HORMONA LUTEINIZANTE y GONADOTROPINA

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HORMONA LUTEINIZANTE y GONADOTROPINA
MENOPÁUSICA HUMANA 
(• I Puntos clave 
,_ 
• La hormona luteinizante (LH) estimula la síntesis de andrógenos
por parte de las células de la teca, los cuales son el sustrato para su
posterior aromatización a estrógenos en las células de la granulosa.
• La acción de la LH en sinergia con la FSH durante la fase folicular
es imprescindible para una maduración ovocitaria completa y una
esteroidogénesis adecuada.
• La ocupación de < 1 % de los receptores de LH es suficiente para
que su acción se desarrolle de forma adecuada.
• Existen dos fuentes principales de administración de actividad LH
en la estimulación ovárica: en forma recombinante (rLH) y en hMG,
cuya actividad LH se deriva de su contenido en gonadotropina co­
riónica humana.
• La biopotencia de 1 UI de hCG se corresponde a la de 6,5 UI de rLH.
• La administración de actividad LH en la estimulación ovárica es im­
prescindible en pacientes con hipogonadismo-hipogonadotropo.
• En pacientes normoovuladoras, su administración no aporta bene­
ficios en términos de resultados del ciclo en FIV.
, En pacientes mayores de 35 años y con baja reserva ovárica, la ad­
ministración de LH parece mejorar el resultado del ciclo. 
INTRODUCCIÓN 
La estimulación ovárica controlada (EOC) para fecundación in vitro
(FIV) conlleva en la actualidad la posibilidad de combinar un análogo -
agonista o antagonista- de la hormona liberadora de gonadotropinas 
(GnRH) con los diversos preparados gonadotrópicos. A este respecto, una 
de las mayores controversias continúa siendo la posible administración de 
algún producto portador de actividad luteinizante. Mientras que el papel 
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fisiológico de la LH en la fase folicular del ciclo natural es incuestionable, 
su impacto durante la EOC y la necesidad de su suplemento es objeto de 
debate. Actualmente se dispone de dos fuentes principales para la admi­
nistración de actividad LH en la EOC convencional. Por un lado, la gonado­
tropina menopáusica humana (hMG) y por otro la LH recombinan te (rLH). 
FARMACOLOGÍA 
Hormona luteinizante recombinante 
La rLH está formada por lutropina alfa, una glucoproteína compues­
ta por dos subunidades unidas por enlaces no covalentes: una subu­
nidad alfa -de 92 aminoácidos y que es común a otras glucoproteínas 
como la hormona foliculoestimulante (FSH), la hormona estimulante 
del tiroides (TSH) o la gonadotropina coriónica humana (hCG)- y una 
subunidad beta -específica, formada por 121 aminoácidos-. Sus pesos 
moleculares son de 14 kDa para la subunidad alfa y 15 kDa para la beta. 
Los estudios farmacológicos han demostrado que las características 
de la rLH son similares a las de la LH urinaria humana. Su vida media 
terminal es de aproximadamente 12 horas, y es algo más prolongada 
si su administración es extravascular. La farmacocinética es similar tras 
inyección intramuscular o subcutánea. El tiempo medio para su máxima 
concentración en suero (Tm.) es de 7,6 ± 1,8 horas. 
Gonadotropina menopáusica humana 
La hMG contiene actividad FSH y actividad LH en proporción 1:1. La 
hCG, presente de forma natural en la orina de las mujeres menopáusicas, 
es el principal contribuyente de la actividad LH de este medicamento. 
La subunidad proteica beta de la hCG contiene 145 aminoácidos. Su 
peso molecular es de 12,7 kDa. 
La concentración sérica de FSH tras siete días seguidos de adminis­
tración de 150 UI / día de hMG por vía subcutánea en mujeres sanas es 
de 8,9 ± 3,5 UI / L. Las concentraciones máximas de FSH se alcanzan a las 
siete horas de su administración, y la vida media de eliminación es de 30 
± 11 horas. No se disponen, sin embargo, de datos con respecto a la LH. 
En cualquier caso, los estudios indican que la FSH, la LH y la hCG desapa­
recen del plasma con una vida media de 2,9, 2,2 y 5,6 horas respectiva­
mente. La mayor vida media de la hCG junto con su mayor biopotencia 
hace que la actividad LH de 1 UI de hCG se equipare a 6,5 UI de LH. 
