Generalidades sobre farmacocinética Además del metabolismo y la excreción renal, existen otros pará- metros que influyen en el tiempo de permanencia de un xenobiótico en el cuerpo de una persona. Estos factores son principalmente la unión a las proteínas plasmáticas y la liposolubilidad que permite al producto almacenarse en tejidos específicos. El resultado global es que el medicamento puede comportarse como si se hubiera repartido en un gran volumen aparente de distribución orgánico y por otra par- te su eliminación viene definida por un parámetro temporal que se denomina su vida media de eliminación (tiempo que debe transcurrir para que la concentración plasmática del fármaco se reduzca a la mi- tad). Evidentemente, aquellas sustancias con una mayor vida media de eliminación pueden ser detectadas durante más tiempo por medio de análisis de fluidos orgánicos. Los rangos de vidas medias de elimi- nación varían enormemente, lo cual tiene como consecuencia que el tiempode detección de un determinado abuso de ciertos productos sea posible, ya sea sólo durante unas horas o días posteriores a la ad- ministración (p. ej. cocaína), durante semanas (p. ej. estanozolol) o bien durante meses (p. ej. ésteres de nandrolona). Grupos de fármacos seleccionados Se presenta a continuación una selección de ejemplos de sustan- cias para las cuales los fenómenos de excreción, metabolismo o far- macocinética tienen una importancia relevante en la interpretación de los resultados. Estimulantes —Derivados de anfetamina: Existen multitud de compuestos esti- mulantes que se convierten total o parcialmente en anfetamina en el 32 J. Segura © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 cuerpo humano. El hallazgo de anfetamina en orina puede indicar la administración de alguno de estos compuestos y no precisamente an- fetamina. Datos adicionales pueden ser necesarios para averiguar la sustancia concreta administrada (Solans et al. 1994a). —Cocaína: Sólo se detectan en orina productos metabólicos de hidrólisis de los enlaces éster, como son la benzoilecgonia y la ecgoni- na metil éster. Por otra parte, la administración conjunta con alcohol provoca la formación de un producto de transesterificación, denomi- nado benzoilecgonina etil éster (cocaetilena) que sufre un metabolis- mo paralelo al de cocaína (Farré et al. 1993). —Mesocarb: Este estimulante se excreta en forma hidroxilada conjugada. La naturaleza del conjugado, identificada recientemente como sulfato (Ventura et al. 1993b), la hace resistente a la hidrólisis convencional con beta-glucuronidasa. Es necesaria la acción de una sulfatasa en condiciones enérgicas para liberar el metabolito detec- table. —Metanfetamina: Sólo el isómero D es activo como psicofárma- co. El isómero L, hoy mayormente en desuso, se ha utilizado en pro- ductos contra el resfriado (Poklins et al. 1993). En casos conflictivos podría ser necesaria una separación quiral. —Metilfenidato: Este compuesto se convierte extensamente en ácido ritalínico, que por su carácter ácido escapa a los métodos co- munes de detección de estimulantes. Son necesarios procedimientos específicos para su detección e identificación (Solans et al. 1994b). —Salbutamol: Este agonista beta-adrenérgico está permitido para el tratamiento del asma como aerosol por vía inhalatoria. No es fácil distinguir por análisis de orina una administración por dicha vía de otra administración sistémica no autorizada. Analgésicos narcóticos —Buprenorfina: La baja dosis administrada y su relativa lentitud de eliminación provocan que las concentraciones en orina sean suma- mente bajas, solamente detectables por inmunoanálisis e identifica- bles por métodos específicos de cromatografía de gases-espectromet- ría de masas. —Codeína y su conversión metabólica en morfina: La codeína está autorizada actualmente como fármaco antusígeno. Sin embargo, al cabo de 24 horas después de la dosis, la presencia de su producto metabólico morfina es superior a la de la propia codeína. Puede ser problemático averiguar el compuesto realmente administrado tras el hallazgo de bajas cantidades de morfina. 