Descarga la aplicación para disfrutar aún más
Lea materiales sin conexión, sin usar Internet. Además de muchas otras características!
Genética de las arritmias cardíacas
GILSON ENRIQUE MORI BARTUREN
Compartir
Vista previa del material en texto
Parte V A r r it m ia s , m u e r t e s ú b it a y s ín c o p e Genética de las arritmias cardíacas David J. Tester y Michael J. Ackerman QT-patías, 617 Otras canalopatías, 624 Conclusiones, 627 Perspectivas futuras, 627 Bibliografía, 627 Las arritmias cardíacas conforman un amplio y heterogéneo grupo de anomalías eléctricas del corazón, con o sin cardiopatía estructural subyacente. Pueden ser inocuas, predisponer al desarrollo de accidentes cerebrovasculares o embolias potencialmente mortales, o constituir una urgencia de riesgo vital que dé lugar a muerte súbita cardíaca (MSC), una de las causas de muerte más comunes en países desarrollados. En EE. UU., por ejemplo, se estima que entre 300.000 y 400.000 personas mueren anualmente por esta causa, siendo la gran mayoría personas de edad avanzada; el 80% de los fallecim ientos se deben a fibrilación auricular en un contexto de cardiopatía isquémica. En comparación, la MSC en jóvenes es relativamente infrecuente, con una incidencia de entre 1,3 y 8,5 por 100.000 años-paciente.1 No obstante, desgracia damente, miles de personas por lo demás sanas de menos de 40 años fallecen de manera repentina cada año sin previo aviso. La mayoría de las M SC en jóvenes son atribuibles a anomalías cardiovasculares estructurales identificables en la autopsia, aunque hasta en un 30-50% de esas personas la muerte súbita queda sin explicación, aun después de una autopsia completa y de la pertinente investigación medicolegal (v. capítulo 39). Los síndromes arrítmicos potencialmente mortales y hereditarios quedan englobados en el grupo de las llamadas «canalopatías car díacas», que incluyen el síndrome de QT largo (SQTL) congénito, el síndrome de Brugada (SBr), la taquicardia ventricular polimorfa catecolaminérgica (TVPC) y otros trastornos relacionados, e implican alteraciones eléctricas con propensión a generar arritmias mortales en corazones estructuralmente normales. Tales anomalías eléctricas, a menudo modestas, tienen la capacidad de causar arritmias poten cialmente mortales en el corazón de personas desprevenidas, por lo demás sanas, que fallecen de modo súbito.1 De hecho, ahora se sabe que casi un tercio de las muertes súbitas inexplicadas (MSI) de autopsia negativa se producen en jóvenes,2 y que alrededor del 10% de los casos de síndrome de la muerte súbita del lactante (SMSL) tienen origen en estas canalopatías hereditarias.3,4 M ediante los avances m oleculares registrados en el campo de la genética cardiovascular se han identificado las bases genéticas de numerosos síndromes de arritmia cardíaca hereditarios, y los sus tratos genéticos responsables de otros síndromes de este tipo están en trance de descubrirse. Durante la pasada década, se han asentado en el ám bito de las canalopatías una serie de tem as, entre los que se cuentan la gran heterogeneidad genética de las m ismas, la p en e trancia reducida o incompleta y la expresividad variable. Sin embargo, en ciertos trastornos, se han identificado importantes correlaciones genotipo-fenotipo, con notable efecto diagnóstico, pronóstico y tera péutico. La descripción clínica, la base genética y las correlaciones genotipo-fenotipo asociadas a los síndromes arrítmicos se analizan en el presente capítulo. QT-PATÍAS Síndrom e de QT largo Descripción y manifestaciones clínicas del síndrome de QT largo El SQTL congénito incluye distintos tipos de canalopatías caracteri zadas por retraso de la repolarización del miocardio, prolongación de QT (QTc > 480 ms con percentil 50° en cohortes de SQTL genética m ente confirmado) y mayor riesgo de síncope, convulsiones y M SC en corazones estructuralmente normales y en personas por lo demás sanas. La incidencia del SQTL puede ser de más de 1 caso por cada 2.500 personas.3 Los afectados pueden o no manifestar prolongación de QT en un electrocardiograma (ECG) de superficie de 12 derivacio nes. La anomalía de la repolarización casi nunca tiene consecuencias. Sin embargo, factores desencadenantes, como esfuerzo, natación, emociones, estímulos auditivos (p. ej., la alarma de un despertador) o período posparto, en ocasiones poco frecuentes hacen que el corazón se torne eléctricamente inestable, con el consiguiente desarrollo de arritmias de torsades de pointes (TdP), de riesgo vital y, aveces, mortales (v. capítu lo 37). Aunque lo habitual es que el ritmo cardíaco normal se restablezca espontáneamente, solo tras un episodio transitorio de síncope, el 5% de las personas afectadas por SQTL, no tratado o no sospechado, mueren como consecuencia de una arritmia que se produce como episodio centinela. No obstante, se estima que casi la mitad de las personas que sufren M SC como consecuencia de este trastorno arritmógeno, por lo demás tratable, presentaron con anterioridad signos de advertencia (p. ej., síncope por esfuerzo o antecedentes familiares de muerte súbita prematura) que no se reconocieron.2 El SQTL puede ser la causa de en tomo al 20% de las MSI de autopsia negativa en jóvenes y del 10% de los casos de SMSL.2,3 Bases genéticas del síndrome de QT largo. El SQTL es un trastorno genéticamente heterogéneo, hereditario, con patrón preponderante auto- sómico dominante. Anteriormente se conocía como síndrome de Romano- Ward. En ocasiones inhabituales, se hereda como rasgo recesivo, descrito por primera vez por Jervell y Lange-Nielsen, y caracterizado por fenotipo cardíaco grave y pérdida de audición neurosensitiva. Las mutaciones de línea germinal espontáneas/esporádicas son responsables de entre el 5 y el 10% de los casos de SQTL. Hasta la fecha se han identificado cientos de mutaciones en 10 genes de sensibilidad a SQTL, responsables del fenotipo de SQTL «clásico» no sindrómico. También se han descrito dos trastornos multisistémicos, extremadamente infrecuentes, asociados a prolongación pronunciada de QT: el síndrome de Timothy (ST), antes consignado como QTL8, y los intervalos QT prolongados (síndrome de Anderson-Tawil [SAT], antes consignados como QTL7). Hay también un tercer trastorno, el QTL4, designado como síndrome de anquirina B. En torno al 75% de los pacientes con diagnóstico firme de SQTL presen tan mutaciones de pérdida o ganancia de función en uno de los tres genes 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos A r r it m ia s , m u e r t e s ú b it a y s in c o p e principales de SQTL (tabla 32-1): canal de potasio lKs (K„7.1), codificado por KCNQ1 (QTL1, «35%; pérdida de función), canal de potasio lKr (K„11.1), codificado por KCNH2 (QTL2, «30%; pérdida de función), y canal de sodio lNa (Nav1.5), codificado por SCN5A (QTL3, «10%, ganancia de función); los tres son responsables de la estructuración del potencial de acción6 7 (fig. 32-1). Entre el 5 y el 10% de los pacientes tienen mutaciones múltiples en estos genes, y los que presentan mutaciones múltiples de SQTL se ven afectados por la enfermedad a menor edad y muestran mayor expresivi dad6 (v. capítulo 8). El más reciente descubrimiento en este contexto fue notificado en 2012 por Boczek et al., tras proceder a la secuenciación del exorna completo y la triangulación genómica, y a desarrollar un abordaje de biología de sistemas, destinado a identificar un nuevo sustrato genético (P857R-CACNA1C) para un extenso estudio genealógico multigeneracional de 15 individuos (8 afectados), con patrón de SQTL autosómico dominante «clásico».8 La tipificación funcional de la mutación, por medio de una téc nica de pinza de parche de célula entera, puso de manifiesto una mutación de ganancia de función en la lCa,L máxima, coherente con la prolongación del potencial de acción cardíaco y con el fenotipo clínico del SQTL. En un posterior análisis de mutaciones en 102 pacientes no relacionados entre sí con sólidas evidencias de SQTL, los investigadores indicaron que entre el 3 y el 5% de los casos de SQTL genéticamente ambiguo pueden atribuirse a mutaciones en CACNA1C, loque hace que el gen CACNA1C posiblemente TABLA 32-1 Resumen de los genes de sensibilidad en síndromes de arritmia hereditarios 618 GEN LOCUS PROTEÍNA S ín d ro m e de Q T largo Principales genes d e l SQTL KCNQ1 (QTL1) 11 p15.5 Subunidad a del canal de potasio lKs(KVLQT1, Kv7.1) KCNH2 (QTL2) 7q35-36 Subunidad a del canal de potasio MHERG, Ku11.1) SCN5A (QTL3) 3p21-p24 Subunidad a del canal de sodio cardíaco (Na„1.5) Genes menores del SQTL (por orden alfabético) AKAP9 7q21-q22 Yotiao CACNA1C 12p13.3 Canal de calcio tipo L regulado por voltaje (Cau1.2) CAV3 3p25 Caveolina 3 KCNE1 21q22.1 Subunidad (3 del canal de potasio (MinK) KCNE2 21q22.1 Subunidad (3 del canal de potasio (MÍRP1) KCNJ5 11q24.3 Subunidad Kir3.4 del canal IKACh SCN4B 11q23.3 Subunidad 0-4 del canal de sodio SNTA1 20q11.2 Sintrofina a-1 S ín d ro m e de Andersen-Taw il KCNJ2 (ATS 1) 17q23 Canal de potasio IK1 (Kir2.1) S índ ro m e de T im othy CACNA1C 12p13.3 Canal de calcio tipo L regulado por voltaje (Cau1.2) S índ ro m e de Q T corto KCNH2 (SQT1) 7q35-36 Subunidad a del canal de potasio lKr(HERG, Kv11.1) KCNQ1 (SQT2) 11p15.5 Subunidad a del canal de potasio lKs(KVLQT1, Kv7.1) KCNJ2 (SQT3) 17q23 Canal de potasio lKi (Kir2.1) CACNA1C (SQT4) 12p13.3 Canal de calcio tipo L regulado por voltaje (Cau1.2) CACNB2 (SQT5) 10p12 Subunidad 0-2 del canal de calcio tipo L regulado por voltaje CACN2D1 (SQT6) 7q21-q22 Subunidad 8-1 del canal de calcio tipo L regulado por voltaje 2 Taquicardia ventricu lar po lim o rfa catecolam inérgica RYR2 (CPVT1) 1q42.1-q43 Receptor de rianodina 2 CASQ2 (CPVT2) 1 p13.3 Calsecuestrina 2 KCNJ2 (CPVT3) 17q23 Canal de potasio lKi (Kir2.1) CALM1 14q32.11 Calmodulina 1 TRDN 6q22.31 Triadina S índ ro m e de B rugada SCN5A (BrS1) 3p21-p24 