Hemostasia, trombosis, fibrinólisis y enfermedades cardiovasculares

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82 Hemostasia, trombosis, fibrinólisis 
y enfermedades cardiovasculares
Jeffrey!. Weitz
Sistema hem ostático, 1809 
Trombosis, 1815
Tratam iento de la trombosis, 1819 
Conclusiones y direcciones futuras, 1832
Bibliografía, 1832
La hemostasia conserva la integridad vascular equilibrando los procesos 
fisiológicos que mantienen la fluidez de la sangre en circunstancias nor­
males y previenen el sangrado excesivo después de una lesión vascular. 
La conservación de la fluidez de la sangre depende de que el endotelio 
vascular esté intacto y de una serie compleja de rutas reguladoras que 
mantienen las plaquetas en estado latente y controlan el sistema de la 
coagulación. Por el contrario, para detener una hemorragia deben formar­
se tapones hemostáticos rápidamente en los sitios donde se produzcan 
lesiones vasculares para evitar la exanguinación. Cuando se altera la 
hemostasia puede producirse trombosis, que afecta a las arterias o a las 
venas y causa una morbilidad y mortalidad importantes. La trombosis 
arterial es la causa más frecuente de los síndromes coronarios agudos, 
los accidentes cerebrovasculares isquémicos y la gangrena de las extre­
midades, mientras que la trombosis en las venas profundas de las piernas 
conduce al síndrome postrombótico y a embolias pulmonares, que pueden 
ser fatales (v. tam bién capítulo 73).
La mayoría de los trombos arteriales se forman encima de placas 
ateroescleróticas dañadas, dado que cuando se rompe la placa el mate­
rial trombógeno del centro de la placa entra en contacto con la sangre 
(v. tam bién capítulo 41). Este material provoca la agregación plaquetaria 
y la formación de fibrina, por lo que se generan trombos ricos en plaquetas 
que ocluyen el flujo sanguíneo de forma temporal o permanente.1 La 
oclusión temporal del flujo sanguíneo en las arterias coronarias puede 
provocar una angina inestable, mientras que la obstrucción persistente 
produce infarto de miocardio. Este mismo proceso tiene en ocasiones 
lugar en la circulación cerebral, donde la oclusión arterial temporal se 
manifiesta a veces como un episodio isquémico transitorio y la oclusión 
permanente puede causar un accidente cerebrovascular.
Al contrario que los trombos arteriales, los trombos venosos no suelen 
formarse en zonas de alteración vascular evidente.2 Aunque es posible 
que aparezcan después de un traumatismo quirúrgico de una vena 
o en relación con los catéteres venosos permanentes, generalmente 
se originan en las valvas de las válvulas de las venas profundas de la 
pantorrilla o en los senos musculares, donde hay estasis. El flujo de 
sangre lento en estas venas hace que disminuya el aporte de oxígeno 
a las cúspides de las válvulas avasculares. La hipoxemia induce a las 
células endoteliales que recubren las valvas a expresar moléculas de 
adhesión, que atrapan a los leucocitos que transportan el factor tisular y 
micropartículas en su superficie. Los leucocitos que transportan el factor 
tisular y las micropartículas se adhieren a estas células activadas e inician 
la coagulación.3 Además, los neutrófilos activados liberan mallas de ADN 
denominadas trampas extracelulares de neutrófilos (NET, del inglés 
neutrophil extracellular traps), que también promueven la trombosis, 
al proporcionar un andamiaje al que se pueden unir las plaquetas y al 
estimular su activación y agregación.4 La alteración del flujo sanguíneo 
exacerba la formación local de trombos porque disminuye la eliminación 
de los factores de la coagulación activados. Los trombos de las venas de 
la pantorrilla que se extienden hacia las venas proximales de la pierna 
pueden desprenderse y migrar hasta los pulmones para causar embolia 
pulmonar.
Los trombos arteriales y venosos contienen plaquetas y fibrina, pero 
en distintas proporciones. Los trombos arteriales son ricos en plaquetas 
debido al alto nivel de la fuerza de arrastre en las arterias dañadas. Por el 
contrario, los trombos venosos, que se forman cuando el nivel de la fuerza 
de arrastre es menor, contienen relativamente pocas plaquetas y están 
formados principalmente por fibrina y eritrocitos atrapados.2 Los trombos 
arteriales son de color blanco porque predominan las plaquetas, mientras 
que los trombos venosos parecen rojos debido a los eritrocitos atrapados.
Los fármacos antitrombóticos que se utilizan para la prevención y 
el tratamiento de la trombosis actúan sobre los componentes de los
trombos. Comprenden los antiagregantes plaquetarios, que inhiben las 
plaquetas; los anticoagulantes, que atenúan la coagulación; y los fárma­
cos fibrinolíticos, que inducen la degradación de la fibrina (fig. 82-1). 
Puesto que en los trombos arteriales predominan las plaquetas, las 
estrategias para inhibir o tratar la trombosis arterial se centran principal­
mente en los antiagregantes plaquetarios, aunque en los casos agudos 
también se pueden utilizar fármacos anticoagulantes y fibrinolíticos. 
Cuando los trombos arteriales son oclusivos y es necesario restaurar 
rápidamente el flujo sanguíneo, los métodos mecánicos y/o farmacoló­
gicos permiten extraer, comprimir o degradar los trombos. Aunque no 
suelen utilizarse para esta indicación, la warfarina previene los episodios 
isquémicos recurrentes después de un infarto agudo de miocardio.
Un hecho que ilustra la posible utilidad de los anticoagulantes en la 
prevención secundaria es la reciente observación de que, al añadir 
dosis bajas de rivaroxabán, un inhibidor del factor Xa administrado por 
vía oral, al tratamiento antiagregante con dos fármacos, se reducen los 
episodios de isquemia recurrente y las trombosis en las endoprótesis 
coronarias en los pacientes con síndrome coronario agudo (v. tam bién 
capítulos 52 y 53).
Los anticoagulantes son el pilar fundamental sobre el que se apoyan 
la prevención y el tratamiento de las tromboembolias venosas (TEV), ya 
que el componente mayoritario de los trombos venosos es la fibrina.2 
Los fármacos antiagregantes son menos eficaces que los anticoagulantes 
para la prevención de la trombosis venosa, debido al poco contenido en 
plaquetas de los trombos venosos. De todas formas, cuando se administra 
para la prevención secundaria, el ácido acetilsalicílico reduce aproxima­
damente en un 30% el riesgo de TEV recurrente,5,6 un hallazgo que pone 
de manifiesto el solapamiento entre la trombosis venosa y la arterial. El 
tratamiento fibrinolítico es beneficioso para ciertos pacientes con TEV;6 
por ejemplo, en pacientes con embolia pulmonar masiva o submasiva, 
el flujo sanguíneo pulmonar se restaura más rápidamente cuando se 
utiliza un tratamiento fibrinolítico sistémico o dirigido con catéter que 
con el tratamiento anticoagulante por sí solo (v. capítulo 73). De la mis­
ma manera, el pronóstico de algunos pacientes con trombosis venosa 
profunda extensa en las venas ilíaca y/o femoral puede mejorar si, además 
del tratamiento anticoagulante, se utiliza la fibrinólisis dirigida por catéter 
y/o la extracción mecánica del trombo.
Este capítulo comienza una revisión de la hemostasia y la trombosis 
que destaca los procesos que participan en la activación y la agregación 
plaquetaria, la coagulación de la sangre y la fibrinólisis, y se centra en 
los antiagregantes plaquetarios, los anticoagulantes y fibrinolíticos de 
uso frecuente. También proporciona una breve descripción de los nuevos 
fármacos antitrombóticos que están en fases avanzadas de desarrollo.
S IST E M A HEM OSTÁT ICO
Los componentes principales del sistema hemostático son el endotelio 
vascular, las plaquetas y los sistemas de la coagulación y fibrinolítico.
Endote lio vascu lar (v. cap ítu lo 41)
Es una monocapa de células endoteliales que recubre la superficie íntima 
del árbol circulatorio y separa la sangre de los componentes subendo- 
teliales protrombóticos de la pared de los vasos. El endotelio vascular 
contiene alrededor de 1013 células que cubren una superficie muy grande.
Más que servir como una barrera estática, el endotelio vascular sano es 
un órganodinámico que regula de forma activa la hemostasia inhibiendo 
las plaquetas, suprimiendo la coagulación y fomentando la fibrinólisis.
Inhibición plaquetaria
Las células endoteliales sintetizan prostaciclina y óxido nítrico y los libe­
ran hacia la sangre. Estas sustancias no solo actúan como vasodilatadores 1 g09
2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos
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FIGURA 82-1 Clasif icación de los fármacos antitrombóticos.
potentes, sino que también inhiben la activación y la agregación pla­
quetaria consecuente estimulando la ciclasa de adenilato y aumentando 
las concentraciones intracelulares de monofosfato de adenosina cíclico 
(AMPc). Además, las células endoteliales expresan CD39 en su superficie. 
Esta ecto-difosfatasa de adenosina (ecto-ADPasa) asociada a la m em ­
brana atenúa la activación de las plaquetas mediante la degradación 
del ADP.7
Actividad anticoagulante
Las células endoteliales intactas desempeñan un papel esencial en la 
regulación de la producción de trombina. Las células endoteliales expre­
san en su superficie proteoglucanos de sulfato de heparano. Al igual que 
la heparina utilizada con fines médicos, el sulfato de heparano se une a 
la antitrombina circulante y aumenta su actividad. Los proteoglucanos 
de sulfato de heparano se unen también al inhibidor de la vía del factor 
tisular (IVFT), un inhibidor natural de la coagulación.8 La administración 
de heparina o de heparina de bajo peso molecular (HBPM) desplaza 
al IVFT unido al glucosaminoglucano del endotelio vascular, y el IVFT 
liberado puede contribuir a la actividad antitrombótica de estos fármacos 
al inhibir al factor Vila unido al factor tisular de forma dependiente del 
factor Xa.