33 Farmacocinética y detección de agentes © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 —Heroína: La detección de 6-acetil-morfina en las horas siguien- tes a su administración es el único medio de distinguir la administra- ción de heroína de la administración de morfina. —Dextrometorfan: Es un antitusivo autorizado que se transforma metabólicamente en dextrorfan. Este es el isómero D de L-levorfanol, un narcótico no autorizado. La distinción entre un uso lícito e ilícito puede ser problemática. Por otra parte, la conversión de dextrometor- fan en dextrorfan está sujeta a un fenotipo oxidativo que genera grandes diferencias interindividuales. Beta bloqueantes (antagonistas beta-adrenérgicos) —Propranolol: La vida media del isómero (R) es más corta que la mezcla racémica, debido principalmente a la mayor reducción del flu- jo hepático en este último caso. Otros compuestos del grupo presen- tan también diferencias esteroselectivas. Anabolizantes Los esteroides anabolizantes son análogos de la hormona se- xual masculina, testosterona. La testosterona posee la estructura de ciclopentanoperhidrofenantreno, y además un grupo cetona en posición 3, un doble enlace en posición 4 y un grupo 17-beta-hi- droxi. Los esteroides anabolizantes se metabolizan extensamente y se excretan en orina mayormente como conjugados, en particular como glucurónidos (Chan y Nolan 1993; Schanzer y Donike 1993). Los principales caminos metabólicos característicos son los si- guientes: 1. Oxidación del anillo D: El grupo 17-beta-hidroxi se oxida a ce- tona. 2. 17-Epimerización: En aquellos esteroides que poseen substitu- ciones 17-alquil, la oxidación no es posible, y en cambio el grupo funcional en posición 17 sufre epimerización. 3. Reducción del anillo A: Los dobles enlaces se saturan y el gru- po cetona en posición 3 se reduce a hidroxilo. Cuando el grupo cetona en posición 3 se convierte en grupo hidroxilo, se producen dos isómeros, el 3-alfa y el 3-beta. Generalmente el isómero 3-alfa es el predominante. Cuando el enlace que se reduce es el doble enlace 4-eno, se forman también dos isó- meros: 5-alfa y 5-beta. 4. Hidroxilación: Predominan las posiciones 6 y 16. 34 J. Segura © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 La vida media biológica de los ésteres de nandrolona es muy alta, lo que provoca que los metabolitos de nandrolona (norandrosterona y noretiocolanolona) puedan ser detectados durante muchos meses con posterioridad a la administración. La norandrosterona es también un metabolito del compuesto noretisterona, comúnmente presente en muchas píldoras anticonceptivas. Existen metabolitos comunes a varios esteroides anabolizantes, lo cual puede complicar la interpretación de los resultados. Así, por ejemplo, el compuesto 17-alfa-metil-5-alfa-androstan-3-alfa-17-beta- diol es un metabolito común a metiltestosterona, oximetolona y mes- tanolona. El cuerpo humano forma un compuesto epímero de testosterona que se denomina epitestosterona, aunque se ignora su papel fisioló- gico concreto. La relación entre ambos compuestos se utiliza común- mente para detectar una ingesta externa de testosterona. Diuréticos —Espironolactona: Se metaboliza completamente a canrenona. El hallazgo de canrenona en la orina no permite por sí sólo conocer el compuesto realmente administrado (Ventura et al. 1991). —Acetazolamida: Al ser un inhibidor de la anhidrasa carbónica, provoca la alcalinización de la orina con la consiguiente alteración en la excreción de compuestos de carácter básico débil, especialmente estimulantes. Hormonas (Segura et al. 1991; Kickman y Cowan 1992; Badía et al. 1992) En general, tienen un tiempo de vida media muy corto por rápi- do metabolismo y, por tanto, son excretadas en muy pequeñas can- tidades en la orina en forma inalterada. Por otra parte, la estructura química de los productos finalmente excretados no se conoce con exactitud. La inmensa mayor parte de las técnicas analíticas se basan en el inmunoensayo lo que puede significar una relativa falta de especifi- cidad de los anticuerpos y la consiguiente posibilidad de reacción cruzada con otros compuestos endógenos. Para muchas de las hor- monas se dispone de escaso material de referencia aceptable inter- nacionalmente que permita homogeneizar resultados obtenidos en diferentes centros o con distintas metodologías, En consecuencia, concentraciones obtenidas en una situación dada no siempre pue- den compararse con valores obtenidos en otras situaciones. 