Subunidad a del canal de sodio cardíaco (Na„1.5) GEN LOCUS PROTEÍNA Genes menores del SBr (por orden alfabético) GPD1L 3p22.3 Similar a glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 1 CACNA1C 12p13.3 Canal de calcio tipo L regulado por voltaje 2 (Cau1.2) CACNA2D1 7q21-q22 Subunidad 8-1 del canal de calcio tipo L regulado por voltaje 2 CACNB2 10p12 Subunidad p-2 del canal de calcio tipo L regulado por voltaje DLG1 3q29 Proteína 97 asociada a sinapsis KCND3 1 p13.2 Subunidad K„4-3 del canal de calcio tipo L regulado por voltaje (l,0) KCNE3 11 q 13.4 Subunidad 0-3 del canal de potasio (MÍRP2) KCNE5 Xq22.3 Subunidad 0-5 del canal de potasio KCNJ8 12p12.1 Canal Kir6.1 de K+ rectificador entrante 1 HCN4 15q24.1 Canal 4 regulado por nucleótidos cíclicos y activado por hiperpolarización MOG1 17p13.1 Factor 1 liberador de guanina nucleótido RAN SCN1B 19q 13 Canal de sodio 0-1 SCN3B 11 q24.1 Canal de sodio 0-3 SLMAP 3p14.3 Proteína asociada a sarcolema Sín d ro m e de repo larizac ión precoz CACNA1C 12p13.3 Canal de calcio tipo L regulado por voltaje (Cau1.2) CACNA2D1 7q21-q22 Subunidad 8-1 del canal de calcio tipo L regulado por voltaje CACNB2 10p12 Subunidad 0-2 del canal de calcio tipo L regulado por voltaje KCNJ8 12p12.1 Canal Kir6.1 de K+ rectificador entrante Enferm edad de conducción cardíaca prog re siva SCN5A 3p21-p24 Subunidad a del canal de sodio cardíaco (Nav1.5) TRPM4 19q 13.33 Receptor de potencial transitorio del canal catiónico, subfamilia M, miembro 4 Sín d ro m e del se n o enfe rm o ANKB 4q25-q27 Anquirina B HCN4 15q24-q25 Canal 4 regulado por nucleótidos cíclicos y activado por hiperpolarización SCN5A 3p21-p24 Subunidad a del canal del sodio cardíaco (NaJ.5) El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. sea el quinto sustrato genético más común de SQTL no sindrómico. La mayoría de las mutaciones identificadas están en el dominio PEST del canal de calcio de tipo L (CCTL), codificado por CACNAlCy que señaliza la degradación rápida de proteínas. Presumiblemente, tales mutaciones den lugar a un incremento biógeno de los CCTL en la superficie de la membrana celular. FIGURA 32-1 Trastornos del potencial de acción cardíaco. Se ilustran las corrientes iónicas fundamentales (círculos blancos), que discurren a lo largo del potencial de acción del cardiocito, asociadas a trastornos de arritmia cardíaca potencialmente mortales. Las alteraciones con mutaciones de ganancia de función se muestran en rectángulos verdes, y las de mutaciones con pérdida de función, en rectángulos azules. Por ejemplo, las mutaciones de ganancia de función en el canal del sodio de SCWSA-codificante res ponsable de la lNa inducen SQTL, y las mutaciones de pérdida de función en SCN5A dan lugar a SBr, enfermedad de conducción cardíaca (ECC) y síndrome del seno enfermo (SSE). FA, fibrilación auricular. • Desplazamiento del marco de lectura • Inserción/deleciones • Sin sentido • Sitio de corte y empalme Probabilidad de patogenicidad □ <50% □ 51-80% >80% FIGURA 32-2 Pruebas genéticas de la naturaleza probabilística del SQTL. Se ilustran los tres canales principales implicados en el SQTL, mostrándose áreas de probabilidad de patogenicidad para mutaciones localizadas en ellas. Aunque las mutaciones «radicales» tienen más de un 90% de probabilidades de ser mutaciones patógenas verdaderas, el nivel de probabilidad para las mutaciones de sentido erróneo depende de su localización en las proteínas de los canales. Las mutaciones de sentido erróneo en áreas sombreadas en rosa tienen mayor probabilidad (>80%) de ser patógenas, las de áreas azules son posiblemente patógenas (51-80%), y las zonas sombreadas en amarillo corres ponden a variantes de significación clínica incierta (VSI, <50% de probabilidad). cNBD, dominio de unión a nucleótidos cíclicos; PAC, región C terminal asociada a PAS; PAS, per (proteína del período circadiano), arnt (proteína translocadora del receptor nuclear de aril hidrocarburos), sim (proteína single-minded); SAD, dominio de ensamblaje de subunidades. Los restantes siete genes de sensibilidad al SQTL menores codifican cada uno de los canales iónicos o las proteínas de interacción con los canales cardíacos (designadas con el acrónimo inglés chips), que generalmente regulan la corriente de los canales iónicos nativos y que, en conjunto, expli can tal vez el 5% de los casos de SQTL. La gran mayoría de las mutaciones de sensibilidad a SQTL consisten en sustituciones de un solo nucleótido o pequeñas inserciones/deleciones que dan lugar a mutaciones de sentido erróneo no sinónimas (sustituciones de un aminoácido por otro), mutaciones sin sentido (sustituciones de un aminoácido por un codón de termina ción), alteraciones del lugar de corte y empalme (que inducen omisión de un exón o inclusión de un intrón) o mutaciones con desplazamiento del marco de lectura (codificación de aminoácidos normal alterada que da lugar a terminación temprana).6,7,9 Recientemente, se han descrito algunos grandes reordenamientos genéticos que afectaban a cientos o miles de nucleótidos y daban lugar a deleciones/duplicaciones, aisladas o múltiples, de exones enteros.10,11 Es importante destacar que los «puntos calientes» mutacionales esenciales no están presentes en estos genes y que la gran mayoría de las familias no relacionadas entre sí tienen su mutación «privada» específica. Cabe reseñar que, en 2013, alrededor del 20% de los casos clínicamente definidos de SQTL continuaban siendo inciertos desde el punto de vista genético. A diferencia de lo que sucede con las infrecuentes mutaciones patógenas del canal asociadas a SQTL, presentes en menos del 0,04% (1/2.500) de las personas, y en el 75% de los casos clínicamente confirmados de SQTL, las pruebas genéticas para KCNQ1, KCNH2 y SCN5A, realizadas en más de 1.300 voluntarios manifiestamente sanos, mostraron que alrededor del 4% de las personas de raza blanca y hasta el 8% de las de otras razas albergaban variantes genéticas no sinónimas raras (<0,5% de frecuencia alélica) de estos genes de los canales cardíacos específicos.12 De hecho, un total de 79 variantes de canales distintas fueron detectadasen estos sujetos sanos, incluyendo 14 variantes en KCNQ1, 28 en KCNH2 y 37 en 5CN5A.U Ello favoreció la realización de un análisis mutacional de casos y controles sobre las propiedades y la localización de mutaciones asocia das a casos, en relación con el conjunto de variantes presumiblemente inocuas.12 La naturaleza probabilística, más que binaria, de las pruebas genéticas se ilustra en la figura 32-2, que muestra que las mutaciones raras distintas de las mutaciones de sentido erróneo (en torno al 20% del espectro de mutaciones de SQTL) son mutaciones de alta probabilidad aso ciadas a SQTL, mientras que la probabilidad de patogenicidad para el tipo de mutaciones más frecuente, las mutaciones de sentido erróneo (es decir, las sustituciones de un solo aminoácido), depende en buena medida de su localización. Por ejemplo, las mutaciones de sentido erróneo situadas en el dominio de expansión transmem brana/poro de los canales de potasio asociados a QTL1 y QTL2 son mutaciones de alta probabilidad de enfermedad, en tanto que una mutación de sentido erróneo, igualmente rara, que se localiza en el linker entre los dominios I y II del canal del sodio Na„1.5 es indeterminada, y constituye una variante de significación incierta (VSI). Sin datos de congregación o funcionales, la estimación de probabilidad de patogenicidad para este tipo de mutaciones es inferior al 50%. Además de esta frecuencia de fondo (del 4 al 8 % ) de variantes raras en personas sanas, en los cuatro genes de subunidades de los canales de potasio se identificaron 15 polimorfismos espe cíficos habituales (en KCNQ1, KCNH2, KCNE1 y KCNE2) (frecuencia alélica >0,5%), mientras que en el gen del canal del sodio (SCN5A) se identificaron ocho polimorfismos frecuentes. Muchos de estos polimorfismos, raros o comu nes, son testigos inofensivos. Sin embargo, introducen un elemento de complejidad en la genética de estas canalopatías, dado que el abordaje de pacientes con variantes aparente mente inocuas puede modificar la enfermedad. Por ejemplo, la variante del canal de sodio más común, H558R, que en EE. UU. presenta una frecuencia alélica menor aproximadamente del 29% en afroamericanos, del 23% en hispanos, del 20% en blancos y del 9 % en asiáticos, puede proporcionar un efecto modificador del estado de la enfermedad mediante «com- plementación intragénica» (interacción de dos mutaciones en el mismo gen, que produce un nuevo efecto funcional) de otras mutaciones de SCN5A,13 De hecho, en varios estudios se ha indicado que algunos de estos polimorfismos 619 Genética de las arritm ias cardíacas A r r it m ia s , m u e r t e sú b it a y s in c o p e SCN5A (QTL3) I I I i Olrví N. FIGURA 32-3 Relac iones genotipo-fenotipo en el SQTL. El 7 5 % de los casos de SQTL clínicamente «fuertes» se debe a mutaciones en tres genes (KCNQ1, 3 5 % ; KCNH2, 3 0 % , y SCN5A, 1 0% ) que codifican canales iónicos responsables de la estructuración del potencial de acción cardíaco. Entre las correlaciones observadas se cuentan natación/esfuerzo/ emoción y QTL1, estímulos auditivos/período posparto y QRL2, y sueño/reposo y QTL3. comunes aportan información clínicamente importante útil para la identificación de personas expuestas a riesgo de arritmias cardíacas, en especial en un contexto de fármacos inductores de TdP u otros facto res medioambientales, tal como se expone más adelante en este capítulo. C o rre la c io n e s g e n o t ip o -fe n o t ip o en el s ín d ro m e de Q T la rgo E l desarrollo de asociaciones genotipo- fenotipo específicas en el SQ TL indica la existencia de activadores de genes, patrones de ECG y respuestas al tratamiento relativa mente específicos (fig. 32-3). Los episodios cardíacos inducidos por la natación o el esfuerzo