Las células endoteliales son componentes esenciales de la vía anti­
coagulante de la proteína C, ya que expresan en su superficie trombo- 
modulina y receptor de la proteína C de las células endoteliales (EPCR).9 
La vía de la proteína C se inicia mediante la unión entre la trombina y 
la trombomodulina. Una vez que se produce esta unión, la especificidad 
de la trombina por su sustrato se altera de tal forma que ya no actúa 
como procoagulante, sino que se convierte en un potente activador de la 
proteína C (fig. 82-2). La proteína C activada presenta actividad anticoa­
gulante, ya que degrada e inactiva los factores activados V y VIII (factores 
Va y Villa, respectivamente), cofactores esenciales en la generación de 
trombina. Los EPCR de la superficie de las células endoteliales estimulan 
esta vía mediante su unión a la proteína C y la presentación de esta última 
al complejo trombina-trombomodulina para su activación.9
Actividad fibrinolítica
El endotelio vascular fomenta la fibrinólisis al sintetizar y liberar el acti­
vador del plasminógeno de tipo tisular y de tipo urodnasa (t-PA y u-PA, 
respectivamente), que inician la fibrinólisis convirtiendo el plasminógeno 
en plasmina.10 Las células de la mayoría de los lechos vasculares sinteti­
zan t-PA de forma constitutiva. Por el contrario, las células endoteliales 
alteradas producen u-PA en el entorno de la inflamación y la reparación 
de las heridas.
Las células endoteliales también producen el inhibidor del activador 
del plasminógeno de tipo 1 (PAI-1), el regulador principal del t-PA 
y del u-PA. Por tanto, la actividad fibrinolítica neta depende del equilibrio 
dinámico entre la liberación de los activadores del plasminógeno y el 
PAI-1. La fibrinólisis se localiza en la superficie de las células endoteliales 
porque estas células expresan anexina n, un correceptor del plasminó­
geno y del t-PA que facilita su interacción. Por tanto, los vasos sanos 
resisten activamente la trombosis y ayudan a mantener las plaquetas en 
un estado latente.10
Plaquetas
Las plaquetas son partículas anucleadas que se liberan en la circulación 
después de la fragmentación de los megacariocitos de la médula ósea. 
Puesto que son anucleadas, las plaquetas tienen una capacidad limitada 
para sintetizar proteínas. La trombopoyetina, una glucoproteína que se 
sintetiza en el hígado y los riñones, regula la proliferación y la madura­
ción de los megacariocitos, así como la producción de plaquetas.11 Una 
vez que entran en la circulación, las plaquetas tienen una vida útil de 
7 a 10 días.
FIGURA 82-2 Vía de la proteína C. La activación de la coagulación desencadena la 
producción de trombina (lia). El exceso de trombina se une a la trombomodulina (TM) 
en la superficie de las células endoteliales. Una vez unida, la especificidad del sustrato 
de la trombina la altera de forma que ya no actúa como un procoagulante, pero se 
convierte en un potente activador de la proteína C (PC). El EPCR se une a la proteína C 
y la presenta a la trombina unida a la trombomodulina para su activación. La proteína 
C activada (PCA), junto con su cofactor, la proteína S (PS), se une a la superficie de las 
plaquetas activadas y degrada proteolíticamente los factores Va y Villa en fragmentos 
inactivos (Vi y Vllli). La degradación de estos cofactores activados inhibe la producción 
de trombina (barra doble).
Activación de 
\ A r las plaquetas
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| Trombina r
/ Fibrinógeno
FIGURA 82-3 Función principal de la trombina en la trombogenia. La lesión vas­
cular provoca simultáneamente la adherencia y la activación de las plaquetas, así como 
la activación del sistema de la coagulación. La activación plaquetaria se inicia por la 
exposición del colágeno subendotelial y el factor de von Willebrand (vWF), sobre los que 
se adhieren las plaquetas. Las plaquetas adheridas se activan y liberan ADP y tromboxano 
A2, agonistas plaquetarios que activan las plaquetas del entorno y las reclutan al sitio de 
la lesión. La coagulación, que se desencadena por el factor tisular expuesto en el sitio 
de la lesión, da lugar a la producción de trombina. Esta no solo convierte el fibrinógeno 
en fibrina, sino que también actúa como un agonista plaquetario potente. Cuando las 
plaquetas están activadas, la glucoproteína (GP) Ilb/IIIa de su superficie sufre un cambio 
estructural que le confiere la capacidad de unirse al fibrinógeno y mediar la agregación 
plaquetaria. Las hebras de fibrina mantienen entonces los agregados plaquetarios juntos 
para formar un trombo de fibrina-plaquetas.
La lesión de la capa íntima de los vasos deja expuesta la matriz suben­
dotelial subyacente. Las plaquetas se dirigen a los sitios de alteración 
vascular y se adhieren a las proteínas de la matriz expuesta. Las plaquetas 
adheridas se activan y no solo liberan sustancias que reclutan otras pla­
quetas hasta el sitio de la lesión, sino que también fomentan la síntesis de 
trombina y la formación consecuente de fibrina (fig. 82-3). La trombina, 
un potente agonista plaquetario, aumenta el reclutamiento y la activación 
de las plaquetas. Las plaquetas activadas se agregan para formar un tapón 
que sella la filtración de la vasculatura. Conocer los pasos de este proceso 
altamente integrado ayuda a determinar con precisión los sitios donde 
actúan los antiagregantes plaquetarios y a racionalizar la utilidad de los 
anticoagulantes para el tratamiento de la trombosis arterial y venosa.
Adherencia
Las plaquetas se adhieren al colágeno expuesto y al factor von Wille­
brand (vWF) y forman una monocapa que soporta y fomenta la síntesis 
de trombina y la consecuente formación de fibrina.12 Estos procesos
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dependen de los receptores que se expresan de forma constitutiva en la 
superficie de las plaquetas, a 2p: y glucoproteína (GP) VI, que se unen al 
colágeno, y GP Iba y GP üb/IIIa (aübP3)/ que se unen al vWF. La superficie 
de las plaquetas está llena de receptores, pero los que participan en la 
adherencia son los más abundantes: cada plaqueta tiene alrededor de
80.000 copias de GP Ilb/IIIa y 25.000 copias de GPIba. Los receptores se 
agrupan en subdominios enriquecidos con colesterol, que los hace más 
móviles, por lo que aumenta la eficacia de la adherencia plaquetaria y la 
activación consecuente.13
Cuando el nivel de la fuerza de arrastre es bajo, el colágeno puede cap­
turar y activar las plaquetas por sí mismo. El citoesqueleto de las plaquetas 
capturadas se reorganiza, lo que hace que se aplanen y se adhieran mejor 
a la pared de los vasos dañados. Sin embargo, cuando el nivel de la fuerza 
de arrastre es alto, el colágeno y el vWF deben actuar conjuntamente 
para mejorar la adherencia y la activación de las plaquetas. El vWF que 
sintetizan las células endoteliales y los megacariocitos se organiza en 
multímeros que varían de 550 a más de 10.000 kDa.14 Cuando el vWF se 
libera desde sus almacenes en los cuerpos de Weibel-Palade de las células 
endoteliales o en los gránulos a de las plaquetas la mayor parte entra en 
la circulación, pero el vWF que se libera desde la superficie abluminal de 
las células endoteliales se acumula en la matriz subendotelial, donde se 
une al colágeno a través de su dominio A3. Este vWF inmovilizado en 
la superficie puede unirse simultáneamente a las plaquetas a través de 
su dominio A l. Por el contrario, el vWF circulante no reacciona con las 
plaquetas no estimuladas. Probablemente, esta diferencia de la reactivi­
dad refleja la estructura del vWF; el vWF circulante tiene una estructura 
enrollada que impide el acceso de su dominio unido a las plaquetas a los 
receptores de vWF de la superficie de las plaquetas, mientras que el vWF 
inmovilizado tiene una forma alargada que expone el dominio A l. En su 
estructura extendida, los multímeros grandes del vWF actúan como un 
pegamento molecular que adhiere las plaquetas a la pared de los vasos 
dañados con la fuerza suficiente para resistir los niveles altos de fuerza 
de arrastre. Los multímeros grandes del vWF proporcionan sitios de 
unión adicionales para el colágeno, y aumentan la adherencia plaquetaria 
porque las plaquetas tienen más receptores de vWF que de colágeno.15 
La adherencia del colágeno al vWF inicia la activación plaquetaria, el 
siguiente paso de la formación del tapón plaquetario.
Activación
La adherencia al colágeno y al vWF inicia las vías de señalización que 
dan lugar a la activación plaquetaria. Estas vías inducen la síntesis depen­
diente de la ciclooxigenasa 1 (COX-1) y la liberación de tromboxano A^ 
y desencadenan la liberación de ADP desde los granulos donde está 
almacenado. El tromboxano A2 es un vasoconstrictor potente y, como el 
ADP, activa localmente las plaquetas del entorno y las recluta al sitio de 
lesión, ampliando así el tapón plaquetario. Para activar las plaquetas, el 
tromboxano A2 y el ADP deben unirse a sus receptores respectivos en 
la membrana de las plaquetas. El receptor de tromboxano (TP) es un 
receptor acoplado a la proteína G que se encuentra sobre las plaquetas 
y sobre el endotelio, lo que explica por qué el tromboxano A2 produce 
vasoconstricción además de activar las plaquetas.16 El ADP interactúa con 
una familia de receptores acoplados a la proteína G sobre la membrana 
plaquetaria.17,18 El más importante de ellos es el P2Y12, que es el objetivo 
de las tienopiridinas y ticagrelor, pero el P2Y: también contribuye a la 
activación de las plaquetas inducida por el ADP, y para que la activación de 
las plaquetas inducida por el ADP sea máxima es necesario que se activen 
ambos receptores. Un tercer receptor, P2XV es un canal del calcio regulado 
por el trifosfato de adenosina (ATP). Los gránulos de almacenamiento de 
las plaquetas contienen ATP y ADP; el ATP liberado durante el proceso de 
activación de las plaquetas puede contribuir al proceso de reclutamiento 
de las plaquetas de una forma dependiente de P2Xa.