35 Farmacocinética y detección de agentes © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 Incluso suponiendo una detección sin problemas en orina, no es fácil establecer criterios claros que permitan distinguir una ad- ministración exógena de una concentración endógena normal. Ello se debe a la gran variabilidad individual de concentraciones normales así como a la falta de datos acumuladossobre dichos ni- veles normales, especialmente después de situaciones de ejercicio deportivo. La estructura del péptido o proteína detectada debería ser confir- mada sin ambigüedad por espectrometría de masas. Tan sólo re- cientemente empiezan a ser asequibles nuevas técnicas de ionización (electrospray, bombardeo con átomos rápidos, etc.) que podrán ser útiles para este fin. Consecuencias actuales y futuras para el control antidoping La detección del abuso de drogas en el deporte se dirigió origina- riamente a la identificación de la presencia de la sustancia ingerida o sus metabolitos en orina. La influencia de la distribución, metabolis- mo y excreción, así como razones de tipo fisiológico, indican que este enfoque puede ser complementado en el futuro por otras alternativas basadas en diferentes estrategias o en el análisis de distinto material biológico. Tal como se resume en la Tabla 2.2., las diferentes posibili- dades se basan ya sea en el análisis de marcadores indirectos y/o en el análisis de muestras biológicas distintas a la orina, principalmente sangre. a) La primera alternativa es el análisis de la misma orina buscan- do marcadores indirectos. Un enfoque relativamente simple que permite sospechar el abuso previo de esteroides anabolizantes es la determinación del perfil esteroidal que aparece en orina. Este enfo- que se basa en las alteraciones causadas por un abuso intenso de anabolizantes sobre el eje hipotálamo-hipófisis-gónada. Se están acumulando abundantes datos sobre perfiles normales y anormales que pueden ser usados como valores de referencia. Los marcadores más interesantes son la testosterona, la epitestosterona, la andros- terona y la etiocoloanolona. El enfoque se complica por el hecho de que el abuso de distintos esteroides anabolizantes provocan dife- rentes efectos sobre el perfil esteroidal. b) La segunda alternativa es el análisis del propio agente dopante en un fluido biológico diferente. En este sentido, la sangre aparece como el fluido orgánico de elección, aunque se han citado ventajas y desventajas para esta elección (Tabla 2.3.). La sangre ha sido ya utilizada 36 J. Segura © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 Tabla 2.2 Alternativas presentes y futuras en el control antidoping EPO: Eritropoyetina durante algunos años para la detección de la transfusión de sangre homóloga por la Federación Internacional de Esquí (FIS) y se basa en la detección de antígenos ligados a células sanguíneas de sangre de otro donante. Esta clase de análisis se ha realizado por primera vez en el ámbito de unos Juegos Olímpicos en las pruebas de esquí de fondo en Lillehammer’94 bajo la responsabilidad de la FIS (ver capítulo 7). Enfoque convencional Análisis dirigido al fármaco y/o metabolito principal Muestra de orina Primera alternativa Análisis dirigido a otros marcadores Muestra de orina Ejemplos: Perfil esteroidal Marcadores de hCG Segunda alternativa Análisis dirigido al fármaco y/o metabolito principal Muestra distinta a la orina Ejemplos: Ésteres de testosterona en sangre Detección de EPO recombinante en sangre Detección de transfusión homóloga en sangre Tercera alternativa Análisis dirigido a otros marcadores Muestra distinta a la orina Ejemplos: Perfil esteroidal en sangre Receptores de transferrina en sangre (EPO) Morfología de glóbulos rojos (EPO) Marcadores de hGH en sangre Análisis en cabello para drogas o esteroides 37 Farmacocinética y detección de agentes © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 Tabla 2.3 