guardan una estrecha correlación con las mutaciones en KCNQ1 (QTL1), mientras que los activadores auditivos y los episodios que se producen durante el perío do posparto se dan a menudo en pacientes con QTL2. Mientras que los episodios indu cidos por esfuerzo o estrés emocional son más frecuentes en el QTL1, los que se regis tran en períodos de sueño o reposo predomi nan en el QTL3. En un estudio poblacional de 721 pacientes con QTL1 y 634 con QTL2, todos ellos confirmados genéticamente y pertenecientes a la fracción estadounidense del registro internacional de SQTL, se utilizó un análisis multivariable para valorar la con tribución independiente de factores clínicos y específicos de las mutaciones al desarrollo de un episodio producido por primera vez asociado a ejercicio, despertar o sueño/reposo.14,15 En los 221 pacientes con QTL1 sintomáticos, el primer episodio cardíaco se asoció con mayor frecuencia a ejercicio (55%) y, a continuación, a sueño/reposo (21%), despertar (14%) o estímulos ines- pecíficos (10%). En cambio, en los 204 pacientes con QTL2 sintomáticos, el primer episodio se asoció más frecuentemente con despertar (44%) o estímulos no relacionados con el ejercicio y el despertar (43%), y solo el 13% de los pacientes con QTL2 sintomático padecieron un primer episodio inducido por ejercicio. Además, los varones de menos de 13 años con QTL1 presentaban un aumento del riesgo casi triple de experimentar episodios inducidos por ejercicio, mientras que las mujeres de 13 años o más con QTL1 registraban un incremento del orden de 3,5 veces del riesgo de sufrir episodios asociados a sueño/reposo y al no despertar. Para pacientes con QTL2, la tasa de episodios inducidos por el des pertar fue similar en niños y niñas, mientras que fue sensiblemente mayor en mujeres que en hombres después de la adolescencia (el 26% frente al 6% a los 40 años de edad). Con anterioridad se describieron patrones de ECG característicos indicativos de implicación genética. El QTL1 se asocia a una onda T de base amplia, el QTL2 a una onda T mellada o bifásica de baja amplitud, y el QTL3 a un segmento isoeléctrico largo seguido de una onda T de base estrecha. No obstante, existen excepciones a estos patrones de ondaT de relativa especificidad génica, por lo que, en consecuencia, se ha de proceder con precaución al efectuar una predicción previa a las pruebas genéticas del subtipo de SQTL implicado, ya que, en pacientes con QTL1, se observa en ocasiones un ECG semejante en gran medida al patrón del QTL3. Es esencial tener en cuenta este aspecto, ya que la base genética subyacente influye de manera destacada en la respuesta a la farmacoterapia estándar para el SQTL (p-bloqueantes), considerando que estos fármacos ejercen un efecto altamente protector en pacientes con QTL1, que en cambio es solo moderado en casos de QTL2 y QTL3.16 Por otra parte, el abordaje de la corriente de sodio tardía asociada a QTL3 patológico con fármacos como mexiletina, flecainida o ranolacina puede ser una opción terapéutica con especificidad genética para el QTL3.17,18 La atenuación de la repolari zación con acortamiento clínicamente aparente del QTc se ha constatado mediante esta estrategia, aunque hasta la fecha no se ha demostrado un beneficio claro para la supervivencia basado en la evidencia.18 Siendo realistas, para que ello sucediera sería necesario un estudio de al menos 30 años. Aunque el hecho de que la eficacia de los p-bloqueantes depende 620 del genotipo está generalmente aceptado, la eficacia del tratamiento con estos fármacos puede, en buena medida, ser específica del desencade nante, más que dependiente del genotipo. En pacientes con QTL1 o QTL2, el p-bloqueo se asoció a pronunciada disminución del riesgo de episodios cardíacos inducidos por ejercicio, de un 71% (en pacientes con QTL2) y de un 78% (en pacientes con QTL1), aunque no se registraron efectos estadísticamente significativos en los episodios producidos al despertar o durante el sueño/reposo.4,15 Sin embargo, cabe reseñar que numerosos pacientes con QTL1 y QTL2 sintomáticos experimentan un episodio cardíaco posterior asociadoa desencadenantes diferentes. Por ejemplo, un paciente con QTL2 que primero padece un episodio al des pertar o durante el sueño puede sufrir posteriormente otro inducido por ejercicio. En consecuencia el tratamiento con p-bloqueantes continúa siendo la primera opción para pacientes que padecen un primer episodio no asociado a ejercicio. Además, la estratificación del riesgo intragenotipo se ha efectuado para los dos tipos más frecuentes de SQTL, basándose en el tipo y la localización de la mutación y en la función celular.19'22 Los pacientes con QTL1 secundario a mutaciones de sentido erróneo Kv7.1 localizadas en dominios de expansión transmembrana clínicamente están expuestos a un riesgo dos veces mayor de padecer un episodio cardíaco inducido por QTL1 que los que presentan QTL1 con mutaciones en la región C- terminal. Por otro lado, las mutaciones de sentido erróneo localizadas en las llamadas asas citoplásmicas (asas C) de los dominios de expansión transmembrana, área de la proteína implicada en la regulación de los canales adrenérgicos, se asocian a mayor tasa de episodios inducidos por ejercicio o despertar, pero no a mayor incidencia de episodios asociados a sueño/reposo.15 Las mutaciones de sentido erróneo de K,,7.1 en un asa C se correlacionan, coherentemente, con un incremento de más de seis veces del riesgo de episodios generados por ejercicio, en comparación con las mutaciones que no son de sentido erróneo, y de casi tres veces en comparación con las mutaciones de sentido erróneo localizadas en las regiones N- y C-terminales.15 Los pacientes con mutaciones que inducen mayor grado de pérdi da de función de Kv7.1 a nivel celular in vitro (negativa dominante) están expuestos a un riesgo clínico dos veces mayor que los que tienen mutaciones causantes de menos daño en la biología del canal K v7.1 (haploinsuficiencia). Añadidas a los factores de riesgo clínico tradiciona les, la localización molecular y la función celular son factores de riesgo independientes utilizados en la evaluación de pacientes con SQTL.211 En analogía a la estratificación del riesgo molecular en el QTL1, los pacientes El se vi er . Fo to co pi ar sin au to riz ac ió n es un de lit o. con QTL2 y mutaciones en la región del poro de Kvl l . l tienen un QTc más largo y presentan manifestaciones clínicas más graves del tras torno, y una cantidad significativamente mayor de episodios cardíacos relacionados con arritmia a edades jóvenes, que los afectados por QTL2 sin mutaciones relacionadas con el poro en K v ll.l.23 De manera similar, en una cohorte japonesa de pacientes con QTL2, se determinó que los que tenían mutaciones del poro registraban un QTc más prolongado, y que, aunque el dato no era significativo entre los probandos, los no probandos con mutaciones del poro experimentaron su primer episodio cardíaco a menor edad que los que presentaban mutación no relacionada con el poro.21 Más recientemente, se ha obtenido información adicional que indica que los casos de QTL2 con mutaciones en la región del poro trans membrana eran los que estaban expuestos a mayor riesgo de episodios cardíacos, los que tenían mutaciones con desplazamiento/sin sentido en cualquier región presentaban un riesgo intermedio, y los que tenían mutaciones sin sentido en la región C-terminal registraban el riesgo menor.22 Es interesante reseñar que los pacientes con QTL2 y mutaciones en la región del asa del poro del canal K ,,ll.l están expuestos a un riesgo dos veces mayor de episodios inducidos por el despertar y los casos de QTL2 con mutaciones en la región transmembrana no relacionada con el poro registran un aumento del riesgo asociado a ejercicio siete veces superior al de los pacientes con mutaciones en las regiones N - y C- terminales (dominio no PAS).24 La penetrancia incompleta y la expresividad variable son las caracterís ticas clínicas distintivas del SQTL. Durante mucho tiempo se ha consi derado que la herencia conjunta de una mutación verdadera causante de enfermedad y una variante genética del canal común o rara puede deter minar la gravedad expresada del trastorno. Por ejemplo, la coexistencia del polimorfismo frecuente K897T-KCNH2 y la mutación A1116V-KCNH2 (en alelos opuestos) dio lugar a evolución clínica más grave en una familia son SQTL. Por sí misma, la mutación en A1116V produjo un fenotipo subclínico de prolongación de QT leve y una evolución asintomática, mientras que el probando que albergaba ambas variantes desarrolló enfermedad clínicamente manifiesta, consistente en prolongación de QT diagnóstica y episodios de presíncope y parada cardíaca.25 Con indepen dencia de los canales iónicos cardíacos, los polimorfismos de nucleótido único (PNU) en genes que no codifican canales iónicos, como NOS1AP (que codifica la proteína adaptadora de la óxido nítrico sintasa 1), ADRA2C (receptor a2c-adrenérgico) y ADRB1 (receptor -adrenérgico), pueden modificar la gravedad del SQTL.26'29 En 2012, Am in et al. aportaron evidencias convincentes del efecto modificador de la enfermedad de una región no traducida 3' (3'UTR), en árboles genealógicos positivos para una mutación del haplotipo específico del alelo de KCNQ1 en el QTL1. La magnitud del efecto sobre el QTc y la sintomatología va más allá que la de otros modificadores genéticos actualmente descritos.30 E l gen KCNQ1 codifica una subunidad a del canal iónico 1^7.1. Tras la expresión de KCNQ1 y las correspondientes modificaciones postraduccionales, cuatro subunidades a se ensamblan para crear un canal tetrámero Kv7.1 formador de poro. Así pues, cuando un paciente presenta una mutación heterocigótica en KCNQ1 (es decir, un alelo normal y uno mutante en KCNQ1), cabe esperar que, si el alelo normal y el mutante se expresan en cantidades iguales, 