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FISIOLOGÍA 
Los estadios iniciales del desarrollo folicular son independientes de 
las gonadotropi nas. Sin em bargo, FSH y LH son necesarias para la selec-
ción del folícu lo preovulatorio y la ovulación. Las principales funciones 
de la LH consisten en promover la síntesis de esteroides por las células de 
la granulosa en acción sinérgica con la FSH, aumentando la producción 
de andrógenos en las células de la teca como sustrato para la producción 
de estradiol. Además, induce la maduración fina l del ovocito al estadio 
de metafase 11, y juega un papel fundamental en el proceso final de la 
ovulación a través de la producción de proteasas. La LH, además, induce 
la atresia de los folículos de tamaño intermedio y actúa como inductor 
de la luteinización, que es el proceso a través del cual se producen una 
serie de cam bios a nivel funcional y estructural en las células de la granu-
losa para la producción de estradiol y progesterona. 
La cant idad necesaria de LH para inducir la respuesta folicu lar oscila 
entre un mínimo imprescindible ("um bral de LH") y un máximo ("techo 
de LH"). Está cantidad específica no ha sido determ inada, pero es sabido 
que es muy baja, ya que solamente se necesita que se ocupen < 1 % de 
sus receptores para que se produzca la esteroidogénesis. 
El receptor de LH es un receptor de membrana localizado en células 
de la teca, las células de la granulosa, las células intersticiales y del 
cuerpo lúteo, pero también en otros tejidos como el endometrio, el 
cérvix o el epitelio tubárico. 
Los niveles de LH varían durante el ciclo menstrual en respuesta a la 
liberación pulsátil de GnRH . Las formas ácidas de la LH se producen en 
mayor cantidad en la fase fo li cular, mientras que sus formas alcalinas son 
más comunes en la fase lútea. 
EFICACIA CLÍNICA 
Diversos ensayos clínicos realizados en pacientes con hipogona-
dismo-h ipogonadotropo demuestran que la adición de rLH a rFSH au-
menta la sensibilidad del ovario a la estimulación con rFSH en pacientes 
con déficit profundo de LH. De esta forma se promueve la síntesis de 
estradiol por el folículo preovulatorio, dando lugar a un desarrol lo en-
dometrial adecuado y a la posterior luteinización del fo lículo, generando 
niveles normales de progesterona durante la fase lútea. 
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Se ha visto que la cantidad diaria a añadir a 150 Ul 1 día de rFSH para 
conseguir al menos un folículo ~ 17 mm, con una producción sérica de 
estradiol ~ 400 pmol 1 L y unos niveles de progesterona ~ 25 nmol 1 L 
a mitad de la fase lútea, es de 75 Ul 1 día, aunque existen variaciones 
individuales y pudiendo, en algunos casos, requerirse hasta 225 Ul 1 día. 
EMPLEO DE HORMONA LUTEINIZANTE RECOMBINANTE Y 
GONADOTROPINA MENOPÁUSICA HUMANA EN ESTIMU-
LACIÓN OVÁRICA 
El análisis de los resultados de ciclos de FIV en los que se han em-
pleado protocolos con FSH pura para la EOC frente a preparados con 
actividad LH ha sido objeto de numerosos estudios y ensayos clín icos. 
La comparación entre ciclos con rFSH y hMG ha sido evaluada recien-
temente en un metaanálisis que incluye la mayoría de los ensayos clíni-
cos aleatorizados más relevantes en que han sido comparados estos dos 
compuestos, mostrando una pequeña diferencia -pero estadísticamen-
te significativa- en favor del empleo de hMG en términos de gestación 
evolutiva o de recién nacido vivo. Sin embargo, por otra parte, la mayor 
base de datos nunca publicada, el registro alemán de FIV 1 ICSI, reporta 
un resultado significativamente mejor cuando se emplea rFSH sola para 
la EOC. En ambos estudios, en cualquier caso, las diferencias entre am-
bos compuestos es de alrededor de 3 % en tasas de gestació n. 
La EOC con rFSH sola frente a una combinación de rFSH y rLH tam-
bién ha sido analizadaen varios estudios. Todos ellos son consistentes en 
no observar diferencias en pacientes jóvenes y normoovuladoras, inde-
pendientemente del tipo de análogo de la GnRH empleado. Sin embar-
go, algunos estudios reportan mejores resultados en mujeres mayores de 
35 años cuando se asocia rLH, tanto en el protocolo largo con agonistas 
de la GnRH como en el protocolo con antagonistas de la GnRH. Además, 
varios estudios han demostrado que el suplemento de rLH mejora el re-
sultado del ciclo de FIV en mujeres con hiporrespuesta a la estimulación 
con rFSH sola, o con requerimientos de altas dosis de gonadotropinas. 