Ventajas y desventajas de la utilización de la sangre como fluido para el control antidoping (adaptado de Donike et al. 1994) La detección de la aplicación de testosterona por medio de la re- lación testosterona/epitestosterona en orina es todavía una de las áreas problemáticas en el control del doping. De hecho, la detección de las sustancias realmente administradas (normalmente el propionato, enantato, undecanoato u otros ésteres de testosterona) en sangre permitiría la confirmación irrefutable de los casos dudosos. El enfo- que es problemático ya que sólo quedan en sangre pequeñísimas cantidades de los compuestos sin hidrolizar. Sin embargo, el uso de métodos analíticos cada vez más sensibles y específicos permite afrontar este reto. Así, ha sido posible la detección tanto de propio- nato de testosterona como de enantato de testosterona inalterados durante varios días posteriores a una sola administración (De la Torre et al. 1995). La utilización de sangre para la detección de hormonas peptídicas es otra área de alto interés en control antidoping. Un campo especial- mente prometedor es la detección de eritropoyetina (EPO) recombi- nante midiendo la ligera diferencia en movilidad electroforética que existe entre dicho compuesto y las distintas isoformas de EPO de ori- Ventajas — Atribuible a un individuo concreto (análisis de DNA) — Existen valores de rangos normales para hormonas peptídicas — Pueden usarse parámetros hematológicos (para EPO, tranfusiones, etc.) — Poco sensible a manipulación farmacológica (por probenecid o diu- réticos) — Fácil de detectar las altas concentraciones de compuestos de peso molecular elevado Desventajas — Problemas legales o religiosos — Necesario personal cualificado para obtener muestras — No se conocen los valores normales para deportistas después de competición — Parámetros hematológicos alterables por estrés y otras influencias — El volumen de fluido disponible es limitado — Bajas concentraciones de compuestos de bajo peso molecular 38 J. Segura © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 gen natural. Resultados preliminares indican la utilidad del enfoque aunque se necesitan validaciones a fondo antes de recomendar su uso rutinario (ver capítulo 7). c) La tercera alternativa es la búsqueda de marcadores indirectos en un fluido biológico diferente de la orina. Se han propuesto varios marcadores sanguíneos para detectar el abuso de esteroides anaboli- zantes. Entre ellos, la determinación de hormona luteinizante (LH), testosterona, 17-hidroxiprogesterona y las relaciones entre ellas apa- recen como las propuestas más prometedoras. Otra utilidad indirecta del análisis sanguíneo es la detección de la utilización de EPO por medio de la determinación de receptores de transferrina en suero, y también del contenido en hemoglobina y el tamaño de la población de glóbulos rojos de un individuo determina- do. Sólo se necesita una pequeña cantidad de sangre, pero existe un solapamiento importante entre personas tratadas con EPO y aquellas no tratadas. Las posibilidades de otros materiales como saliva o pelo son pro- metedoras y pueden ser útiles en el futuro. Algunas de sus propieda- des, como son su obtención no invasiva (saliva) o su larga retrospecti- vidad (pelo), podrían ser muy útiles, como lo son ya en otras áreas como la monitorización de fármacos y el análisis de drogas de abuso. Conclusión La correcta interpretación de resultados obtenidos del análisis de un fluido o material biológico acerca del contenido de una determi- nada sustancia necesita de la consideración de un gran número de parámetros y conceptos. Estos factores incluyen principalmente con- sideraciones de índole biológica como aspectos de excreción y meta- bolismo así como consideraciones de tipo analítico que incluyan la sensibilidad y especificidad de los métodos utilizados. Así como que- da claro que la correcta realización de los análisis sólo puede hacerse en centros con una probada experiencia en todos estos aspectos, la rigurosidad en la interpretación es otro aspecto de la máxima rele- vancia. Las Comisiones Médicas encargadas de tomar decisiones sobre un determinado caso de resultado