1/16 de los canales sean tetrámeros homómeros normales y 1/16 sean tetrámeros homómeros mutantes. Los restantes canales serían híbridos que contuvieran subuni dades a normales y mutantes. Cabe prever que, si la expresión alélica del gen KCNQ1 fuera suprimida de alguna forma, habría más subunidades a mutantes de KCNQ1 traducidas que, en última instancia, se ensamblarían para dar lugar a más canales KCNQ1 disfuncionales, haciendo que la manifestación del trastorno fuera más grave (fig. 32-4). Simplificando, se crearían más canales malos (mutantes) que buenos (sanos). Lo contrario se cumpliría en caso de supresión de la mutación que contiene el alelo de KCNQ1. La mayoría de los genes tienen una 3'UTR productora de un transcrito de ARNm que contiene regiones de sitios de unión cis-reguladores para ML ■ r W - Alelo |___G _ KCNQ1TN 3'U Alelo l KCNQ1 TN Alelo [ KCNQ1TN Alelo | KCNQ1 TN Mutación Mutación Mutación Mutaciói üj (j) ~V | n|] (4) '■__i r ’-ffi i njj (l ; n i i i uj) (j) Alelo L KCNQ1 MUT KCNQ1 MUT 3'UTR I Alelo I G A I Alelo [ KCNQ1 MUT 3'UTR KCNQ1 MUT G___ G i i i r G___A Alelo I A G KCNQ1 TN 3'UTR Mutación KCNQ1 MUT 3'UTR Síntesis reducida de la subunidad a del canal MUT KCNQ1 que aumenta la proporción de subunidades del canal TN Igual procesado de ARNm a — partir de alelos naturales y mutantes Síntesis reducida de la subunidad a del canal TN KCNQ1 que aumenta la proporción de subunidades del canal MUT FIG U RA 32-4 Hipótesis de mecanismo específico de alelos en la modificación de la enfermedad en QTL1 por PNU en KCNQ1 3'UTR. Se ilustra el mecanismo propuesto de «supresión» del transcrito del gen KCNQ1, específico del alelo y mediado por micro-ARN, por presencia de PNU naturales en la KCNQ1 3'UTR, mientras que la presencia de sus alelos menores (A, G; cuadros azules) crea un haplotipo «supresor» por generación de nuevos sitios de unión de micro-ARN (mostrados en rojo), inhibidores de la expresión del alelo del gen KCNQ1 en el que se sitúan, alterando el ensamblaje estequiométrico de las subunidades a Kv7.1, de tipo natural (es decir, normal, mostrado en amarillo,TN) y de tipo mutante (mostrado en azul, MUT). (Modificado de Amin AS, Giudicessi JR, Tijsen AJ, etal: Variants in the3f untranslated region of the KCNQ1-encoded Kv7.1 potassium channel modify disease severity in patients with type 1 long QT syndrome in an allele-specific manner. Eur Heart J 33:714, 2012.) G e n é tica de las a rritm ia s c a rd ía c a s A r r it m ia s , m u e r t e sú b it a y s in c o p e pequeñas moléculas de micro-ARN (m iARN), que se unen al transcrito y, en última instancia, inhiben la expresión del gen. La variación genética natural en estas regiones 3'UTR (m iR-PNU) puede abolir los sitios de unión de m iARN existentes o crear otros nuevos. Amin et al. identifica ron tres PN U de desarrollo natural (rs2519184, rs8234 y rsl0798) en la 3'UTR de KCNQ1, en tanto que la presencia de sus alelos menores (A, G, G) genera un haplotipo «supresor», creando nuevos sitios de unión de miARN, que suprimen la expresión del alelo del gen KCNQ1 en el que residen.30 En una cohorte de 168 personas positivas para la mutación KCNQ1 (QTL1), de 41 familias, Amin et al. determinaron que la herencia del haplotipo «supresor» residente en un alelo «sano» normal produjo un fenotipo QTL1 más grave, en lo que respecta al QTc y a la sintomatología, que la herencia del haplotipo «supresor» residente en el mismo alelo como mutación de KCNQ1 (QTc más corto y menos síntomas).30 Este singular hallazgo puede no solo dar explicación a un componente de la penetrancia reducida y la expresividad variable, características habituales de los sín dromes de arritmia, sino que también representa un cambio de paradigma en el conocimiento de los impulsores genéticos de la modificación de la enfermedad en trastornos mendelianos, ya que uno de los principales determinantes genéticos de la gravedad de la enfermedad en el QTL1 parece ser el haplotipo de la región 3'UTR del gen KCNQ1 en el alelo heredado de un progenitor «sin SQTL» no afectado. En 2011, la Heart Rhythm Society (HRS) y la European Heart Rhythm Association (EHRA) publicaron las primeras directrices patrocinadas por ellas sobre pruebas genéticas clínicas para el SQTL y otras canalopatías, que pueden consultarse convenientemente.31 S ín d ro m e de A ndersen -Taw il D escr ipc ión y m a n ife sta c io n e s c lín icas del s ín d ro m e d e A n d e rse n -T a w il E l SAT, descrito por primera vez en 1971 en un informe de caso por Andersen y, más tarde, definido porTawil en 1994, actualmente se con sidera un trastorno multisistémico infrecuente caracterizado por una tríada de hallazgos clínicos, que incluyen parálisis periódica, rasgos dis- mórficos y arritmias ventriculares32 Se trata de un trastorno heterogéneo, que puede ser esporádico o heredado por vía autosómica dominante, y que presenta un alto grado de expresión fenotípica variable y pene trancia incompleta, con hasta un 20% de portadores de mutación no penetrantes.32 Se ha referido que la media de edad de aparición de la parálisis periódica es de 5 años (intervalo de entre 8 meses y 15 años), mientras que es algo mayor, de 13 años, la de la aparición de síntomas cardíacos (intervalo, «4-25 años).32 Las anomalías del ECG en el SAT comprenden prolongación del intervalo QTU pronunciada, ondas U prominentes y ectopia ven tricular, incluyendo taquicardia ventricular (TV) polimorfa, bigeminis- mo y TV bidireccional. Aunque la ectopia ventricular es frecuente y la densidad ectópica es, a veces, elevada, la mayoría de los pacientes con SAT son asintomáticos y la M SC es extremadamente infrecuente en ellos.33 E l SAT1 se propuso inicialmente como SQ TL de tipo 7 (QTL7), debido a la observación de la extrema prolongación del intervalo QT. No obstante, estas mediciones incluían la onda U prominente.34 En consecuencia, este complejo trastorno clínico, manifestado a veces con solo una escasa prolongación del intervalo QT, debe preferiblemente considerarse una entidad clínica autónoma, más que parte de un SQTL. Sin embargo, ante el potencial de falsas interpretaciones del intervalo QT, debido a la prominente onda U y a la probabilidad de expresión fenotípica de la sintomatología de origen exclusivamente cardíaco (síncope, palpitaciones, trastornos del ritmo ventricular), un número considerable de pacientes con SAT son erróneamente diagnosticados de SQTL. De manera similar, la presencia de TV bidireccional, rasgo distintivo aceptado de TVPC (v. más adelante), a menudo da lugar a un diagnóstico erróneo de TVPC, potencialmente mortal. La diferenciación del SAT y la TVPC es esencial, ya que las estrategias terapéuticas de ambos cuadros son distintas.35 Base genética del síndrome de Andersen-Tawil. Hasta la fecha, casi 40 mutaciones aisladas en el gen KCNJ2 se han definido como causantes de SAT1. Las mutaciones en KCNJ2 son responsables de alrededor de dos tercios de los casos de SAT, mientras que el tercio restante continúa resultando incierto desde el punto de vista genético y mecanicista. Sin embargo, la prevalencia de las mutaciones en KCNJ2 puede ser de hasta el 7 5 % en pacientes con al menos dos rasgos 622 fenotípicos de SAT (SAT típico).36 Localizado en el cromosoma 17q23, KCNJ2 codifica Kir2.1, una pequeña subunidad a del canal de potasio expresada en el encéfalo, músculo esquelético y corazón, que es res ponsable fundamental de la corriente rectificadora entrante cardíaca, IK1 (v. tabla 32-1 y fig. 32-1). En el corazón, la IK1 desarrolla una función importante en el contexto del potencial de membrana en reposo, la amortiguación del potasio extracelular y la modulación de la onda del potencial de acción. La mayor parte de las mutaciones de KCNJ2 des critas en el SAT son mutaciones de sentido erróneo que causan pérdida de función de lK1, bien a través de un efecto negativo dominante sobre el ensamblaje de la subunidad Kir2.1, bien por haploinsuficiencia debido a defectos del tráfico de proteínas.37 Co rre la c io n e s g e n o t ip o -fe n o t ip o en el s ín d ro m e d e A n d e rse n -T a w il Las características del ECG específicas del genotipo en el SAT comienzan ahora a conocerse. En un estudio de Zhang et al. en el que se examinó la morfología del intervalo T-U, el 91% de los pacientes con SAT1 positivos para mutaciones en KCNJ2 presentaban patrones característicos en las ondas T-U (incluyendo una pendiente de la ondaT terminal prolongada, una unión T-U ancha y ondas U bifásicas y agrandadas), diferenciándose de los 62 miembros de familias no afectadas y de los 29 pacientes con SAT negativos para el genotipo.34 En un estudio desarrollado en 2012 por Kimura et al., el 88% de los pacientes con SAT1 positivos para mutaciones en KCNJ2 registraba una onda U anómala.36 Además, aunque la onda U es marcadamente anómala en el SAT1, es característico que en el SQTL sea normal. Por consiguiente, este rasgo del ECG específico del gen KCNJ2 en lo que respecta a la morfología de T-U puede ser muy útil para diferenciar a los pacientes con SAT1 de los afectados por SAT negativos para mutaciones en KCNJ2 y de los que presentan QTL1 a QTL3, y resulta un abordaje rentable para pruebas genéticas de los pertinentes trastornos.34 Es interesante puntualizar que la localización topológica de las mutaciones KCNJ2 puede influir en la expresión fenotípica de las características del SAT. La gran mayoría (=90%) de las mutaciones de KCNJ2 se sitúan en las regiones N- o C-terminales de este canal de poro único y doble transmembrana. Las mutaciones en la región C-terminal parecen asociarse con más frecuencia a SAT típico (con más de dos características propias de SAT), dismorfia y parálisis periódica, mientras que las mutaciones N-terminales se han observado con más frecuencia en casos atípicos de SAT (con un solo rasgo de SAT, predominantemente de fenotipo cardíaco).36 