Aunque el TP y los diversos receptores de ADP transmiten sus señales 
a través de diferentes vías, todos ellos desencadenan un aumento de 
la concentración intracelular de calcio en las plaquetas. Este aumento 
del calcio induce cambios de la forma de las plaquetas mediante una 
reorganización de su citoesqueleto, la movilización y liberación de grá­
nulos, y la consiguiente agregación plaquetaria. Las plaquetas activadas 
fomentan la coagulación expresando fosfatidilo serina en su superficie, 
un fosfolípido aniónico que soporta el ensamblaje de los complejos del 
factor de la coagulación. Una vez ensam blados, estos com plejos 
del factor de la coagulación provocan un aumento brusco de la síntesis de 
trombina y la formación consecuente de fibrina. Además de convertir 
© el fibrinógeno en fibrina, la trombina aumenta el reclutamiento y la
FIGURA 8 2-4 Activación del PAR-1 por la trombina. La trombina (lia) se une a los 
extremos amino del dominio extracelular de PAR-1, donde escinde un enlace peptídico 
específico. La escisión de este enlace produce una nueva secuencia de los extremos amino 
que actúa como un ligando de unión y se une al cuerpo del receptor y lo activa. Después, 
la trombina se disocia del receptor. Los análogos de los cinco o seis primeros aminoácidos 
de las secuencias del ligando unido, que se conocen como péptidos agonistas del 
receptor de trombina, pueden activar el PAR-1 de forma independiente. LDPRSFLLR, 
Leu-Asp-Pro-Arg-Ser-Phe-Leu-Leu-Arg; RLLFS, Arg-Leu-Leu-Phe-Ser.
activación de las plaquetas, y facilita la expansión del tapón plaquetario.
La trombina se une a los receptores activados por proteasa de tipo 1 y de 
tipo 4 (PAR-1 y PAR-4, respectivamente) en la superficie de las plaquetas 
y separa su terminal amino extendido (fig. 82-4), generando así nuevos 
extremos amino que sirven como ligandos que se unen a los receptores 
y los activan.19 Aunque el PAR-1 se divide con concentraciones bajas 
de trombina, la separación del PAR-4 requiere altas concentraciones de 
trombina. La separación de cualquiera de estos receptores desencadena 
la activación plaquetaria.
Además de proporcionar una superficie sobre la que se unen los factores 
de la coagulación, las plaquetas activadas también fomentan la formación 
de fibrina y la estabilización consecuente liberando factorV, factor XI, fibri­
nógeno y factor Xffl. Así, existe una activación coordinada de las plaquetas y 
la coagulación, y la red de fibrina que resulta de la actividad de la trombina 
ayuda a anclar los agregados plaquetarios al sitio de la lesión. Las plaquetas 
activadas también liberan proteínas adhesivas, como vWF, trombospondina 
y fibronectina, que pueden aumentar la adherencia de las plaquetas al sitio 
de la lesión, así como factores de crecimiento, como el factor de crecimiento 
derivado de las plaquetas (PDGF) y el factor transformador del creci­
miento p (TGF-p), que fomentan la cicatrización de las heridas. La agre­
gación plaquetaria es el paso final de la formación del tapón plaquetario.
Agregación
La agregación plaquetaria consiste en la unión de las plaquetas entre 
sí para formar agregados. El complejo GP Ilb/IIIa media estas uniones 
entre las plaquetas. Sobre las plaquetas no activadas, el GP Ilb/IIIa tiene 
una afinidad mínima por estos ligandos. Cuando las plaquetas se activan, 
el GP Ilb/IIIa sufre un cambio estructural, que refleja la transmisión de 
las señales de dentro hacia fuera desde su dominio citoplásmico a su 
dominio extracelular.18 Esta transformación aumenta la afinidad del GP 
Ilb/IIIa por sus ligandos, el fibrinógeno y, cuando el nivel de la fuerza 
de arrastre es alto, el vWF. Las secuencias Arg-Gly-Asp (RGD) que se 
localizan en el fibrinógeno y el vWF, así como la secuencia Lys-Gly-Asp 
(KGD) ligada a las plaquetas sobre el fibrinógeno, median su interacción 
con el GP Ilb/nia. Cuando el nivel de la fuerza de arrastre es alto, el vWF 
circulante se alarga y expone su dominio de unión con las plaquetas, lo 
que permite su interacción con el GP Ilb/IIIa activado de forma adapta- 
tiva.15 Las moléculas de fibrinógeno divalentes y de vWF multivalentes 
actúan como puentes y unen entre sí las plaquetas adyacentes.Una vez 
que se han unido al GP Ilb/IIIa, el fibrinógeno y el vWF inducen las 
señales desde dentro hacia fuera que aumentan la activación plaquetaria 
y producen la activación de más receptores GP Ilb/IIIa, creando un bucle 
de retroalimentación positiva. Puesto que el GP Ilb/IIIa actúa como el 
efector final en la agregación plaquetaria, es un objetivo lógico de los 1 811
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antiagregantes plaquetarios. La fibrina, el producto final del sistema de 
la coagulación, mantiene juntos a los agregados plaquetarios y los ancla 
al sitio de la lesión.
C oagu lac ión
La coagulación es el resultado de la síntesis de trombina, que convierte el 
fibrinógeno soluble en fibrina. La coagulación se produce por la acción de 
complejos enzimáticos discretos, formados por una enzima dependiente 
de la vitamina K y un cofactor no enzimático que se unen sobre mem­
branas fosfolipídicas amónicas de forma dependiente del calcio. Cada 
complejo enzimático activa un sustrato dependiente de la vitamina K 
que se convierte en el componente enzimático del siguiente complejo 
(fig. 82-5). La acción conjunta de estos complejos genera una pequeña 
cantidad de trombina, que, a continuación, amplifica su propia formación 
mediante un proceso de retroalimentación consistente en la activación de 
cofactores no enzimáticos y de las plaquetas. La fosfatidilserina expresada 
en la superficie de las plaquetas activadas proporciona una superficie de 
naturaleza amónica sobre la que se pueden ensamblar los complejos. 
Los tres complejos enzimáticos que participan en la síntesis de trombina 
son la tenasa extrínseca, la tenasa intrínseca y la protrombinasa. Aunque 
la tenasa extrínseca inicia el sistema en la mayoría de las circunstancias, 
el sistem a de contacto también desempeña una función en algunas 
situaciones.
Tenasa extrínseca
Estos complejos se forman cuando las células que expresan el factor tisular 
entran en contacto con la sangre. El factor tisular queda expuesto cuando 
se rompen las placas ateroescleróticas porque el centro de las placas es 
rico en células que expresan el factor tisular. La lesión de denudación 
de la pared de los vasos también expone el factor tisular expresado de 
forma adaptativa por los fibroblastos subendoteliales y las células mus­
culares lisas. Además de las células de la pared de los vasos, los monocitos 
circulantes y las micropartículas derivadas de los monocitos (fragmentos 
de la membrana pequeños) también proporcionan una fuente de este 
factor.211 Cuando los monocitos o las micropartículas que transportan el 
facto tisular se unen a las plaquetas o a otros leucocitos y sus membranas 
plasmáticas se fusionan, se transfiere el factor tisular. Al unirse a las molé­
culas de adhesión expresadas en las células endoteliales activadas o en la 
selectina P en las plaquetas activadas, estas células o micropartículas que 
transportan el factor tisular pueden iniciar o aumentar la coagulación.21
Lesión Activación
vascular por contacto
Tenasa
extrínseca
Protrombinasa
FIGURA 82-5 Sistema de la coagulación. La coagulación se produce debido a la actividad de complejos 
enzimáticos discretos que están formados por una enzima dependiente de la vitamina K y un cofactor 
no enzimático. Estos complejos se ensamblan sobre membranas fosfolipídicas aniónicas de forma dependiente 
del calcio. La lesión vascular expone el factor tisular (TF), que se une al factor Vila para formar tenasa extrínseca. 
La tenasa extrínseca activa los factores IX y X. El factor IXa se une al factor Villa para formar tenasa intrínseca, que 
activa el factor X. El factor Xa se une al factor Va para formar protrombinasa, que convierte la protrombina (II) 
en trombina (lia). Después, la trombina convierte el fibrinógeno soluble en fibrina insoluble.
Probablemente este fenómeno explica cómo se desarrollan los trombos 
venosos en ausencia de lesiones evidentes de la pared de los vasos.2
El factor tisular es una proteína integral de membrana que actúa como 
receptor del factor Vila. El factor Vila se encuentra en cantidades muy 
pequeñas en la sangre, y su actividad es insignificante en ausencia del 
factor tisular.22 Cuando el factor tisular se expone sobre las superficies de 
las células amónicas, el factor W a se une de forma dependiente del calcio 
para formar el complejo tenasa extrínseco, que es un potente activador de 
los factores IX y X. Una vez activados, los factores IXa y Xa actúan como los 
componentes enzimáticos de la tenasa intrínseca y de la protrombinasa, 
respectivamente.