positivo en un control antidoping, han de incluir entre sus miembros farmacólogos y analistas expertos y tomar en consideración sus opiniones. Demasiado a menudo se ob- serva cómo las decisiones se toman únicamente con una visión sim- plificada del reglamento sin ninguna consideración adicional. El 39Farmacocinética y detección de agentes © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 ejemplo de amplia discusión y debate que realiza la Comisión Médi- ca del COI en unos Juegos Olímpicos antes de tomar las decisiones definitivas debe ser un ejemplo a seguir por otros organismos depor- tivos sancionadores. Agradecimientos: Algunos de los conceptos mencionados han sido obtenidos gracias a los proyectos CICYT DEP 91/0835 y FIS 94/1376 Referencias bibliográficas BADÍA R, DE LA TORRE R, SEGURA J (1992) «Erythropoietin: potential abuse in sport and possible methods for its detection». Biol Clin Hematol 14: 177-184. CATLIN DH, KAMMERER RC, HATTON CK, SEKERA MH, MERDINK JL (1987) «Analyti- cal chemistry at the Games of the XXIIIrd Olympiad in Los Angeles 1984». Clin Chem 33: 319-327. CHAN SC, NOLAN S (1993) «Urinary metabolites of anabolic steroids». Forensic Sci Rev 5: 53-56. COWART V (1986) «State-of-art drug identification laboratories play increasing role in major athletic events». JAMA 256: 3.068-3.075. DE JONG EG, MAES RAA, VAN ROSSUM JM (1988) «Doping control of athletes». TRAC 7: 375-382. DE LA TORRE X., SEGURA J., POLETTINI A. (1995) «Detection of unchanged testos- terone esters in human plasma». En: DONIKE M. et al. 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Ello ha conducido a la necesidad de estable- cer listas de productos restringidos por parte de los organismos de- portivos nacionales o internacionales. La lista de productos restringidos o prohibidos representa un bajo porcentaje del arsenal terapéutico disponible y no debe impedir el adecuado tratamiento de los deportistas que así lo requieran por ra- zones justificadas desde el punto de vista terapéutico. Estimulantes Estos productos tienen en común la capacidad de aumentar la es- timulación motora y/o mental, reducir la capacidad de sentir fatiga y aumentar la competitividad y la agresividad. Como grupos caracterís- ticos farmacológicamente podemos citar todos los derivados de anfe- tamina así como las aminas simpaticomiméticas del grupo de la efe- drina. Algunos productos de este último grupo (pseudoefedrina, fenilpropanolamina, etc.) se hallan presentes en algunos medicamen- tos para la fiebre o el resfriado común. Algunos fármacos relacionados (agonistas beta-adrenérgicos) tie- ne utilidad importante en el tratamiento de disfunciones del sistema respiratorio. En este caso está autorizada su utilización en forma de 43 © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 aerosol para algunos de ellos como el salbutamol o terbutalina. Otros tratamientos tradicionales como teofilina y sus derivados, bromuro de ipatropio o antialérgicos como cromoglicato disódico no tienen nin- guna restricción. Analgésicos narcóticos El potencial efecto farmacológico asociado con estas sustancias (analgésicos mayores) está relacionado con estados de gravedad de diversas patologías no compatibles, en general, con una práctica de- portiva normal. Por otra parte, sus problemas de abuso, tolerancia y dependencia son suficientemente graves como para prohibir su uso en el deporte. Incluso la sociedad en general no permite su utilización cuando no está justificada terapéuticamente. Se considera que existen suficientes analgésicos menores como para permitir tratar adecuadamente a cualquier deportista que lo ne- cesite. En este sentido, los antiinflamatorios de tipo no esteroidal, con acciones analgésicas, antiinflamatorias y antipiréticas en diverso gra- do, pueden ser utilizados sin ninguna restricción, existiendo en la ac- tualidad un gran número de compuestos relacionados para poder elegir el más conveniente en cada caso. La actividad antidiarreica de algunos compuestos de esta familia tiene también aplicación terapéutica. En esta área se recomienda la utilización de difenoxilato o loperamida, permitidos por su menor capacidad narcótica. Por la misma razón como antitusivos deben es- cogerse medicamentos conteniendo dextrometorfán, folcodina o co- deína. Esteroides anabolizantes Los efectos indeseables para la salud que pueden causar los este- roides anabolizantes, especialmente cuando se administran sin con- trol médico a dosis elevadas, son diversos y graves. 