S ín d ro m e de T im o th y D escr ipc ión y m a n ife sta c io n e s c lín icasdel s ín d ro m e d e T im o th y E l ST es un trastorno arrítmico multisistémico, extremadamente raro (<30 casos descritos a nivel mundial), de elevada mortalidad y asociado a anomalías tanto cardíacas como extracardíacas. Sus manifestaciones típicas comprenden bradicardia fetal y prolongación extrema intervalo QT (QTc > 500 ms), a menudo con ondaT alternante macroscópica y bloqueo auriculoventricular (AV) 2:1 al nacer.38 Estas anomalías aveces coinciden con defectos cardíacos congénitos o miocardiopatías. Las anomalías extracardíacas con frecuencia consisten en sindactilia simple (unión de los dedos), rasgos faciales dismórficos, dentición anómala, inmunodeficien cia, hipoglucemia grave y retraso del desarrollo (incluyendo autismo).38 Actualmente, la mayoría de los pacientes con ST mueren antes de llegar a la pubertad. Aunque la mayor parte de los casos se han descrito como procesos esporádicos de novo> se han notificado unos pocos casos con mosaicismo somático asociado a un fenotipo menos grave.39 En estos pacientes, por ejemplo, la mutación en CACNA1C puede estar presente en el músculo esquelético, aunque solo en cantidades muy reducidas, o incluso completamente ausente en otros tipos de células del cuerpo humano (de corazón, sangre, linfocitos y otros tipos celulares), en cuyo caso el paciente presenta sindactilia simple, pero no un fenotipo cardíaco manifiesto. Base genética del síndrome de Timothy. En 2004, Splawski et al. identificaron la base molecular de esta arritmia de elevada mortalidad y acuñaron la denominación de síndrome de Timothy, en honor de Katherine Timothy, coordinadora del estudio de los doctores Keating y Splawski, quienes procedieron a una minuciosa fenotipificación de los casos.38 Es reseñable el hecho de que en los 13 pacientes de los que se disponía de ADN, Splawski et al. identificaron la misma mutación de sentido erró neo recurrente y esporádica de novo, la G406R, en el exón empalmado alternativamente en el CCTL cardíaco (C a J.2 ) codificado por CACNA1C, El se vi er . Fo to co pi ar sin au to riz ac ió n es un de lit o. importante para el acoplamiento de la excitación-contracción en el corazón y que, como el canal del sodio cardíaco SCN5A, media la corriente des polarizante de entrada en los miocardiocitos (v. tabla 32-1 y fig. 32-1 ).38 Mediante el mecanismo de empalme alternativo, el CCTL humano consta de dos isoformas excluyentes entre sí que contienen, respectivamente, el exón 8A y el exón 8. Un año después de su primer estudio en este contexto, Splawski et al. describieron dos casos de ST atípico (ST2), con características semejantes a las del ST, pero sin sindactilia. Como en otros casos de ST, en estos dos casos atípicos se identificaron mutaciones esporádicas de novo en CACNA1C, no en el exón 8A, pero sí en el 8. Un paciente albergaba una mutación análoga a la del ST clásico, la G406R, mientras que el otro presentaba una mutación de sentido erróneo G402R.40 Las tres mutaciones aportaban ganancia de función al CCTL por alteración de la inactivación del canal38,40 y se localizaban muy cerca del segmento transmembrana S6 del dominio I, al comienzo del asa intracelular entre los dominios I y II de la subunidad a Cav1.2. En 2012, Gillis et al. identificaron una nueva mutación en CACNA1C, la A1473G, en un paciente con intervalo QT pro longado, rasgos faciales dismórficos, sindactilia y contracturas articulares, todos ellos compatibles con ST.41 Aunque esta mutación no se ha tipificado aún funcionalmente, es Interesante destacar que su posición topológica (a pocos aminoácidos de distancia del segmento S6 del dominio IV) en la arquitectura del canal es muy similar a la de las tres mutaciones originales del ST (segmento S6 del dominio I). S ín d ro m e de QT corto D escr ipc ión y m a n ife sta c io n e s c lín icas de l s ín d ro m e d e Q T corto E l síndrome de QT corto (SQTC), descrito por primera vez en 2000 por Gussak et al., se asocia a un intervalo QT corto (generalmente <320 ms) en el ECG de 12 derivaciones, fibrilación auricular paroxística, síncope y aumento del riesgo de MSC.42 Giustetto et al. analizaron las características clínicas de 53 pacientes con SQTC de 29 familias, la mayor cohorte estu diada hasta la fecha, y hallaron que el 62% de los casos eran sintomáticos, siendo la parada cardíaca el síntoma más común (el 31% de los pacientes) y, a menudo, la primera manifestación del trastorno.43 Una cuarta parte de los pacientes presentaba antecedentes de síncope y casi el 30% tenía antecedentes familiares de MSC. Los síntomas, incluidos síncope y parada cardíaca, eran más comunes durante el sueño o el reposo. Casi una tercera parte de los casos tenía fibrilación auricular.43 Se detectaron casos de M SC durante la lactancia, lo que indica una posible correlación patógena inhabitual del SQTC con ciertos casos de SM SL.42 Base genética del síndrome de QT corto. El SQTC suele heredar se según una pauta autosómlca dominante, aunque se han descrito casos esporádicos de novo. Hasta la fecha, mutaciones en seis genes (v. tabla 32-1) se han correlacionado con la patogenia del síndrome. Tales son las mutaciones ganancia de función en los genes que codifican el canal del potasio, KCNH2 (SQT1), KCNQ1 (SQT2) y KCNJ2 (QTC3), y las de pérdida de función en CACN A1C (Q1CA), CACNB2b (QTC5) y CACNA2D1 (QTC6), que codifican las subunidades a, 0 y 8 de los CCTL, respectivamente (v. tabla 32-1 y fig. 32-1 ).42-44-45 No obstante, a pesar de la identificación de estos seis genes de sensibilidad al SQTC, no se sabe qué proporción del SQTC se prevé que sea positiva para los genotipos comprendidos entre QTC1 y QTC6, y qué proporción está en espera de definición genética. Se estima que más del 75% de los casos de SQTC permanecen indefinidos genéticamente. C o rre la c io n e s g e n o t ip o -fe n o t ip o en el s ín d ro m e d e Q T corto Los datos necesarios para definir las correlaciones genotipo-fenotipo en el SQTC son insuficientes, al ser probablemente menos de 60 los casos descritos hasta el momento en la bibliografía. Comienzan a identificarse, no obstante, los patrones de ECG específicos de los distintos genes. El patrón de ECG típico consiste en un intervalo QT de 320 ms o menos (QTc <340 ms), y ondas T altas y picudas en las derivaciones precordiales, con o sin segmento ST corto. Las ondas T tienden a ser simétricas en el QTC1 y asimétricas en los QTC comprendidos entre QTC2 y QTC4. En QTC2 es posible observar ondas T invertidas. En QTC5, se aprecia a veces una elevación de ST similar a la del SBr en la derivación precordial derecha.42 A pesar de que la deducción puede ser prematura, dado el pequeño tamaño de las muestras, un reciente informe ha indicado que los pacientes con SQTC y mutaciones en KCNH2 presentan un intervalo QT más corto y una mayor respuesta al tratamiento con hidroquinidina que los que © presentan SQTC no mediado por KCNH2.i(’ Torsades de pointes in d u c id a s p o r fá rm aco s D escr ipc ión y m a n ife sta c io n e s c lín icas d e la s torsades de pointes in d u c id a s p o r fá rm aco s La prolongación de QT inducida por fármacos y/o las torsades de pointes inducidas por fármacos (TdP-IF) son una constante preocupación para los médicos que recetan fármacos con riesgo de generar estos efectos secun darios, no deseados y potencialmente mortales (v. capítulos 9 y 37). La incidencia estimada de lasTdP inducidas por fármacos oscila entre el 1 y el 8%, dependiendo del fármaco y la dosis.47 Las TdP-IF con ulterior muerte súbita son infrecuentes, aunque la lista de fármacos con «sensibilidad de QT» o «torsadógenos» es extensa e incluye no solo antiarrítmicos, como quinidina, sotalol y dofetilida, sino también fármacos no cardíacos, como antipsicóticos, metadona, antihistamínicos y el estimulante gas trointestinal cisaprida (consulte una lista completa en www.qtdrugs.org).48A n ta g o n is ta s del canal lKr y re se rva de repo la rizac ión Además de su función y su objetivo de acción específicos, la gran mayoría de los medicamentos con potenciales efectos secundarios predisponen tes al desarrollo de TdP son antagonistas del canal Ikt/Kv11.1 (también llamados antagonistas del canal H ERG ). En efecto, los fármacos que prolongan el QT crean un fenotipo «similar a QTL2», por disminución de la eficacia de la repolarización y ulterior alargamiento del potencial de acción cardíaco.49 Sin embargo, el antagonismo farmacológico de IKr por sí solo no parece ser suficiente para conformar un sustrato de TdP potencialmente mortales. Una de las tesis al respecto se centra en la observación de que la repolarización cardíaca se basa en la interacción de varias corrientes iónicas que ofrecen cierto grado de redundancia en la protección contra una prolongación extrema de QT mediante fármacos con «sensibilidad a QT».47 Esta llamada reserva de repolarización puede reducirse por efecto de anomalías en la maquinaria de repolarización o por efecto de variantes genéticas comunes o raras en los canales iónicos fundamentales, inductoras de pérdida subclínica de las corrientes de repolarización Iks e I^.47 Estudios recientes han revelado que entre el 10 y el 15% de los pacientes conTdP-IF presentan mutaciones raras en los canales iónicos.50 Un pequeño estudio halló mutaciones de sensibilidad a SQTL en el 40% de los casos de SQTL inducido por fármacos, aparen temente aislado.51 Además, la tipificación funcional de estas mutaciones fue, en cierto modo, «más débil» que la de las mutaciones de pérdida de función asociadas a SQ TL autosómico dominante clásico, lo que promovió la hipótesis de factores múltiples subyacentes a la «reserva de repolarización reducida». Polimorfismos de canales iónicos comunes y torsades de pointes inducidas por fármacos. Entre los polimorfismos comunes del canal del