Tenasa intrínseca
El factor IXa se une al factor V illa sobre las superficies de las células 
aniónicas para formar el complejo de la tenasa intrínseco. El factor VIII 
circula en la sangre en complejos con el vWF. La trombina separa el 
factor VIH y lo libera del vWF, convirtiéndolo en su forma activada. Las 
plaquetas activadas expresan los sitios de unión para el factor Villa. Una 
vez ligado, el factor Villa se une al factor DCa de forma dependiente del 
calcio para formar el complejo de la tenasa intrínseca, que entonces activa 
el factor X. La modificación de la eficacia catalítica de la activación del 
factor X mediada por el factor IXa que tiene lugar cuando se eliminan los 
componentes individuales del complejo de la tenasa intrínseca destaca 
su importancia. La ausencia de la membrana o del factor VHIa anula casi 
completamente la actividad enzimática, y la eficacia catalítica del com ­
plejo completo es 109 mayor que la del factor IXa solo. Como la tenasa 
intrínseca activa el factor X entre 50 y 100 veces más rápidamente que 
la tenasa extrínseca, la primera desempeña un papel fundamental en la 
amplificación del factor Xa y en la producción de trombina. Las hemo­
rragias que se producen en los pacientes con hemofilia -déficit congénito 
de los factores Vin o IX - ilustra la importancia de la tenasa intrínseca en 
la hemostasia.
Protrombinasa
El factor Xa se une al factor Va, su cofactor activado, sobre las superficies 
de la membrana fosfolipídica aniónica para formar el complejo de la 
protrombinasa. Las plaquetas activadas liberan factorV de sus gránulos 
a , y este factorV derivado de las plaquetas puede desempeñar un papel 
más importante en la hemostasia que su equivalente plasmático. Mientras 
que el factorV plasmático requiere la activación de la trombina para ejer­
cer su actividad de cofactor, el factorV parcialmente 
activado liberado por las plaquetas ya tiene actividad 
importante como cofactor. Las plaquetas activadas 
expresan sitios de unión del factor Va específicos en 
su superficie, y el factor Va unido actúa como receptor 
para el factor Xa. La eficacia catalítica de la activación 
de la protrombina por el factor Xa aumenta 109 veces 
cuando el factor Xa se incorpora al complejo de la 
protrombinasa. La protrombina se une al complejo 
de la protrombinasa, donde se convierte en trombina 
por una reacción que libera el fragmento 1.2 de la 
protrombina (F1.2). Por tanto, las concentraciones 
plasmáticas de F1.2 proporcionan un marcador de la 
activación de la protrombina.
Formación de fibrina
El efector final de la coagulación es la trombina. La 
trombina convierte el fibrinógeno soluble en fibrina 
insoluble. El fibrinógeno es una molécula diméri- 
ca, cada una de sus mitades está formada por tres 
cadenas polipeptídicas - la s cadenas A a, B(3 y y - . 
Numerosos enlaces bisulfuro unen covalentemente 
las cadenas entre sí y las dos mitades de la molécula 
de fibrinógeno (fig. 82-6). Los estudios con microgra- 
fía electrónica del fibrinógeno revelan una estructura 
trinodular, con un dominio E central flanqueado por 
dos dominios D. El diseño de las estructuras cris­
talinas muestra simetría con el dominio E central, que 
contiene los extremosamino de las cadenas del fibri­
nógeno unidos a los dominios laterales por regiones 
espirales enrolladas.
El fibrinógeno, la protema plasmática que participa 
en la coagulación más abundante, circula en una forma
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Monómero 
de fibrina
FIGURA 82-6 Estructura del fibrinogeno y conversión del fibrinogeno en fibrina. El fibrinogeno 
es una molécula quimérica y cada mitad está formada por tres cadenas polipeptídicas-las cadenas 
Aa, Bp y y-. Numerosos enlaces disulfuro (lineas) mantienen las cadenas juntas de forma covalente 
y unen las dos mitades de la molécula de fibrinogeno para obtener una estructura trinodular con 
un dominio E central unido a través de reglones enrolladas en espiral a dos dominios D laterales. 
Para transformar el fibrinogeno en fibrina, la trombina escinde enlaces peptídicos específicos del 
extremo amino (NH2) de las cadenas Aa y Bp del fibrinogeno, lo que da lugar a la liberación de 
fibrinopéptido A (FPA) y fibrinopéptido B (FPB) y, por consiguiente, del monómero de la fibrina. Los 
monómeros de fibrina se polimerizan para producir protofibril las organizadas de forma Imbricada 
semiescalonada. Entrecruzando covalentemente las cadenas a y 7 de los monómeros de fibrina 
adyacentes, el factor Xllla estabiliza la red de fibrina y la hace resistente a la degradación.
inactiva. La trombina se une a los extremos amino de las cadenas A a y 
Bp del fibrinogeno y rompe enlaces peptídicos específicos para liberar el 
fibrinopéptido A y el fibrinopéptido B y generar el monómero de fibrina 
(v. fig. 82-6). Puesto que son productos de la acción de la trombina sobre 
el fibrinogeno, las concentraciones plasmáticas de estos fibrinopéptidos 
proporcionan un índice de la actividad de la trombina. Al liberarse los 
fibrinopéptidos, aparecen nuevos extremos amino que se extienden 
como protuberancias desde el dominio E de un monómero de fibrina y 
se insertan dentro de orificios preformados en los dominios D de otros 
monómeros de fibrina. Así se crean hebras largas, que se conocen como 
protofibrillas, formadas por monómeros de fibrina unidos no covalente­
mente de forma semiescalonada imbricada.
Las protofibrillas de fibrina unidas de forma no covalente son ines­
tables. Al entrecruzar de forma covalente las cadenas a y 7 de los monó­
meros de fibrina adyacentes, el factor Xllla estabiliza la fibrina de forma 
dependiente del calcio y la hace relativamente resistente a la degradación. 
El factor XIII circula en la sangre como un heterodímero que consta de 
dos subunidades A y de dos subunidades B. El sitio activo y el sitio de 
unión con el calcio del factor XIII se localizan en la subunidad A. Las 
plaquetas contienen grandes cantidades de factor Xm en su citoplasma, pero el
factor Xm derivado de las plaquetas consta solo de subunidades A.
La trombina activa tanto el factor XIII plasmático como el 
plaquetario.
Vía por contacto
Actualmente se cree que esta exposición del factor tisular 
representa la única vía de activación de la coagulación y que el 
sistema de contacto, que incluye el factor XII, la precalicreínay 
el cininógeno de alto peso molecular, no tiene importancia para 
la hemostasia porque los pacientes con deficiencia de estos fac­
tores no tienen problemas hemorrágicos. La función fisiológica 
del factor XI es más difícil de evaluar porque la concentración 
plasmática del factor XI en pacientes con déficit congénito del 
factor XI, la denominada hemofilia C, no predice la tendencia 
a las hemorragias. Aunque la capacidad de retroalimentación 
de la trombina y el factor XI ligado a las plaquetas activado 
pueden explicar este fenómeno, el factor XI derivado de las 
plaquetas puede ser más importante para la hemostasia que 
el factor XI circulante.
Sin embargo, la vía por contacto no puede ignorarse porque 
es probable que los catéteres coronarios y otros dispositivos 
médicos que están en contacto con la sangre, como las endo­
prótesis vasculares (stent) o las válvulas mecánicas, desenca­
denen la coagulación a través de este mecanismo.23 El factor 
XII se une a la superficie de los catéteres o los dispositivos 
donde sufre un cambio estructural que da lugar a su activación.
El factor XHa convierte la precalicreína en calicreína en una 
reacción acelerada por el cininógeno de alto peso molecular, 
y el factor Xlla y la calicreína activan más factor XII debido 
a la retroalimentación. El factor Xlla propaga la coagulación 
activando el factor XI (fig. 82-7).
Además de su función en la trombosis relacionada con 
dispositivos, la vía de contacto también puede intervenir en 
la estabilización de trombos arteriales y venosos. Así, en los 
ratones con déficit de factor XII o factor XI, se forman trombos 
inestables en puntos con lesiones arteriales o venosas, lo que 
sugiere que estos factores contribuyen a la estabilización del 
trombo.24 Entre los posibles activadores fisiológicos de la vía 
de contacto se encuentran los polifosfatos que liberan las 
plaquetas activadas, el ADN o ARN procedente de células 
dañadas o apoptósicas de las placas de ateroma, y las mallas 
de ADN e histonas de NET que secretan los neutrófilos activa­
dos, que no solamente promueven la adherencia y activación 
plaquetaria, sino que también desencadenan la activación del 
factor XII. La intervención de estos activadores en la trombosis 
queda confirmada por el hecho de que las fosfatasas y las 
enzimas degradantes de ADN o de ARN atenúan la trombosis 
en puntos con lesiones en ratones. Sin embargo, el papel 
de estos activadores en la trombosis en seres humanos no 
está tan claro. Aunque en pacientes con angina inestable se 
detectan concentraciones plasmáticas anormalmente elevadas 
de factor Xla, 25 no se sabe si esto es debido a la activación por 
parte del factor Xlla o de la trombina.
Independientemente del grado en que la vía de contacto contribuya 
a la producción de trombina, el producto final de la coagulación es la 
fibrina. La hemostasia depende del equilibrio dinámico entre la formación 
de fibrina y su degradación; el sistema fibrinolítico es el encargado de 
degradar la fibrina.
Sistem a fibrino lítico
La fibrinólisis comienza cuando los activadores del plasminógeno convier­
ten el plasminógeno en plasmina, que degrada la fibrina en fragmentos 
solubles (fig. 82-8). La sangre contiene dos activadores del plasminógeno 
inmunológica y funcionalmente diferentes, el t-PA y el u-PA. El t-PA 
regula la degradación de la fibrina intravascular, mientras que el u-PA se 
une a un receptor de u-PA específico (u-PAR) en la superficie de las cé­
lulas, donde activa el plasminógeno ligado a las células.11’ Por tanto, las 
funciones principales del u-PA son la proteólisis pericelular durante la 
migración celular, y la remodelación y la reparación tisulares.