Hormona luteinizante recombinante 
Pacientes con hipogonadismo-hipogonadotropo 
El hipogonadismo-hipogonadotoropo (HH) es un trastorno repro-
ductivo poco frecuente, en el que hay una disminución o - incluso ausen-
cia- de función gonadal debido a la falta de actividad del eje hipotálamo-
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3. HORMONA LUTEINIZANTE Y GONADOTROPINA M ENOPÁUSICA HUMANA 29 
hipofisario. Como consecuencia, estas pacientes no tienen los niveles de 
LH necesarios para alcanzar un desarro llo folicular y esteroidogénesis ade-
cuados cuando son estimuladas con FSH sola. Por tanto, en estos casos es 
absolutamente necesaria la administración de una combinación de FSH y 
LH en una proporción adecuada para inducir la ovulación. 
Anteriormente a la aparición de la rLH en estas pacientes era im-
prescindible la administración de hMG, la cual continúa siendo ob-
viamente una opción terapéutica válida para estas pacientes. 
Como se menciona más arriba, la dosis diaria requerida para alcanzar pa-
rámetros óptimos de desarrollo folicular y esteroidogénesis es de 75 Ul 1 día. 
Pacientes normoovuladoras 
A este grupo pertenecen la mayoría de las pacientes tratadas para 
FIV. Los estudios publicados hasta la fecha demuestran que, en general, 
no se observa beneficio en términos de resultados clínicos con la adm i-
nistración de una combinación de FSH y LH en la estimulación ovárica 
para FIV controlada con análogos de la GnRH. En la Tabla 3· 1 se resumen 
los estudios que han analizado esta comparación en ciclos con agonistas 
de la GnRH. Sin embargo, existen dos excepciones a esta afirmación: pa-
cientes mayores de 35 años y pacientes con baja respuesta. 
Los cambios hormonales que acontecen con la edad y la disminu-
ción de la reserva ovárica conllevan, por una parte, un incremento de los 
niveles de FSH en la fase folicu lar temprana -que no se acompaña de un 
incremento de los niveles de LH- y, por otra, una disminución progresiva 
de los niveles basales de andrógenos. La acción de la LH a nivel folicular 
estim ulando la producción de andrógenos para su posterior aromati-
zación a estrógenos permitiría restaurar el ambiente folicular en estas 
pacientes, mejorando de esta forma la calidad ovoci taria y, con ello, la 
calidad embrionaria y la tasa de implantación. Se ha observado reciente-
mente q ue el beneficio en la admin istración de LH se da específicamente 
en pacientes cuyos niveles séricos de testosterona están disminuidos. 
Diversos estudios han demostrado mejores resultados con la combi-
nación de rFSH y rLH en mujeres mayores de 35 años, tanto en ciclos con 
agonistas GnRH como con antagonistas. Otros autores han investigado 
el im pacto del suplemento de LH en pacientes con hiporrespuesta a la 
estimulación con FSH. Se trata de pacientes que requieren > 3.500 Ul de 
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Tabla 3· 1. Estudios que evalúan el impacto de la administración de hor-
mona luteinizante en pacientes normogonadotrópicas 
Criterio para Núme- Protocolo de Impacto administra- ro de 
ción de LH sujetos estimulación delH 
¡ Mojere<Oo~o ¡ FSH (150-450 Sills et a l. gonadotróp icas n:30 Ul) + 75 Ul ¡No""''""" (1999) en protoco lo 1 día de LH sign ifi cativas 
largo GnRH desde inicio 
Mujeres normo- FSH 450 Ul75 
Balash et gonadotrópicas n:30 Ul75 Ul 1 día No diferencias 
al. {2001 ) en protocolo de LH desde sign ificativas 
largo GnRH inicio 
Humaidan Mujeres normo- [ "" '50""" [Si (OR , ,3') Ul + LH des et al. gonadotróp icas n:231 de el dí 8 de (2004) > 40 años estim ulació n 
FSH 225 Ul + 
No diferencias 
Sauer et al. n: 73 
150 Ul LH des-
significativas (OR {2004) de el inicio de 
antagonista 0,79) 
Griesin- [ Moje•<Oo,mo [ >'H '50 Ul • [No""''""" ger et al. gonadouópicas n: 127 75 Ul LH desde significativas (OR 
{2005) < 39 años el día 6 0,92) 
FSH 150 Ul + No diferencias 
Tarlatzis et n: 114 75 Ul LH a par- significativas (OR al. {2006) t ir de folículo 0,60) 
de 14m 
Fa bregues FSH 450 Ul + No diferencias 
150 Ul LH et al. n:120 
(protocolo 
sign ifi cat ivas 
{2006) "stepdown") (OR: 0.93) 
Mujeres normo- FSH 225 Ul+ Sí, mejor tasa de 
Marsetal. gonadotrópicas n:431 150 Ul LH implantación con {2004) en protocolo 
largo GnRH 
desde día 6 LH en> 35• 
lisi et al. l' 3.1>00 Ul de FSH +75 Ul LH [Si eo P"ieme< 
{2001) FSH requeridos n:12 desde el día 7 con hiporespues-en ciclo previo ta en ciclo previo 
Ferrareti et Hiperrespuesta FSH+ 75-150 
al. {2004) a FSH en ciclo n:180 Ul LH desde Sí 
actual día 10 
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3. HORMONA LUTEINIZANTE Y GONADOTROPINA M ENOPÁUSICA HUMANA 
Tabla 3-1. Estudios que evalúan el impacto de la administración de hor-
mona luteinizante en pacientes normogonadotrópicas {continuación) 
De Placido 
et al. 