1. Aumento de factoresde riesgo de patologías cardiovasculares (especialmente afectando la composición de lipoproteínas y colesterol). 2. Anormalidades hepáticas (cambios estructurales intrahepáti- cos, colestasis ictérica, tumores benignos o malignos). 3. Efectos endocrinológicos (niveles anormalmente bajos de tes- tosterona y gonadotrofinas, esterilidad, atrofia testicular y gi- necomastia en el varón; inhibición de la ovulación y virilización, 44 J. Segura © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 incluyendo hirsutismo, voz gruesa, alopecia y acné en la mujer. Algunos de estos efectos son reversibles a largo plazo después de finalizar el tratamiento, pero otros son irreversibles). 4. Efectos psicológicos (especialmente agresividad y dependencia). 5. Afectación permanente del crecimiento por cerrar prematura- mente las epífisis de los huesos en niños y adolescentes. Por todo ello su administración en terapéutica queda confinada a enfermedades como hipogonadismo masculino, algunas alteraciones ginecológicas como endometriosis, cáncer de mama, osteoporosis, y algunas anemias y estados de extrema debilidad. En todos los casos es necesario un estricto control médico del tratamiento. Por ello estos compuestos deben ser administrados con receta médica según indica la Orden de 7 de noviembre de 1985 del Ministerio de Sanidad y Consumo. En la práctica deportiva el uso de anabolizantes ha sido prohibido tanto por el Comité Olímpico Internacional como por todas aquellas Federaciones que tienen normativas sobre doping desde hace largos años. La sanción deportiva que se asocia a un caso de consumo de esteroides anabolizantes u hormona del crecimiento es la máxima contemplada: 4 años de inhabilitación deportiva para la primera in- fracción y de por vida si hay reincidencia (normas de la Comisión Mé- dica del Comité Olímpico Internacional). Beta bloqueantes Los antagonistas beta-adrenérgicos (beta bloqueantes) son fárma- cos de mucha utilidad para el tratamiento de diversas patologías del corazón y del sistema cardiovascular. Los beta bloqueantes no tienen ningún efecto beneficioso, antes al contrario, para el ejercicio de es- fuerzo. Sin embargo, su efecto bradicárdico se manifiesta con sínto- mas de relajación motora en situaciones de estrés. Por ello algunos deportistas con necesidad de control postural y del equilibrio han abusado de ellos en determinadas competiciones (saltos, tiro de pre- cisión, etc.). Es por esta razón que, sólo para estos deportes, su utili- zación no está permitida. Diuréticos Al igual que en el caso anterior, los diuréticos tienen utilidad im- portante en el tratamiento de la hipertensión. Sin embargo, algunos deportistas han abusado de ellos sin razón terapéutica por dos moti- 45 Sustancias de abuso © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 vos diferentes. En algunos casos para reducir su peso de forma aguda y así poder entrar en categorías de peso inferior (boxeo, lucha, etc.). Este tratamiento no tiene ninguna justificación médica y debe ser evi- tado. Otra forma de abuso de diuréticos ha sido el intento de diluir la orina y enmascarar la utilización de otras sustancias prohibidas (esti- mulantes, esteroides anabolizantes etc.). Por ello, sólo en circunstan- cias de no existir tratamiento alternativo, debe autorizarse la adminis- tración de diuréticos e incluso en este caso es posible que dicho tratamiento inhabilite al deportista para la competición. Hormonas El tratamiento hormonal está sólo recomendado en circunstancias determinadas después de pruebas diagnósticas exhaustivas de ámbito hospitalario. No existe ninguna justificación para la utilización en de- portistas sanos y por ello su administración está rigurosamente prohibi- da. Entre las sustancias incluidas en este grupo podemos citar la cor- ticotropina (ACTH), la hormona del