La regulación de la fibrinólisis tiene lugar en dos niveles. El PAI-1 y, en 
menor medida, el PAI-2 inhiben los activadores del plasminógeno, mien­
tras que la a 2-antiplasmina inhibe la plasmina. Las células endoteliales 
sintetizan PAI-1, que inhibe tanto el t-PA como el u-PA, mientras que 1813
H
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ostasia, trom
bosis, fibrinólisis 
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enferm
edades 
cardiovasculares
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FIGURA 82-7 Sistema de contacto. El factor XII se activa por contacto con superficies 
cargadas negativamente. El factor Xlla convierte la precalicreína (PC) en calicrefna (C) y 
puede activar más factor XII mediante retroalimentación. De forma parecida, el factor 
Xlla también puede amplificar su propia producción por retroalimentación. Alrededor 
del 75% de la PC circulante se une al cininógeno de alto peso molecular (CA), que 
se localiza en las superficies aniónicas y fomenta la activación de la PC. El factor Xlla 
propaga la coagulación activando el factor XI, que después activa el factor IX. El factor 
IXa resultante se ensambladentro del complejo de la tenasa intrínseca, que activa el 
factor X para iniciar la vía común de la coagulación.
| Activadores del plasminógeno | 
|piasminógeno|— r-
) £ < -------- |a2-antiplasmina|
Productos de la 
degradación de 
la fibrina
FIGURA 8 2-8 Sistema fibrinolítico y su regulación. Los activadores del plasminógeno 
convierten el plasminógeno en plasmina. Después, el plasminógeno degrada la fibrina en 
los productos de la degradación de la fibrina solubles. Este sistema está regulado a dos 
niveles. El PAI-1 regula los activadores del plasminógeno, mientras que la a2-antiplasmlna 
actúa como el inhibidor principal de la plasmina.
los monocitos y la placenta sintetizan PAI-2, que inhibe específicamente 
el u-PA.11’ El inhibidor de la fibrinólisis activable por la trombina (IFAT) 
también regula la fibrinólisis y proporciona un enlace entre la fibrinólisis 
y la coagulación.26 Puede producirse trombosis si el sistema de activación 
de la fibrinólisis está deteriorado, mientras que la activación excesiva 
produce hemorragia. Por tanto, vale la pena revisar los mecanismos de 
acción del t-PA, el u-PA y el IFAT.
Mecan ism o de acción del activador 
del p lasm inógeno tisular
El t-PA, una serina proteasa, contiene cinco dominios discretos: un domi­
nio finger de tipo fibronectina, un dominio del factor de crecimiento 
epidérmico, dos dominios kringle y un dominio proteasa. Sintetizada 
como un polipéptido de cadena única, la plasmina convierte el t-PA de 
cadena simple en una forma de cadena doble. Ambas formas del t-PA 
convierten el plasminógeno en plasmina. El plasminógeno-glutamina 
nativo es un polipéptido de cadena única con un residuo glutamina en 
su terminal amino. La división de la plasmina en el terminal amino 
produce plasminógeno-lisina, una forma truncada con un residuo lisina 
en su nuevo terminal amino. El t-PA escinde un enlace de un péptido 
único para convertir el plasminógeno-glutamina o -lisina de cadena única 
en plasmina de cadena doble, compuesta por una cadena pesada que 
contiene cinco dominios kringle y una cadena ligera que contiene el 
dominio catalítico. Puesto que esta estructura abierta expone el sitio de 
1814 escisión del t-PA, el plasminógeno-lisina es un sustrato mejor para el t-PA
que el plasminógeno-glutamina, que adopta una estructura circular que 
hace que este enlace sea menos accesible.
El t-PA tiene poca actividad enzimática en ausencia de fibrina, pero su 
actividad aumenta en al menos tres órdenes de magnitud en presencia de 
la misma.111 Este aumento de la actividad refleja la capacidad de la fibrina 
para actuar como una plantilla que une el t-PA y el plasminógeno, y 
facilita su interacción. El t-PA se une a la fibrina a través de sus dominios 
finger y kringle segundo, mientras que el plasminógeno se une a la fibrina 
a través de sus dominios kringle. Los dominios kringle son estructuras 
circulares que se unen a los residuos lisina de la fibrina. Cuando la fibrina 
se degrada se exponen más residuos lisina, que proporcionan más sitios 
de unión para el t-PA y el plasminógeno. Como consecuencia, la fibrina 
degradada estimula la activación por el t-PA del plasminógeno más que 
la fibrina intacta.
La a 2-antiplasmina inhibe rápidamente la plasmina circulante aco­
plándose a su primer dominio kringle e inhibiendo el sitio activo.10 Puesto 
que la plasmina se une a la fibrina a través de sus dominios kringle, la 
plasmina que se genera en la superficie de la fibrina resiste la inhibición 
por la a 2-antiplasmina. Este fenómeno le confiere a la plasmina unida a 
la fibrina la capacidad de degradar la fibrina. El factor XHIa interconecta 
pequeñas cantidades de a 2-antiplasmina sobre la fibrina, lo que impide 
la fibrinólisis prematura.
Como la fibrina, la anexina II de las células endoteliales une el t-PA y el 
plasminógeno, y facilita su interacción. Los gangliósidos de la superficie 
celular y la a-enolasa también pueden unirse al plasminógeno y fomen­
tar su activación modificando su estructura hacia la forma abierta que se 
activa más fácilmente. El plasminógeno se une a las células endoteliales a 
través de sus dominios kringle. La lipoproteína, que también tiene domi­
nios kringle, altera la fibrinólisis basada en las células compitiendo con el 
plasminógeno por unirse a la superficie celular (v. tam bién capítulo 45). 
Este fenómeno puede explicar la asociación entre las concentraciones 
elevadas de lipoproteína y la ateroesclerosis (v. tam bién capítulos 42 
y 45).27
Mecan ism o de acción del activador 
del p lasm inógeno urocinasa
El u-PA de cadena única (scu-PA), que se sintetiza como un polipéptido de 
cadena única, tiene actividad enzimática mínima. La plasmina convierte 
fácilmente el scu-PA en una forma con dos cadenas que es enzimática- 
mente activa y capaz de unirse a los u-PAR en las superficies celulares. La 
escisión mayor en los extremos amino del u-PA de dos cadenas da lugar 
a una forma truncada de peso molecular bajo que carece del dominio de 
unión u-PAR.111
Las formas de dos cadenas del u-PA convierten rápidamente el plas­
minógeno en plasmina en ausencia o en presencia de fibrina. Por el 
contario, el scu-PA no activa el plasminógeno en ausencia de fibrina, 
pero puede activar el plasminógeno unido a la fibrina porque el plas­
minógeno adopta una estructura más abierta y puede activarse más 
fácilmente cuando está inmovilizado sobre la fibrina. Como la forma 
de peso molecular mayor del u-PA de dos cadenas, el scu-PA se une 
a los u-PAR de la superficie de las células, donde la plasmina puede 
activarlo. Muchas células tumorales sintetizan u-PA y expresan u-PAR 
en su superficie. La plasmina que se genera en estas células les confiere 
la capacidad para producir metástasis.28
Mecan ism o de acción del inhibidor 
de la fibrinólisis activada por la trom bina
El IFAT, una molécula de tipo procarboxipeptidasa B que se sintetiza en 
el hígado, circula en la sangre de una forma latente que puede activarse 
cuando la trombina se une a la trombomodulina. A menos que se una 
a la trombomodulina, la trombina activa el IFAT de forma ineficaz.26 El 
IFAT activado (IFATa) suprime la fibrinólisis eliminando los residuos 
lisina de los extremos carboxilo de las cadenas de la fibrina degradada, 
eliminando así los sitios de unión del plasminógeno, la plasmina y el 
t-PA. El IFAT relaciona la fibrinólisis con la coagulación porque el com­
plejo trombina-trombomodulina no solo activa el IFAT, que reduce la 
fibrinólisis, sino que también activa la proteína C, que reduce la pro­
ducción de trombina.
El IFATa tiene una semivida corta en el plasma, porque la enzima es 
inestable.26 Los polimorfismos genéticos pueden dar lugar a la síntesis de 
formas más estables del IFATa. La atenuación persistente de la fibrinólisis 
por estas formas diferentes del IFATa puede hacer a los pacientes sus­
ceptibles a la trombosis.
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TRO M B O SIS
La hemostasia es un mecanismo de defensa fisiológico del huésped 
orientado a detener la hemorragia formando tapones hemostáticos de 
plaquetas y fibrina en los sitios donde los vasos están dañados. Por el 
contrario, la trombosis refleja un proceso patológico asociado a trombos 
intravasculares que llenan la luz de las arterias o las venas.
Trom bosis arteria l (v. cap ítu lo 41)
La mayoría de los trombos arteriales se producen en la parte superior 
de las placas ateroescleróticas deterioradas. Las placas coronarias con 
una capa fibrosa fina y un núcleo rico en lípidos son más propensas a 
deteriorarse.1 Cuando se rompe la capa fibrosa el material trombógeno 
del núcleo, rico en lípidos, queda expuesto a la sangre y se desencadena la 
activación de las plaquetas y la producción de trombina. La magnitud de la 
alteración de la placa y el contenido de material trombógeno determinan 
las consecuencias del suceso, pero también contribuyen factores del 
huésped. Si se altera el mecanismo reguladorque limita la activación de 
las plaquetas e inhibe la coagulación puede aumentar la trombosis en los 
sitios donde la placa está deteriorada.
La disminución de la producción de óxido nítrico y de prostaciclina 
por las células endoteliales enfermas puede producir vasoconstricción y 
activación de las plaquetas.29 Las citocinas proinflamatorias disminuyen 
la expresión de la trombomodulina en las células endoteliales, lo que 
fomenta la producción de trombina y estimula la expresión del PAI-1, 
que inhibe la fibrinólisis.31’
Los productos de la coagulación sanguínea contribuyen a la aterogenia 
y a sus complicaciones. Las erosiones microscópicas de la pared de los 
vasos desencadenan la formación de trombos muy pequeños ricos en 
plaquetas. Las plaquetas activadas liberan PDGF yTGF-p$, que fomentan 
una respuesta fibrótica.31 La trombina que se produce en el sitio de la 
lesión no solo activa las plaquetas y convierte el fibrinogeno en fibrina, 
sino que también activa el PAR-1 de las células musculares lisas e induce 
su proliferación, migración y la elaboración de matriz extracelular. La 
incorporación de microtrombina en las plaquetas fomenta su creci­
miento, y la disminución en las células endoteliales de la producción de 
heparano sulfato -que normalmente limita la proliferación del músculo 
liso- contribuye a la expansión de la placa. Las múltiples relaciones que 
existen entre la ateroesclerosis y la trombosis han dado lugar al término 
aterotrombosis.