potasio lKr codificado por el gen KCNH2, el K897T y el R1047L son los que han suscitado mayor atención (v. capítulo 9). Siguiendo las indicaciones de la revisión de Fitzgerald y Ackerman,48 Paavonen et al. observaron que los canales T897-KCNH2 presentan una cinética de activación más lenta y un mayor grado de inactivación, alteración que se prevé que reduzca la función de los canales y tal vez altere la sensibilidad a los fármacos, ya que varios medicamentos utilizados habitualmente para inhibir la función del canal lKr se unen preferentemente al estado inactivado de dicho canal. Estos datos indican que los canales T897 pueden «reducir la reserva de repolarización» genéticamente y favorecer una respuesta proarrítmica, que puede verse incrementada con fármacos antagonistas de los canales lKren comparación con los canales K897 de tipo natural. De hecho, K897T parece que afecta a la respuesta de QTc a ibutilida según un patrón específico del sexo. En un estudio de Sun et al., reseñado en una revisión a cargo de Schulze- Bahr,13 en 105 pacientes con fibrilación auricular tratados con dofetilida, R1047L se hallaba representado en exceso en los que desarrollaron TdP, en comparación con los pacientes sin TdP. Al igual que estos polimorfis mos de la subunidad a del canal de potasio, tres polimorfismos comunes (D85N-KCNE1, T8A-KCNE2 y Q9E-KCNE2), implicados en las subunidades (3 auxiliares, se han relacionado con sensibilidad a la arritmia inducida por fármacos.48 Además de las variantes genéticas en los principales canales repolarizan- tes, las variantes del canal principal despolarizante Na„1.5 pueden aportar un sustrato a la respuesta proarrítmica con fármacos antagonistas de lKr o en pacientes con otros factores de riesgo de TdP-IF. El polimorfismo de canal más destacado que aporta predisposición a la arritmia según un patrón de especificidad étnica es S1103Y-SCN5A (identificado originalmente como variante Y1102). Este polimorfismo, observado en el 13% de los afroamericanos, pero no en controles de razas blanca o asiática (>1.000 individuos), era más frecuente de lo esperado en casos de arritmia (56,5%) en comparación con los controles (13%), cuando se evaluaba en afroa mericanos (oportunidad relativa/oc/ds ratio = 8,7).47 Se ha observado que 623 G e n é tica de las a rritm ia s c a rd ía c a s A r r it m ia s , m u e r t e sú b it a y s in c o p e S1103Y produce sutiles alteraciones en la cinética de los canales en estudios de expresión heteróloga, cuando es investigado en condiciones basales. Sin embargo, estudios funcionales y de modelos han avalado el potencial de prolongación de QT, reactivación de los canales del calcio poco después de la despolarización y desarrollo de arritmias, particularmente con exposi ción concomitante a fármacos antagonistas de lKr- Recientes estudios de asociación genómica han correlacionado variantes comunes de la protefna adaptadora de la óxido nítrico sintasa 1, codi ficada por el gen NOS1AP, con la duración del intervalo QT. NOS1AP es un regulador de la óxido nítrico sintasa neuronal (nNOS), que modula las concentraciones intracelulares de calcio y la contracción de los miocitos, a través de su efecto sobre los CCTL. Los PNU comunes en N OS1AP parecen asociarse a prolongación de QT inducida por fármacos y arritmia ven tricular.52 Tal asociación era más pronunciada en pacientes tratados con amiodarona, uno de los antiarrítmicos más habituales en la actualidad. Se ha planteado la hipótesis de que variantes genéticas en N O S1AP que supriman la expresión del gen pueden, a su vez, inducir aumento de las corrientes de CCTL y ulterior prolongación de QT, y que las personas que presentan dichas variantes pueden estar expuestas a mayor riesgo arritmó- geno cuando toman amiodarona.52 No obstante, aunque la prolongación de QT es habitual al tomar amiodarona, las TdP-IF atribuidas a este fármaco son excepcionalmente infrecuentes. Por otro lado, es posible que la variación genética o las diferencias indivi duales en la eliminación o el metabolismo del fármaco contribuyan al riesgo específico de TdP-IF. Por ejemplo, los pacientes con reducción mediada genéticamente de la actividad enzimática de CYP3A pueden ser vulnerables a las TdP-IF en un contexto de uso de antagonistas de lKr, cuyo metabolismo depende de la enzima CYP3A del citocromo P-450.'3 O TR A S C A N A LO P A T ÍA S Taqu icard ia ve n tr icu la r p o lim o rfa ca teco lam iné rg ica D e sc r ip c ió n y m a n ife s ta c io n e s c lín ic a s d e la t a q u ic a rd ia v e n tr ic u la r p o lim o r fa c a te c o la m in é r g ic a La TVPC es un síndrome hereditario de arritm ia que se manifiesta habitualmente como síncope o muerte súbita inducidos por ejercicio, se expresa predominantemente en jóvenes y se asemeja de manera notable al perfil fenotípico de QTL1, aunque induce una mor talidad mucho mayor.53,54 A l igual que en el QTL1, la natación es un desencadenante potencialmente mortal de arritmia en la TVPC. De hecho, tanto QTL1 como TVPC han demostrado estar involucrados en varios casos de ahogamiento, o casi ahogamiento, en nadado res jóvenes sanos.55 No obstante, la TVPC se asocia a un ECG en reposo totalmente normal (tal vez con bradicardia y leves ondas U), y se sospecha en los ECG pos teriores a ejercicio, o a pruebas de provocación con catecolaminas, en los que se aprecie ectopia ventricu lar significativa, que en ocasiones incluye arritmia por TV bidireccio- nal, patognomónica de la TVPC. Clínicamente, el sincope induci do por ejercicio y un QTc inferior a 460 ms deben llevar a conside rar, y eventualmente descartar, el diagnóstico de TVPC, en vez del llamado intervalo QTL oculto o normal, QTL1. Además, las extra- sístoles ventriculares inducidas por ejercicio en el bigeminismo son mucho más frecuentes que el hallazgo de TV bidireccional, más específico, pero menos sen sible.56 La TVPC se asocia a un corazón estructuralmentenormal. 624 Aunque antes se creía que solo se manifestaba durante la infancia, estudios más recientes han apuntado que puede darse desde la lactancia hasta los 40 años. Las tasas de mortalidad de la TVPC oscilan entre el 30 y el 50% a la edad de 35 años, y con ellas se relaciona la presencia de antecedentes familiares positivos de M SC a edades jóvenes (<40 años), registrada en más de un tercio de las personas con TVPC y hasta en el 60% de las familias que presentan mutaciones en el gen RyR2.53 Por otro lado, alrededor del 15% de las M SI de jóvenes y algunos casos de SM SL se han atribuido a TVPC.2,57 Base genética de la taquicardia ventricular polimorfa catecola minérgica. Las perturbaciones de los componentes clave de la liberación de calcio inducida por calcio intracelular desde el retículo sarcoplásmico actúan como base patógena de la TVPC (v. capítulo 33). Heredadas según un patrón autosómico dominante, las mutaciones en el canal de liberación de calcio receptor de rianodina, codificado por el gen RyR2, se asocian al subtipo genético más habitual de TVPC (TVPC1). Tales mutaciones son res ponsables del 60% de los casos clínicamente «fuertes» de TVPC (fig. 32-5; v. también tabla 32-1). Las mutaciones de ganancia de función en RyR2 hacen que los canales de liberación de calcio sean permeables, lo que induce exceso de liberación de calcio, especialmente durante la estimulación simpática, lo que induce sobrecarga de calcio, despolarizaciones tardías y arritmias ventriculares.53 La mayoría de las familias con TVPC no relacionadas presentan sus propias mutaciones específicas en RyR2, y en torno al 5 % de los pacientes no relacionados positivos para mutaciones albergan múltiples mutaciones aparentemente patógenas.58 El RyR2 es uno de los mayores genes del genoma humano, con 105 exones que transcriben/traducen una de las proteínas de canales iónicos más grandes, integrada por 4.967 residuos aminoacídicos. Aunque no parece que haya «puntos calientes» de mutaciones específicas, hay tres puntos calientes regionales o dominios en los que se localizan mutaciones aisladas (v. fig. 32-5). Esta observación ha centrado la atención en pruebas genéticas dirigidas en RyR2 («61 exones), más que hada un análisis global de sus 105 exones. Más del 90% de las mutaciones descubiertas hasta la fecha en RyR2 son de sentido erróneo. Sin embargo, hasta un 5% de los pacientes con TVPC no relacionados albergan grandes reordenamientos de genes, asociados a grandes deleciones de exones completos, de forma similar a lo que sucede en el SQTL.58 Aunque las correlaciones genotipo-fenotipo establecidas hasta la fecha son muy limitadas, una reciente publicación ha I _________ II_________ _________ III_________ N1 ~ i ) í ) ( ) c 4967 Exones 3-28 Exones 37-50 Exones 75-105 AA de 57 a 1141 AA de 1638 a 2579 AA de 3563 a 4967 Dominio N-terminal Dominio central Región de canal FIGURA 32-5 TVPC: trastorno del manejo del calcio intracelular. Las perturbaciones en los componentes clave del mecanismo de liberación de calcio inducida por calcio (LCIC), responsable del acoplamiento de la excitación-contracción cardíaca, son la base patógena de la TVPC. El elemento central de este mecanismo es el canal de liberación de calcio/receptor cardíaco de rianodina, codificado por RyR2, localizado en la membrana del retículo sarcoplásmico. Las mutaciones en RyR2 se concentran y distribuyen en tres regiones de «puntos calientes» de esta proteína de 4.967 aminoácidos (AA): dominio I o dominio N-terminal (AA de 57 a 1141), dominio II o dominio central (AA de 1638 a 2579) y dominio III o región de canal (AA de 3563 a 4967). PLB, fosfolambán; PMCA, Ca2+-adenosina trifosfatasa (ATPasa) de la membrana plasmática; SERCA 2a, Ca2+-ATPasa 2a del retículo sarcoplásmico. El se vi er . Fo to co pi ar sin au to riz ac ió n es un de lit o. apuntado que los miembros de una familia que presentan mutaciones en la región C-terminal de RyR2 (dominio formador