{2001) 
De Placido 
etal. 
{2004) 
¡Hiporrespuesra a FSH en ciclo actua l 
Hiporrespuesra 
a FSH en ciclo 
actual 
j "" 
n: 92 
¡FSH + 150 Ul hMG desde día 8 
FSH + 75-150 
Ul LH desde 
d ía 8 
Sí 
31 
LH: hormona luteinizante; OR: odds ratio; FSH: hormona foliculoestimulante; hMG: gonado-
tropina menopáusica humana. 
FSH en total para completar la EOC, o que presentaron una detención 
del desarrollo fo licular y de la producción de estradiol. Estos estudios 
han demostrado que la adición de rLH en estos casos es más eficaz que 
el incremento de la dosis de FSH. La razón por la cual estas pacientes 
presentan este tipo de respuesta podría no ser únicamente una dism i-
nución de su reserva ovárica. Se ha sugerido que la presencia de un poli-
morfismo en el receptor de LH podría estar relacionada. 
Pacientes con niveles elevados de LH-ovario poliquístico 
En las pacientes con síndrome de ovario poliquístico (SOP), una al-
teración en la pulsati lidad de la secreción de GnRH da lugar a mayores 
concentraciones de LH en suero, mayor frecuencia en su pulsatilidad y 
mayor respuesta a la GnRH en comparación a mujeres normoovulado-
ras. Este exceso de LH podría ser responsable de la alteración en la diná-
mica folicular y de la maduración ovocitaria de estas pacientes. 
Esta base fisio lógica ha hecho que habitualmente se evite la admi-
nistración de preparados con act ividad LH en estas pacientes, debido al 
mayor riesgo de hiperestimulación ovárica. Sin embargo, ningún estudio 
aleatorizado ha demostrado ni el beneficio ni el perjuicio que la adm inis-
tración de LH pudiera conllevar en estos casos. Solamente un pequeño 
estudio en que se comparó la estimulación con rFSH frente a hMG en 
pacientes con SOP sugiere que la hMG induce un patrón distinto en la 
esteroidogés is con una reducción de la ruta de los delta-S esteroides a 
nivel adrenal y ovárico. 
Gonadotropina menopáusica humana 
La comparación en la EOC para FIV entre hMG y rFSH se ha realiza-
do en la inmensa mayoría de los estudios en pacientes normoovulato-
rias-normogonadotrópicas. A su vez, la mayor parte de los estudios se 
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32 FARMACOTERAPIA EN MEDICINA DE LA REPRODUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
realizaron en el contexto del protocolo largo con agonistas GnRH, mien-
tras que solo dos de ellos, más recientes, se han llevado a cabo en ciclos 
con antagon istas de la GnRH. 
hMG frente a rFSH en protocolo largo con agonistas de la GnRH 
La comparación entre hMG y rFSH en EOC para FIV en protocolo 
largo con agonistas de la GnRH fue el objeto de diversos estudiosen 
la pasada década. La principal conclusión de estos estudios es que no 
se observaban d iferencias significativas entre ambos preparados en tér-
minos de gestación evolutiva o en tasas de recién nacido. Sin embargo, 
un metaanálisis publicado en 2009 y que incluye en total 2.371 ciclos 
observa una diferencia al límite de la sign ificación estadística en favor de l 
uso de hMG (OR 1,19; IC 95 % 0,98-1,44). El análisis por separado de los 
ciclos de FIV e ICSI muestra diferencias significativas en favor de hMG en 
los ciclos de FIV (OR 1,31; IC 95 % 1,02-1,98), mientras que en los ciclos 
de ICSI no se dan diferencias (OR 0,98; IC 95 % 0,70-1,36). 