Trom bosis venosa (v. tam bién cap ítu lo 73)
Las causas de la trombosis venosa son las que se asocian a hipercoa- 
gulabilidad, que pueden ser genéticas o adquiridas, y los factores de 
riesgo principalmente adquiridos, como la edad avanzada, la obesidad 
o el cáncer, que se han asociado a inmovilidad (tabla 82-1). Los esta­
dos hipercoagulables hereditarios y estos factores de riesgo adqui­
ridos se combinan para establecer el riesgo intrínseco de trombosis 
de cada individuo. Los factores desencadenantes que se superponen, 
como la cirugía, el embarazo o la terapia hormonal, modifican este 
riesgo, y cuando la combinación de las fuerzas genéticas, adquiridas
T ABLA 82-1 Clasificación de los estados hipercoagulables
HEREDITARIOS MIXTO S ADQ UIRIDO S I
Pérdida de función
Deficiencia de 
antitrombina
Hiperhomocisteinemia Edad avanzada
Deficiencia de proteína C Tromboembolia venosa 
previa
Deficiencia de proteína S Cirugía
Ganancia de función Inmovilización
Factor V Leiden Obesidad
Mutación del gen de la 
protrombina
Cáncer
Aumento de las 
concentraciones del 
factor VIII, IX o XI
Embarazo, puerperio; 
L-asparraginasa 
inducida por fármacos, 
tratamiento hormonal
y desencadenantes superan un umbral crítico se produce trombosis 
(fig. 82-9).
Algunos factores adquiridos o desencadenantes suponen un riesgo 
mayor que otros. Por ejemplo, la cirugía ortopédica mayor, la neuroci- 
rugía, los traumatismos múltiples y el cáncer con metástasis (especial­
mente el adenocarcinoma) se asocian al riesgo más elevado, mientras 
que el reposo absoluto prolongado, los anticuerpos antifosfolipídicos 
y el puerperio se han asociado a un riesgo intermedio, y el embarazo, 
la obesidad, los viajes de larga distancia y el uso de anticonceptivos 
orales o el tratamiento de restitución hormonal son factores de riesgo 
leves. Hasta la mitad de los pacientes con TEV antes de los 45 años 
de edad tienen trastornos hipercoagulables hereditarios - la denomi­
nada trombofilia-, especialmente los que han sufrido un episodio en 
ausencia de factores de riesgo o tras una provocación mínima, como un 
traumatismo menor, un vuelo de larga distancia o el uso de estrógenos. 
En las secciones siguientes se describen los estados hipercoagulables 
hereditarios y adquiridos.
Estados h ipercoagu lab les hereditarios
Los estados hipercoagulables hereditarios entran dentro de dos categorías. 
Algunos se asocian con mutaciones de ganancia de función de las vías 
procoagulantes, como factorV Leiden, la mutación del gen de la protrom­
bina y el aumento de las concentraciones de proteínas procoagulantes; 
otros se asocian a las mutaciones de pérdida de función de las proteínas 
anticoagulantes endógenas, como deficiencias de antitrombina, proteína C 
y proteína S. Aunque todos estos trastornos hipercoagulables hereditarios 
aumentan el riesgo de TEV, solo el aumento de las concentraciones de las 
proteínas procoagulantes se asocia claramente a un aumento del riesgo 
de trombosis arterial.
Factor V Leiden
La mutación del factorV Leiden, presente en alrededor del 5% de las 
personas blancas, es la trombofilia hereditaria más frecuente. Debido 
al efecto de los portadores iniciales, la mutación es menos frecuente 
en los hispanos y las personas de color, e infrecuente en los asiáticos. 
Este defecto está causado por una mutación puntual del gen del factor
V que da lugar a la síntesis de una molécula de factorV con un residuo 
glutamina en lugar de un residuo arginina en la posición 506 -uno de 
los tres sitios en los que la proteína C activada escinde el factor Va para 
inactivarlo-. Como consecuencia, el factorV Leiden activado resiste la 
proteólisis rápida y persiste 10 veces más en presencia de la proteína C 
activada que de su correspondiente natural. Como se hereda de forma 
autosómica dominante, el riesgo de TEV en los individuos heterocigóticos 
para la mutación del factorV Leiden aumenta 5 veces; los homocigotos
FIGURA 82-9 Umbral de la trombosis. Los factores de riesgo hereditarios y adquiridos 
se combinan para crear un riesgo intrínseco de trombosis para cada individuo. Los 
factores desencadenantes extrínsecos aumentan el riesgo. Si las fuerzas intrínsecas y 
extrínsecas superan un umbral crítico en el que la producción de trombina supera los 
mecanismos protectores, se produce trombosis. TEV, tromboembolia venosa. 1815
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para la mutación tienen un riesgo mayor. Sin embargo, el riesgo absoluto 
de trombosis venosa con el factorV Leiden es bajo y, con un riesgo anual 
del 0,1-0,3%, el riesgo de trombosis a lo largo de toda la vida de los sujetos 
con este trastorno es solo del 5-10%.
En la mayoría de los casos, el diagnóstico del factorV Leiden se esta­
blece con un análisis de la resistencia de la proteína C activada. Este 
análisis supone calcular el cociente del tiempo de tromboplastina parcial 
activado (TTPa) medido después de añadir proteína C activada entre la 
misma medida antes de añadir la proteína. El uso de plasma deficiente 
en factorV aumenta la especificidad de la prueba. Si el resultado del 
análisis de la coagulación es dudoso, el diagnóstico se confirma realizando 
pruebas genéticas utilizando un ensayo basado en la reacción en cadena 
de la polimerasa (PCR).
Mutación del gen de la protrombina
El segundo trastorno trombofílico más frecuente, la mutación del gen 
de la protrombina, refleja una transición del nucleótido G al A en la 
oposición 20210 en la región 3' no traducida del gen de la protrombina. 
Esta mutación produce aumento de las concentraciones de protrombina, 
que aumentan la producción de trombina y pueden limitar la inactivación 
del factor Va por la proteína C activada. El mecanismo exacto por el que 
la mutación G20210A aumenta la concentración de protrombina sigue 
siendo controvertido. El aumento de la síntesis de proteína puede ser el 
resultado de la formación más eficaz del terminal 3', el aumento de la 
estabilidad del ARN mensajero, el aumento de la eficacia de la traslación, 
o alguna combinación de estos mecanismos.
La prevalencia de la mutación del gen de la protrombina es de alrededor 
del 3% en las personas blancas y menor en los asiáticos y las personas de 
color. La mutación aumenta el riesgo de trombosis venosa en una medida 
parecida a la delfactorV Leiden. El diagnóstico de laboratorio depende de 
la detección selectiva genética después de la amplificación con PCR de la 
región 3' no traducida del gen de la protrombina. Aunque los heterocigotos 
tienen concentraciones de protrombina un 30% superiores a las de los no 
portadores, el amplio rango de la concentración de protrombina en los indi­
viduos sanos impide el uso de este fenotipo para identificar a los portadores.
Concentraciones elevadas de proteínas procoagulantes
Al parecer, las concentraciones elevadas del factor VHI y de otros factores 
de la coagulación, como el fibrinógeno y los factores IX y XI, son factores de 
riesgo independientes de la trombosis venosa. El aumento de la concen­
tración del factorVHI también se ha asociado a un aumento hasta triple del 
riesgo de infarto de miocardio.32 Aunque todavía no se han identificado las 
bases moleculares del aumento de las concentraciones de estos factores de 
la coagulación, es probable que intervengan mecanismos genéticos porque 
estas anomalías cuantitativas tienen un alto potencial de ser heredables.
Deficiencia de antitrombina
La antitrombina, que se sintetiza el hígado, regula la coagulación formando 
un complejo covalente 1:1 con la trombina, el factor Xa u otros factores 
de la coagulación activados. El heparano sulfato o la heparina aceleran 
la velocidad de la interacción de la antitrombina con sus proteasas diana. 
La deficiencia de antitrombina hereditaria es infrecuente, afecta apro­
ximadamente a 1 de cada 2.000 personas, y puede estar causada por la 
disminución de la síntesis de una proteína normal o por la síntesis de una 
proteína disfuncional. Una disminución paralela de las concentraciones 
del antígeno de antitrombina y de la actividad identifica las deficiencias 
causadas por la disminución de la síntesis, mientras que la disminución de 
la actividad de la antitrombina cuando las concentraciones del antígeno son 
normales identifica las formas disfuncionales de la antitrombina. Midiendo 
la actividad de la antitrombina, añadiendo o no heparina, se identifican 
las variantes en las que está alterada la capacidad de unirse a la heparina.
La deficiencia de antitrombina adquirida es el resultado de la dis­
minución de la síntesis, el aumento del consumo o el aumento del acla­
ramiento. La síntesis puede disminuir en pacientes con hepatopatía grave, 
especialmente cirrosis, o en los que se administra L-asparraginasa. El 
aumento de la activación de la coagulación puede causar consumo de 
antitrombina en trastornos como la trombosis extensa, la coagulación 
intravascular diseminada, la sepsis grave, los tumores malignos disemina­
dos o la circulación extracorpórea prolongada. El tratamiento con heparina 
también puede disminuir las concentraciones de antitrombina hasta en 
un 20% al aumentar su aclaramiento. Puede producirse deficiencia grave 
de antitrombina en algunos pacientes con síndrome nefrotóxico debido 
1 8 1 6 a la pérdida de proteínas por la orina.