crecimiento, la gonadotropina coriónica y la eritropoyetina. En este último caso su utilización terapéu- tica se ciñe casi exclusivamente a pacientes con insuficiencia renal cró- nica, no compatible con una actividad deportiva normal. Anestésicos locales Los anestésicos locales por vía inyectable están permitidos sólo cuan- do estén médicamente justificados y bajo las siguientes condiciones: a) no puede utilizarse cocaína, pero sí procaína, xylocaína, lidocaí- na, etc. b) se permiten solamente inyecciones locales o intra-articulares. Corticosteroides La utilización de corticosteroides está permitida solamente por vía tópica (dermatológica, ótica, oftalmológica), inhalatoria (en estados asmáticos o rinitis alérgicas) e inyecciones locales e intra-articulares. Otras sustancias Por lo que respecta a los restantes grupos de fármacos no existe ninguna restricción adicional en el campo deportivo. Sólo algunas Fe- deraciones (por ejemplo la Unión Internacional de Pentathlon Moder- no y Biathlon) prohíben específicamente otras sustancias. Entre estas 46 J. Segura © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 excepciones, que deben ser conocidas por los atletas o médicos de- portivos de estas modalidades deportivas, podemos citar los sedan- tes, tranquilizantes, alcohol, cannabinoides, etc. En cualquier caso, frente a una situación de urgencia médica es claro que la recuperación del paciente es prioritaria al eventual deseo de competir una vez recuperado. Por ello, llegado el caso, debe pri- mar la administración de la terapia adecuada, incluso si ésta está in- cluida en los grupos farmacológicos citados. En este caso, debe indi- carse al paciente deportista que ha recibido dicha medicación para que se abstenga de competir o lo declare a las autoridades deportivas pertinentes. Fármacos que afectan la excreción renal de otros productos La capacidad de algunos medicamentos de impedir el transporte activo de medicamentos ácidos a través de las membranas del orga- nismo se puede utilizar adecuadamente con el fin de prolongar el efecto de algunos antibióticos en estados infecciosos de gravedad o bien para aumentar la excreción de ácido úrico en pacientes gotosos. En ambos casos la situación del paciente no es compatible con una práctica deportiva normal. El hecho de que el mismo mecanismo sirva para disminuir la excreción urinaria (y la detectabilidad) de los meta- bolitos conjugados de los esteroides anabolizantes ha permitido su utilización inadecuada por parte de algunos deportistas. Por ello, en ausencia de una indicación terapéutica clara, la administración de productos como probenecid o sulfinpirazona no está justificada ni au- torizada. Transfusiones sanguíneas Igualmente, la transfusión sanguínea es un tratamiento hospitala- rio sólo justificado por razones clínicas importantes. La transfusión realizada en personas sanas solamente con el fin de aumentar el nú- mero de glóbulos rojos y con ello la capacidad de transporte de oxí- geno a los músculos es un tratamiento injustificado que no está per- mitido. Sustancias halladas en los controles Es difícil conocer con exactitud la incidencia real del consumo de fármacos no autorizados en el ámbito deportivo. Existen indicadores 47 Sustancias de abuso © Universidad de Deusto - ISBN 978-84-9830-615-6 indirectos basados en encuestas o datos anecdóticos. Sin embargo, para tener una idea aproximada de la evolución de dicho consumo, el mejor indicador paracen ser los datos obtenidos a partir de los con- troles antidoping que se realizan habitualmente. La Figura 3.1 presenta una evolución de los análisis hallados posi- tivos en los controles realizados desde 1988 hasta 1992 por todos los laboratorios acreditados por el COI. Desde un porcentaje de controles positivos del 2,3 al 2,5 % se ha pasado a un porcentaje cercano al 1 % en los últimos años. Ello parece indicar un descenso en la inci- dencia del doping, iniciado posiblemente por el impacto causado por el caso del velocista Ben Johnson en los Juegos Olímpicos de Seúl. La reducción es más significativa cuando se tiene en cuenta que desde 1988 se ha introducido un porcentaje importante de controles por sorpresa