de canales iónicos) pueden experimentar una mayor carga de arritmias por TV no sostenida que las personas con mutaciones de RyR2 localizadas en la región N-terminal o el dominio central.59 Sorprendentemente, casi un tercio de pacientes «posibles/atípicos» con SQTL (QTc <480 ms) y síncope inducido por ejercicio también han sido identificados como portadores de mutaciones en RyR2.58 De hecho, se ha notificado que casi el 30% de los pacientes con TVPC han sido errónea mente diagnosticados de «SQTL con intervalos QT normales» o de «SQTL oculto», lo que subraya la importancia capital de la diferenciación entre TVPC y SQTL a nivel clínico, ya que la valoración del riesgo y las estrategias terapéuticas pueden ser distintos en ambos trastornos. Análogamente, en algunos pacientes diagnosticados de TVPC, por presencia de TV bidireccional durante el ejercicio, se han identificado mutaciones en KCNJ2 asociadas a SAT, rara vez mortal.35 La confusión del SAT con la potencialmente mortal TVPC puede dar lugar a un tratamiento preventivo más agresivo de lo necesario (p. ej., con implantación de un cardioversor-desfibrilador). Se han identificado dos formas autosómicas recesivas de TVPC, con mutaciones en la proteína calsecuestrina 2, codificada por el gen CA5Q2 o la triadina, codificada por 7/?DA/.60,61 Recientemente, las mutaciones en la calmodulina 1 (CALM1) se han citado como causa de TVPC autosómica dominante; en un amplio estudio genealógico sueco se identificó una mutación de sentido erróneo segregada con un fenotipo de TVPC (v. tabla 32-1 ).62 S ín d ro m e de B ru ga d a D escr ipc ión y m a n ife sta c io n e s c lín icas de l s ín d ro m e d e B ru g a d a E l SBr es un síndrome de arritmia hereditario caracterizado por un patrón de E C G consistente en elevación del segmento ST de tipo abovedado (>2 mm), seguida de una ondaT negativa en las derivaciones precordiales derechas de V i aV3 (a menudo designado como patrón de E C G Brugada tipo 1), y con aumento del riesgo de muerte súbita, por episodios de taquiarritmias ventriculares polimorfas.63'64 L a penetrancia y la expresi vidad del trastorno son m uy variables, y oscilan desde personas que se mantienen asintomáticas durante toda su vida a casos de M S C en el pri mer año de vida. Suele considerarse que el SBr afecta a hombres adultos jóvenes, tal vez con mayor incidencia en hombres del Sudeste asiático, con manifestaciones arritmógenas que aparecen a una edad promedio de 40 años y en el que la muerte súbita se registra habitualmente durante el sueño.65,66 De hecho, la muerte súbita nocturna inexplicada en hombres jóvenes es endémica en el Sudeste asiático y se considera fenotípica, genética y funcionalmente el mismo trastorno que el SBr.64 N o obstante, el SBr también se registra en niños y lactantes67 En un estudio poblacional de 30 niños efectuado en 2007 (<16 años de edad) afectados por SBr y pertenecientes a 26 familias, la fiebre fue el factor precipitante más común de episodios arrítmicos, incluidos síncope y M SC .67 Base genética del síndrome de Brugada. El SBr es un rasgo heredado de forma autosómica dominante, si bien más de la mitad de los casos se presentan de forma esporádica. Entre el 20 y el 30% de los casos de SBr corresponden a mutaciones de pérdida de función en el canal cardíaco del sodio, codificado por el gen SCN5A (v. tabla 32-1 y fig. 32-1), y son clasi ficados como síndrome de Brugada tipo 1 (BrS1). En 2010, un compendio internacional de mutaciones en SCN5A, en pacientes derivados para ser sometidos a pruebas genéticas de SBr, notificó casi 300 mutaciones dife rentes en 438 de 2.111 (21 % ) pacientes no relacionados, y la detección de mutaciones osciló entre el 11 y el 28% en nueve centros.68 El rendimiento en la detección de mutaciones puede ser significativamente más alto en formas familiares que en casos esporádicos. Schulze-Bahr et al. identificaron mutaciones en el SCN5A en un 38%de los casos familiares de SBr que atendieron, frente a ninguna en los 27 casos esporádicos (P = 0,001 ).69 La mayoría de las mutaciones eran de sentido erróneo (66%), seguidas por mutaciones con desplazamiento del marco de lectura (13%), mutaciones sin sentido (11 % ), mutaciones en sitios de empalme (7% ) y deleciones/ inserciones en el marco de lectura (3%). En torno al 3 % de los pacientes de genotipo positivo presentan mutaciones aparentemente patógenas en el SCN5A y, como en el caso de las correlaciones genotipo-fenotipo en el SQTL,6 los pacientes con múltiples mutaciones en SCN 5A tienden a ser diagnosticados a edades más tempranas (29,7 ± 16 años) que los que pre sentan una única mutación (39,2 ± 14,4 años).68También igual que el SQTL, no hay puntos calientes mutacionales significativos, y casi el 80% de las mutaciones en 5CN5A relacionadas con SBr se registran como mutaciones «privadas» en una sola familia. Sin embargo, casi el 10% de 438 pacientes con mutaciones en el 5CN5A presentaron una de las cuatro mutaciones siguientes: E1784K (14 pacientes), F861WfsX90 (11 pacientes), D356N (8 pacientes) y G1408R (7 pacientes).68 Es interesante el hecho de que la © más frecuente de ellas, la E1784K, también se ha referido como la más habitual en el SCN 5A en asociación a QTI3, lo que ilustra el modo en el que exactamente la misma alteración del ADN en un gen da lugar a dos síntomas de arritmia cardíaca distintos, probablemente como consecuencia de diversos factores modificantes, ambientales o genéticos. De hecho, la E1784K constituye un ejemplo prototípico de mutaciones de los canales del sodio cardíacos con capacidad de inducir un fenotipo clínico mixto de QTL3, SBr y trastornos de la conducción.70 Además de las mutaciones patógenas en SCN5A, es posible que los polimorfismos comunes ejerzan un efecto modificador del trastorno. Como se apuntaba en la revisión de Antzelevitch y Nof,71 Bezzina et al. describieron un haplotipo específicamente asiático de seis polimorfismos promotores de 5CN5A en un desequilibrio de ligamiento casi completo, que se regis tró con una frecuencia alélica del 22% y que estaba comparativamente ausente en personas de razas blanca y negra. Estos polimorfismos de región promotora pueden modular la variabilidad de la conducción y, en parte, contribuyen a la elevada prevalencia del SBr en la población asiática. Brugada et al. aportaron datos que destacan el papel del polimorfismo común H558R como modulador del fenotipo de SBr, siendo el alelo menor R558 responsable de una evolución menos grave en los 75 pacientes con genotipo de SBr que estudiaron 64 Los pacientes homocigóticos para H558 presentaron un complejo QRS de mayor duración en la derivación II, mayor elevación del punto J en la derivación V2 y «signo aVR» más elevado, así como tendencia a experimentar más síntomas que los heterocigotos para H558R y homocigotos para R558.64 Hasta el momento se han descubierto mutaciones en 13 genes de sen sibilidad a SBr, además de en el SCN5A (v. tabla 32-1). Desde el punto de vista mecanicista, tanto las disminuciones en las corrientes entrantes de calcio o sodio como los aumentos en la corriente saliente de potasio Kv4.3 producen un fenotipo de SBr, por perturbación de las subunidades a de los respectivos canales o de las proteínas que interactúan con los canales (v. fig. 32-1 ).65 Por ejemplo, las mutaciones en la proteína similar a la glicerol-3-fosfato deshidrogenasa 1, codificada por GPD1L, afectan al tráfico del canal del sodio a la membrana plasmática, reduciendo la corriente total de sodio y dando lugar al fenotipo de SBr,72 mientras que las mutaciones que afectan a las subunidades a y 0 del CCTL, codificadas por los genes C A C N A 1C y CACNB2b, respectivamente, estaban implicadas en alrededor del 10% de los casos de SBr.73 No obstante, un análisis más minucioso de este fundamental descubrimiento revela una estrecha relación entre la enfermedad mediada por los canales del calcio y el fenotipo clínico de SBr con intervalo QT corto concomitante; el 50% de los pacientes con SBr/intervalo QT corto presentan una mutación en la subunidad del CCTL. En 2012, Crotti et al. desarrollaron el primer análisis mutacional global de una gran cohorte de pacientes con SBr no relacionados y, aunque identificaron mutaciones en el gen SCN5A en un 16% de la cohorte, solo el 1,5% de los casos de SBr tenían una mutación en uno de los genes de la subunidad CCTL en ausencia de intervalo QT corto.74 Es importante destacar que la causa genética de dos tercios de los casos diagnosticados de SBr no se conoce, lo que indica un elevado grado de heterogeneidad genética en este trastorno. Esta indeterminación genética también plantea la cuestión de si la mayoría de los SBr son trastornos monogénicos genéticamente heterogéneos o, de hecho, obedecen a defectos cardíacos congénitos/tras- tornos del desarrollo relacionados con el infundíbulo ventricular derecho epicárdico.75 C o rre la c io n e s g e n o t ip o -fe n o t ip o en el s ín d ro m e d e B ru g a d a Dado que la mayoría de los casos de SBr son genéticamente indetermi nados, las correlaciones genotipo-fenotipo en este síndrome no se han analizado al mismo nivel que, por ejemplo, las del SQTL. Las mutaciones en el gen S C N 5 A se asocian a mayor incidencia de anomalías de la con ducción en pacientes con SBr, y la presencia de intervalo P Q largo puede ser indicativa de SBr de tipo 1 mediado por SC N 5A , en tanto que la de intervalo Q T corto (QTc < 350 ms) indica SBr mediado por CCTL. De hecho, Crotti et al. notificaron que, aunque menos del 10% de los pacien tes con intervalo P Q de menos de 200 ms registraban pruebas genéticas positivas para SC N 5A , el porcentaje era de casi el 40% en pacientes con intervalo P Q de 200 ms o más.74 Destaca el hecho de que los hombres jóvenes con SBr (<20 años, 83% ) presentaban tasas de detección de mutación en S C N 5 A mayores que las de los de edades