El mayor de estos estudios, realizado sobre 731 pacientes, presenta una 
tasa de recién nacido por ciclo iniciado de 27 % con hMG frente al22 % con 
rFSH (OR 1,25; IC 95 % 0,89-1,75). La obtención de ovocitos fue superior 
con rFSH (1 1,8 frente al 10,0; p < 0,001), pero se obtuvieron más embriones 
de buena calidad con hMG (11,3 % frente al 9,0 %; p=0,044). Al fina l de la 
estimulación, el estradiol sérico fue más bajo (p=0,031) y la progesterona 
más alta (p < 0,001) en el grupo con rFSHr incluso tras ajustar por respuesta 
folicu lar. 
hMG frente a rFSH en protocolo con antagonistas de la GnRH 
El primer estudio prospectivo y aleatorizado en el que hMG y rFSH fue-
ron comparadas en protocolo con antagonistas GnRH, incluyó 120 pacien-
tes por grupo. En él, no se observaron diferencias significativas en gestación 
evolutiva por ciclo in iciado (35 % frente al 31 %; OR 1,09; OR 0,78-1,51). Al 
igual que en el protocolo largo con agonistas de la GnRH, la obtención de 
ovocitos fue superior en el grupo con rFSH, mientras que el estradiol sérico 
fue más bajo y la progesterona más alta al final de la estimulación en este 
grupo. 
Más recientemente, esta comparación se ha llevado a cabo en un es-
tudio multicéntrico en el que se incluyeron 749 pacientes. La dosis para 
la estimulación fueron 150 Ul 1 día en ambos grupos, y la transferencia 
fue siempre de un blastocisto en el día S. Los resu ltados de este estudio 
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3. HORMONA LUTEINIZANTE Y GONADOTROPINA M ENOPÁUSICA HUMANA 33 
muestran una diferencia muy similar a la del estudio previo en térm inos 
de recién nacido (30 % frente al 27 %) entre hMG y FSH respectivamente 
(no significativo). En este estudio también se recuperaron más ovocitos 
en el grupo con rFSH (10,7 frente al 9,1; p < 0,001) y el estradiol fue me-
nor en el grupo con rFSH. En este caso no se observaron diferencias al 
final de la estimulación en cuanto a los niveles de progesterona. 
Nuevas aplicaciones de LH 1 hCG 
La actividad LH durante la estimulación ovárica puede ser útil para 
la selección en el desarrollo folicular, favoreciendo el crecimiento de los 
folículos mayores e impidiendo el de folículos menores y menos madu-
ros. De hecho, se observa una relación inversa entre el nivel de actividad 
LH y el número de fo lículos preovulatorios. Esta acción estaría relaciona-
da con el incremento de los andrógenos intrafoliculares, los cuales indu-
cen a la atresia a los folículos inmaduros. De esta forma, puede además 
reducirse el riesgo de hiperestimulación ovárica. 
Por otra parte, la inducción final de la ovulación puede desencade-
narse con un agonista de la GnRH en los ciclos controlados con anta-
gonistas de la GnRH. Esta estrategia empleada para preven ir la hiper-
estimulación ovárica conlleva, sin embargo, una fase lútea subóptima, 
por lo que se ha recomendado la adición de 1.500 Ul de hCG el día de 
la punción. 
CONCLUSIONES 
V' En pacientes con hipogonadismo-hipogonadotropo es impres-
cindible la administración de actividad LH. La dosis mínima re-
querida para lograr una correcta inducción de la ovulación es de 
75 Ul 1 día. 
V' En pacientes normoovuladoras, jóvenes y con reserva ovári-
ca normal, la adición de rLH no ha demostrado generar ningún 
beneficio en el resultado del ciclo. Por el contrario, el empleo de 
hMG se relaciona con una mayor tasa de gestación, especialmen-
te en ciclos de FIV, y un mejor control de la respuesta ovárica a la 
estimulación. 
V' En pacientes con SOP no existen evidencias en favor o en contra 
del uso de actividad LH . Sin embargo, algunos autores sugieren 
que la atresia de fo lículos inmaduros que la LH puede causar, po-
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34 FARMACOTE RAPIA EN M EDICINA DE LA REPRO DUCCIÓN. MANUAL PRÁCTICO 
dría dar lugar a una respuesta ovárica más contro lada y de mejor 
calidad. 
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