Deficiencia de proteína C
La trombina inicia la ruta de la proteína C cuando se une a la trombo­
modulina en la superficie de las células endoteliales (v. fig. 82-2). La 
trombina unida a la trombomodulina activa la protema C con una eficacia 
aproximada 1.000 veces superior que la de la trombina libre.9 El EPCR 
aumenta este proceso 20 veces uniéndose a la proteína C y presentándola 
al complejo trombina-trombomodulina para su activación.9 Después la 
proteína C activada se disocia debido a la activación del complejo y dis­
minuye la producción de trombina por la inactivación de los factores Va y 
Villa sobre la superficie de las plaquetas activadas. Para que la inactivación 
de estos factores sea eficaz, la proteína C activada debe unirse a la proteína 
S, su cofactor.
La deficiencia de proteína C puede ser hereditaria o adquirida. Alrededor 
de 1 de cada 200 adultos tiene deficiencia de proteína C heterocigótica 
hereditaria de forma autosómica dominante, pero la mayoría no tiene 
antecedentes de trombosis. La expresión fenotípica variable de la defi­
ciencia de proteína C hereditaria indica la existencia de otros factores 
modificadores, aunque todavía no se conocen. Al contrario de lo que ocurre 
en la deficiencia de antitrombina, en el que la homocigosis es letal para el 
embrión, puede producirse deficiencia de proteína C homocigótica o hete­
rocigótica doble. Los recién nacidos con este trastorno suelen presentarse 
con púrpura fulminante, que se caracteriza por trombosis generalizada.
La deficiencia hereditaria de proteína C puede ser el resultado de la 
disminución de la síntesis de proteína normal o de la síntesis de formas 
disfuncionales de proteína. Para identificar el tipo de deficiencia es nece­
sario medir simultáneamente el antígeno y la actividad de la proteína C; 
la disminución de la síntesis de una proteína normal produce una dis­
minución paralela del antígeno y de la actividad de la proteína C, mientras 
que cuando se sintetiza una proteína disfundonal se produce un antígeno 
normal con actividad reducida.
La deficiencia adquirida de proteína C puede estar causada por la dis­
minución de la síntesis o por el aumento del consumo. La síntesis puede 
disminuir en pacientes con una hepatopatía o en los que se adminis­
tra warfarina. Se consume proteína C cuando existe sepsis grave, en la 
coagulación intravascular diseminada y después de la cirugía. Aunque 
las concentraciones de antitrombina pueden ser bajas en pacientes con 
síndrome nefrótico, las concentraciones de proteína C son normales o 
están elevadas.
Deficiencia de proteína S
La proteína S actúa com o un cofactor de la proteína C activada 
(v. fig. 82-3). Además, la proteína S puede inhibir directamente la acti­
vación de la protrombina debido a su capacidad para unirse al factor Va 
y/o Xa, componentes del complejo de la protrombinasa. No se conoce 
la importancia de la actividad anticoagulante directa de la proteína S.
En la circulación, aproximadamente el 60% de la proteína S está unida a 
la proteína de unión C4b, un componente del complemento; solo el 40% 
libre restante es activo funcionalmente. Para diagnosticar la deficiencia 
de proteína S es necesario medir la proteína S libre y la forma ligada. 
La deficiencia hereditaria de proteína S puede estar causada por la dis­
minución de la síntesis de la proteína o por la síntesis de una proteína 
disfuncional. La deficiencia adquirida de proteína S puede estar causada 
por la disminución de la síntesis, el aumento del consumo, la pérdida o el 
intercambio de la proteína S libre por la forma ligada. La síntesis puede 
disminuir en pacientes con hepatopatía grave o en los que reciben war­
farina o L-asparraginasa. El consumo de proteína S aumenta en pacientes 
con trombosis aguda o con coagulación intravascular diseminada. Los 
pacientes con síndrome nefrotóxico pueden excretar proteína S libre en 
la orina, lo que produce disminución de la actividad de la proteína S. Las 
concentraciones de proteína S total en estos pacientes suelen ser nor­
males porque aumentan las concentraciones de proteína ligada a la C4b, 
intercambiando más proteína S a la forma ligada. Las concentraciones de 
proteína ligada a C4b también aumentan durante el embarazo y con el 
uso de anticonceptivos orales. Esto desplaza más proteína S a la forma 
ligada y disminuye las concentraciones de proteína S libre y la actividad 
de la proteína S. No están claras las consecuencias de este fenómeno.
Otros trastornos hereditarios
Un polimorfismo del gen que codifica el EPCR se ha asociado a trombosis 
venosa. Este polimorfismo, que se relaciona con la liberación de EPCR y 
concentraciones elevadas de EPCR soluble, disminuye el EPCR endotelial, 
y el EPCR soluble compite con su equivalente de las células endoteliales 
por unirse a la proteína C.33
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Un polimorfismo del factor XEE que trae como consecuencia una acti­
vación más rápida por parte de la trombinase ha asociado con una ligera 
disminución del riesgo de TEV, infarto de miocardio y accidente cere­
brovascular isquémico en algunos estudios de casos y controles, pero no 
en otros.34 La frecuencia de este polimorfismo varía entre las diferentes 
etnias, y es posible que ciertos factores ambientales, como la obesidad y el 
tratamiento con estrógenos, incrementen su efecto protector. Son precisos 
más estudios para determinar el grado en que este polimorfismo modula 
el riesgo de trombosis.
Estados h ipercoagu lab les adqu ir idos
Estos estados son la cirugía y la inmovilización, la edad avanzada, la 
obesidad, el cáncer, el embarazo y el tratamiento con estrógenos (anticon­
ceptivos orales o tratamiento de restitución hormonal), antecedentes de 
TEV, síndrome por anticuerpos antifosfolipídicos e hiperhomocisteinemia 
(v. tabla 82-1). Estos trastornos pueden producirse de forma aislada o 
junto a estados hipercoagulables hereditarios.
Cirugía e inmovilización
La cirugía puede dañar directamente las venas y la inmovilización tras 
la cirugía produce estasis en las venas profundas de la pierna. El riesgo 
de TEV en los pacientes quirúrgicos depende de la edad del paciente, el 
tipo de cirugía y la presencia de cáncer activo. Los pacientes de más de 
65 años tienen el riesgo mayor; la cirugía de alto riesgo comprende las 
intervenciones ortopédicas mayores, la neurocirugía o la cirugía extensa 
abdominal o pélvica, especialmente para el cáncer. Puesto que el riesgo 
de TEV aumenta hasta 20 veces en estos pacientes, necesitan trombo- 
profilaxis intensiva hasta que recuperan toda la movilidad.
La hospitalización y el confinamiento en los asilos de ancianos son res­
ponsables de alrededor del 60% de los casos de TEV, lo que refleja otra vez 
el impacto de la inmovilización. La hospitalización por una enfermedad 
médica es responsable de una proporción de casos parecida a la de la 
hospitalización para la cirugía, y destaca la necesidad de tromboprofilaxis 
en los pacientes médicos y en los pacientes quirúrgicos.
Edad avanzada
La TEV es una enfermedad predominantemente de los ancianos. En las 
personas de menos de 50 años tiene una incidencia de 1 de cada 10.000 
habitantes, y después aumenta alrededor de 10 veces por década. En los 
hombres la incidencia general ajustada según la edad es 1,2 veces superior 
que en las mujeres. Aunque la incidencia es mayor en las mujeres durante 
los años reproductivos, en los hombres la incidencia es superior después 
de los 45 años. Existen muchos mecanismos posibles que aumentan la 
incidencia de la TEV según avanza la edad, como la disminución de la 
movilidad, las enfermedades concomitantes y que el endotelio vascular 
es menos resistente a la trombosis. Las concentraciones de proteínas 
procoagulantes también aumentan con la edad.
Obesidad
El riesgo de TEV aumenta alrededor de 1,2 veces por cada 10 kg/m2 que 
aumenta el índice de masa corporal, pero la base de la asociación entre 
la obesidad y la TEV no está clara. La obesidad produce inmovilidad; 
además, el tejido adiposo, especialmente la grasa visceral, expresa citoci­
nas proinflamatorias y adipocinas, que pueden fomentar la coagulación 
aumentando las concentraciones de proteínas procoagulantes o alterar 
la fibrinólisis aumentando las concentraciones de PAI-1. La incidencia 
de TEV puede aumentar debido al aumento epidémico de la obesidad.
Cáncer
Aproximadamente el 20% de los pacientes con TEV tienen cáncer.35 Los 
pacientes con cáncer que desarrollan una TEV sobreviven menos tiempo 
que los que no la tienen. Los pacientes con tumores cerebrales y cáncer 
de ovario o de próstata avanzado tienen tasas especialmente elevadas de 
TEV. La quimioterapia, el tratamiento hormonal y los fármacos biológicos 
(como eritropoyetina y fármacos antiangiógenos) aumentan aún más el 
riesgo, así como los catéteres venosos centrales y la cirugía para el cáncer.
La patogenia de la trombosis en los pacientes con cáncer tiene un ori­
gen multifactorial y representa una interrelation compleja entre el tumor, 
las características del paciente y el sistema hemostático. Muchos tipos 
de células tumorales expresan factor tisular u otros procoagulantes que 
pueden iniciar la coagulación. Además de su función en la coagulación, 
el factor tisular también actúa como una molécula de señalización que 
© fomenta la proliferación y la diseminación de los tumores.36
Las características del paciente que contribuyen a la TEV son la inmo­
vilidad y la estasis venosa secundaria a la compresión extrínseca de las 
venas principales por el tumor. Las intervenciones quirúrgicas, los caté­
teres venosos centrales y la quimioterapia pueden lesionar las paredes de 
los vasos. Además, el tamoxifeno y los moduladores selectivos de los recep­
tores de estrógenos (MSRE) inician un estado hipercoagulable adquirido por­
que disminuyen las concentraciones de proteínas anticoagulantes naturales.
Una proporción de pacientes con TEV sin provocación tiene cáncer oculto.