comprendidas entre 20 y 40 años (21%) y que las de los mayores de 40 años (11%, P < 0,0001).74 Además, los casos de S B r l con mutaciones sin sentido, con desplazamiento del marco de lectura o causantes de truncamiento prematuro, tenían un fenotipo más grave.76 A diferencia de lo que sucede en las pruebas genéticas del SQ TL, en las que se cumple la tríada de efecto diagnóstico, pronóstico y terapéutico, las pruebas genéticas para el SBr actualmente se ven limitadas por su bajo rendimiento (25% para el SBr frente a 75% para el SQ TL) y por la relativa ausencia de contribución terapéutica al conocimiento del genotipo.31,77 625 G e n é tic a de las a rritm ia s c a rd ía c a s A r r it m ia s, m u er t e sú bi ta y si n c o pe S ín d ro m e de rep o la r izac ión precoz D escr ipc ión y m a n ife sta c io n e s c lín icas del s ín d ro m e d e re p o la r iz ac ión precoz El patrón de repolarización precoz (RP) se caracteriza en el ECG por eleva ción (>1 mm por encima del nivel basal) de la unión QRS-ST (el llamado punto J), manifestada como retardo o «empastamiento» del QRS (en la transición del QRS al segmento ST) o patrón mellado (deflexión positiva inscrita en la onda S terminal), elevación del segmento ST con concavidad superior y ondas T prominentes en dos o más derivaciones contiguas.78 Se ha referido que la prevalencia del patrón de RP en la población general oscila entre el 1 y el 13%, dependiendo de la edad, el sexo, la raza y los criterios de elevación del punto J.78 Este fenómeno electrocardiográfico se consideró durante mucho tiempo una variante inocua en personas sanas. Sin embargo, Haissaguerre et al. observaron que la elevación del punto J (>1 mm por encima del nivel basal) en las derivaciones inferolaterales del ECG era significativamente más frecuente de lo habitual (31%) y de mayor magnitud en 206 personas-caso, que sufrieron parada cardíaca secundaria a fibrilaciónventricular idiopática (FVI), que en 412 controles (5%, P < 0,001), equiparadas por edad, sexo, raza y nivel de actividad física.79 Los pacientes con RP eran más frecuentemente hombres y tenían anteceden tes personales de síncope o parada cardíaca durante el sueño.79 De manera similar, Rosso et al. apreciaron una presencia mayor de lo esperado de elevación del punto J en 45 pacientes con FVI, en comparación con lo observado en los controles (45% frente a 13%, P = 0,001), también con preponderancia de hombres en los pacientes con RP.8l) En un estudio de base poblacional realizado en Finlandia, en el que participaron 10.864 personas de mediana edad (30-59 años, 52% de hombres), Tikkanen et al. identificaron a un total de 630 personas (5,8%) con elevación del punto J de al menos 0,1 mV.81 La prevalencia global del patrón de RP se redujo hasta solo el 0,33% cuando se consideró una elevación del punto J de 0,2 mV o superior. Tras un seguimiento de 30 años, tomando como criterio de valoración la muerte por causas cardíacas, Tikkanen et al. concluyeron que, en comparación con los sujetos sin elevación del punto J, las personas con RP (punto J >0,1 mV) en las deri vaciones inferiores estaban expuestas a mayor riesgo de muerte cardíaca (riesgo relativo ajustado [RRA] = 1,28; intervalo de confianza [IC] al 95%, 1,04-1,59; P = 0,03) y de arritmias (RRA = 1,43; IC al 95%, 1, 06-1,94; P = 0,03), y que dicho riesgo aumentaba aún más (muerte cardíaca, RRA, 2,98; IC al 95%, 1,85-4,92; P < 0,001; arritmia, RRA = 2,92; IC al 95%, 1,45-5,89; P < 0,001) al incrementar la elevación del punto J (>0,2 mV). Sin embargo, un patrón de RP localizado solamente en las derivaciones laterales no mostraba asociación estadísticamente significativa a riesgo aumentado de muerte por arritmia.81 Obviamente, el problema más delicado en lo que respecta a este síndrome de repolarización precoz (SRP) consiste en diferenciar los casos potencialmente mortales de los, por lo demás frecuentes, patrones de RP juvenil, observados en personas sanas, sobre todo deportistas. Base genética del síndrome de repolarización precoz. La tendencia a considerar una base genética en el SRP parte de la observación de Hais saguerre et al. de que el 16% de sus pacientes con FVI y patrón de RP tenían antecedentes familiares de MSI.79 El primer gen relacionado con la RP fue también identificado por Haissaguere et al., quienes notificaron el hallazgo de una mutación rara de sentido erróneo, funcionalmente no tipificada (S422L), en la subunidad formadora de poro Kir6.1 del canal de potasio sensible a trifosfato de adenosina en el gen codificante KCNJ86 en una niña de 14 años con FVI.82 Desde entonces, esta misma mutación se ha descrito en otros casos de SBr SRP y ha demostrado tener ganancia de función en el fenotipo electrofisiológico.83,84 En 2010, Burashnikov et al. implicaron a las subunidades de CCTL de los genes codificantes a-1 (CACNA1C), 0-2 (CACNB2b) y a-2-8 (CACNA2D1) en la patogenia del SRP, identificando mutaciones de los mismos en 4 de 24 (16,7%) casos índice de SRP.85 Sin embargo, no todas estas variantes genéticas han sido tipificadas funcionalmente y algunas pueden corresponder a VSI raras. En fe rm e da d de cond ucc ión ca rd íaca p ro g re s iv a D escr ipc ión y m a n ife sta c io n e s c lín icas d e la e n fe rm e d a d d e co n d u cc ió n cardíaca p ro g re s iv a La enfermedad de conducción cardíaca (ECC ) causa una alteración potencialmente mortal de la propagación del impulso normal a través del sistema de conducción cardíaca. La ECC puede ser consecuencia de numerosos mecanismos fisiológicos, adquiridos o congénitos, y con o sin cardiopatía estructural. La enfermedad de conducción cardíaca pro- 626 gresiva (ECCP), también conocida como enfermedad de Lev-Lenégre, es uno de los trastornos de la conducción cardíaca más frecuentes en ausencia de cardiopatía estructural y se caracteriza por alteración pro gresiva (relacionada con la edad) de la propagación del impulso a través del sistema de Flis-Purkinje, con bloqueo de rama derecha o izquierda y ensanchamiento del complejo QRS, inductores de bloqueo AV completo, síncope y, ocasionalmente, muerte súbita.66 Base genética de la enfermedad de conducción cardíaca progresi va. Como se indicó en una revisión de Raun et al.,66 Schott et al. ampliaron el espectro de la enfermedad asociada a SCN5A con pérdida de función en 1999, con la inclusión en él de la ECCP familiar. Estos investigadores iden tificaron una mutación de sitio de corte y empalme en SCN5A (c.3963 + 2 T>C), asociada a patrón de herencia autosómica dominante en una extensa familia francesa. Desde entonces, se han identificado más de 30 mutaciones asociadas a ECCP en el gen SCN5A. Además, mutaciones en SCN1B causan SBr con enfermedad de conducción. Estas mutaciones determinan un fenotipo de pérdida de función, por disminución de la densidad de corriente y potenciación de la inactivación lenta del canal. Como en la mayoría de las enfermedades de 5CN5A con pérdida de función, la expresión fenotípica de la ECCP puede resultar compleja y, muchas veces, va acompañada de un fenotipo concomitante de SBr o similar a él. De hecho, Probst et al. mos traron que la ECCP es el fenotipo predominante en portadores de mutación en SCN 5A asociada a SBr, en los que la penetrancia de los defectos de conducción era del 76%.67 En 2009, Meregalli et al. constataron que el tipo de mutación en SCN5A puede tener un efecto importante en la gravedad de la ECCP y el SBr.76 Estudiando a 147 personas que presentaban 32 mutaciones distintas en SCN5A, el equipo de Meregalli observó que los pacientes con mutación causante de truncamiento prematuro (MT, sin sentido o con desplazamiento del marco de lectura), o con mutación de sentido erróneo con pérdida de función (M¡nact¡ua, >90% de reducción de la lNa máxima), presentaban un intervalo PR significativamente más largo que los que tenían mutaciones de sentido erróneo, causando menor alteración de la comente de sodio (Mactiva, <90% de reducción). Además, los pacientes con mutación de truncamiento padecían un número significativamente mayor de episodios de síncope que los de mutación «activa» (MactiVo).76 Estos datos indican que las mutaciones que implican una pérdida de corriente de sodio más perjudicial producen un fenotipo más grave de síncope y defecto de conducción, lo que constituye la primera evidencia para la estratificación del riesgo asociado a T enfermedad con pérdida de función de SCN5A. Más recientemente, mutaciones de ganancia de función (E7K, R164W, A432T y G844D) en el canal iónico del receptor transitorio de melastatina tipo 4, codificado por TRPM4, se han citado como causa de ECC aislada autosómica dominante y de bloqueo cardíaco familiar progresivo tipo 1 (BCFP1), tras análisis de ligamiento y posterior análisis mutacional de TRPM4 en cuatro estudios genealógicos multigeneracionales diferentes. Así, se ha identificado una función esencial del canal catiónico no selectivo activado por calcio en el sistema de conducción cardíaca.86,87 Cuando la ECC se asocia a fenotipo de SQTL concomitante, el intervalo QRS suele ser estrecho y el defecto de conducción habitualmente es un bloqueo AV 2:1 intermitente. Los pacientes con QTL2, ST1 o SAT1 también pueden presentar conducción AV disfuncional. S ín d ro m e de l se n o e n fe rm o D escr ipc ión y m a n ife sta c io n e s c lín icas del s ín d ro m e del s e n o e n fe rm o La disfunción del nódulo sinusal (DNS), o síndrome del seno enfermo (SSE), que se manifiesta como bradicardia sinusal inapropiada, paro sinusal, detención auricular, síndrome de taquicardia-bradicardia o incom petencia cronótropa, es la principal razón de implantación de marca- pasos y se ha atribuido a disfunción del nódulo sinoauricular (SA )37,66 (v. capítulo 37). El SSE afecta habitualmente a personas de edad avanzada (uno de cada
Continuar navegando
Materiales relacionados
15 pag.
29 pag.
36 pag.
Compartir