Esta observación ha hecho que algunos expertos recomienden una detección 
selectiva extensiva del cáncer en estos pacientes, pero las posibles conse­
cuencias negativas (como la morbilidad relacionada con la intervención, el 
impacto psicológico de las pruebas positivas falsas y el coste de la detección) 
no compensan los beneficios de este abordaje. Los estudios pequeños que se 
han realizado para comparar la detección selectiva extensiva del cáncer con 
no realizar la detección selectiva en pacientes con TEV no provocada no han 
demostrado que la mortalidad relacionada con el cáncer disminuya cuando 
se realiza la detección. Por tanto, a menos que existan síntomas que indiquen 
un cáncer subyacente, solo está indicada la detección selectiva apropiada 
según la edad para el cáncer de pulmón, cervical, de colon y, posiblemente, 
de próstata, porque este tipo de estudios puede reducir la mortalidad.
Embarazo
Las mujeres embarazadas tienen un riesgo de cinco a seis veces superior 
de sufrir una TEV que las mujeres no embarazadas de la misma edad. Se 
produce TEV en aproximadamente 1 de cada 1.000 embarazos y alrede­
dor de 1 de cada 1.000 mujeres desarrollan TEV durante el puerperio.
La TEV es la causa principal de morbilidad y mortalidad maternas. En 
el riesgo de TEV durante el embarazo y el puerperio influyen factores 
relacionados con la paciente, como la edad superior a 35 años, el índice 
de masa corporal superior a 29, el parto por cesárea, la trombofilia o los 
antecedentes personales o familiares de TEV. La hiperestimuladón ovárica 
y la multiparidad son otros factores de riesgo.
Más del 90% de los trombos venosos que se producen durante el 
embarazo afectan a la pierna izquierda, probablemente porque el útero 
dilatado comprime la vena ilíaca izquierda y ejerce presión sobre las 
arterias ovárica e ilíaca derecha que lo rodean. En el embarazo se produce 
hipercoagulabilidad debido a la combinación de estasis venoso y cambios 
en la sangre. La dilatación del útero disminuye el flujo sanguíneo venoso 
desde las extremidades inferiores. Sin embargo, este no es el único meca­
nismo responsable del estasis venoso, porque el flujo de sangre desde las 
extremidades inferiores empieza a disminuir al final del primer trimestre, 
lo que probablemente refleje dilatación venosa inducida hormonalmente.
Los factores sistémicos también contribuyen a la hipercoagulabilidad. Así, 
las concentraciones de proteínas procoagulantes, como el factor VIH, el 
fibrinógeno y el vWF, aumentan en el tercer trimestre del embarazo. De 
forma coincidente, se produce supresión de las rutas anticoagulantes 
naturales. El efecto neto de estos cambios es el aumento de la producción 
de trombina, que se hace evidente por las concentraciones elevadas de 
F1.2 y los complejos trombina-antitrombina.
Alrededor de la mitad de los episodios de TEV durante el embara­
zo afectan a mujeres con trombofilia. El riesgo de TEV en mujeres con 
defectos trombofílicos depende del tipo de anomalía y de la presenciade otros factores de riesgo. Parece que este riesgo es mayor en mujeres 
con deficiencias de antitrombina, proteína C o proteína S, y es menor 
en las que tienen factor V Leiden o mutación del gen de la protrombina.
En general, el riesgo diario de trombosis venosa en estas mujeres es 
mayor durante el puerperio que durante el embarazo. El riesgo durante 
el embarazo es parecido en los tres trimestres. Por tanto, las mujeres que 
necesitan tromboprofilaxis precisan tratamiento durante todo el embarazo 
y al menos durante 6 semanas después del parto.
Tratamiento con hormonas sexuales
(v. también capítulo 77)
Los anticonceptivos orales, el tratamiento de restitución hormonal con 
estrógenos y los MSRE están asociados a un aumento del riesgo de trom­
bosis venosa. El riesgo relativamente elevado de TEV que se asociaba a 
los anticonceptivos orales de la primera generación dio lugar al desa­
rrollo de formulaciones con dosis bajas. Los anticonceptivos orales con 
combinaciones bajas de estrógenos disponibles actualmente contienen 
20-50 |xg de etinilestradiol y uno de los distintos progestágenos que 
existen. Incluso estos anticonceptivos con una combinación de dosis bajas 
se han asociado a un aumento de TEV de 3 a 4 veces comparado con las 
personas que no utilizan estos anticonceptivos. En términos absolutos, 1817
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esto se traduce en una incidencia de 3 a 4 por cada 10.000 habitantes en 
comparación con 5 a 10 por cada 10.000 habitantes en las personas en 
edad reproductiva que no los utilizan.
Aunque fumar aumenta el riesgo de infarto de miocardio y de accidente 
cerebrovascular en mujeres que utilizan anticonceptivos orales, no está claro 
si fumar afecta al riesgo de TEV. Sin embargo, la obesidad afecta al riesgo 
de trombosis arterial y venosa. El riesgo de TEV es mayor durante el primer 
año que se utilizan anticonceptivos orales y persiste solo durante su uso.
Los estudios de casos-controles indican que el riesgo de TEV es de 20 a 
30 veces superior en mujeres con trombofilia hereditaria que utilizan anti­
conceptivos orales que en mujeres con trombofilia que no los utilizan o en 
mujeres que los utilizan y no tienen estos defectos. A pesar del aumento 
del riesgo, no es necesario realizar una detección selectiva de la trombo- 
filia de forma rutinaria en las mujeres jóvenes que están considerando 
utilizar anticonceptivos orales. Basándose en la incidencia y en la tasa de 
mortalidad de los casos de episodios trombóticos, se ha estimado que en 
la detección selectiva de 400.000 mujeres se hallarían 20.000 portadoras 
del factorV Leiden, y que para prevenir una única muerte sería necesario 
que todas estas mujeres dejaran de utilizar anticonceptivos orales. Incluso 
sería necesario realizar la detección selectiva a un número superior de 
mujeres con menos defectos trombofílicos prevalentes. Basándose en 
estas consideraciones, no se recomienda la detección selectiva de rutina.
El tratamiento de restitución hormonal con estrógenos conjugados de 
origen equino, con o sin progestágenos, está relacionado con un ligero 
aumento del riesgo de infarto de miocardio, accidente cerebrovascular 
isquémico yTEV. Los MSRE, como el tamoxifeno, son compuestos análogos 
a los estrógenos que actúan en las mamas como antagonistas de estos 
últimos, pero como agonistas en otros tejidos, como los huesos o el útero. 
Al igual que los estrógenos, el tamoxifeno incrementa entre tres y cuatro 
veces el riesgo de TEV. El peligro es mayor en las mujeres posmenopáusicas, 
especialmente en las que están sometidas a quimioterapia sistémica com­
binada. Debido a estos riesgos, hoy en día el tamoxifeno está cayendo en 
desuso para el tratamiento del cáncer de mama positivo para receptores de 
estrógeno, y se están utilizando cada vez con más frecuencia los inhibidores 
de la aromatasa, que actúan como antagonistas de los estrógenos al inhibir 
su síntesis a partir de andrógenos. Estos novedosos fármacos conllevan 
menor riesgo de TEV que el tamoxifeno. El raloxifeno, un MSRE que se 
utiliza para la prevención de la osteoporosis, aumenta tres veces el riesgo 
de TEV al ser comparado con placebo, lo que hace que esté contraindicado 
para la prevención de la osteoporosis en mujeres con antecedentes de TEV.
Antecedentes de trom boem bolia venosa
Los pacientes con antecedentes de TEV tienen riesgo de recaída. Cuando 
se suspende el tratamiento anticoagulante, los pacientes con TEV no 
provocada tienen un riesgo de recaída de aproximadamente el 10% en 1 
año y del 30% en 5 años. Parece que este riesgo es independiente de si 
existe o no un defecto trombofílico subyacente, como el factorV Leiden 
o la mutación del gen de la protrombina.
El riesgo de TEV de repetición es menor en los pacientes que han 
sufrido un episodio incidental asociado a un factor de riesgo transitorio, 
como una cirugía mayor o inmovilización prolongada. Estos pacientes 
tienen un riesgo de reaparición de alrededor del 4% en 1 año y del 10% 
en 5 años. Los pacientes en los que se produjo TEV con factores de ries­
go menores, como el uso de anticonceptivos orales o un vuelo de larga 
distancia, probablemente tengan un riesgo intermedio de recurrencia. 
Los pacientes con mayor riesgo de recurrencia son los que tienen defi­
ciencias hereditarias de la antitrombina, la proteína C o la proteína S, 
aquellos con síndrome de anticuerpos antifosfolipídicos, pacientes con 
tumores malignos avanzados, o los que son homocigóticos para el factor
V Leiden o la mutación del gen de la protrombina. Es probable que su 
riesgo de recurrencia sea del 15% en 1 año y de hasta el 50% en 5 años.
Síndrom e por anticuerpos antifosfolipídicos
Los anticuerpos antifosfolipídicos, un grupo heterogéneo de autoanti- 
cuerpos que se dirigen contra las proteínas que se unen a los fosfolípidos, 
pueden clasificarse en los que prolongan las pruebas de la coagulación 
dependientes de los fosfolípidos, que se denominan anticoagulantes del 
lupus (AL), y en los anticuerpos anticardiolipina (AAC), cuyo objetivo es 
la cardiolipina. Un subgrupo de AAC reconoce otras proteínas ligadas a 
los fosfolípidos, en especial la glucoproteína (321.
Los pacientes con trombosis asociada a anticuerpos AL y/o AAC persis­
tente tienen síndrome antifosfolipídico. El síndrome antifosfolipídico 
1 8 1 8 primario se produce de forma aislada, mientras que las formas secundarias
se han asociado a trastornos autoinmunitarios, como el lupus eritematoso 
sistémico y otros trastornos del tejido conjuntivo. En estos pacientes, la 
trombosis puede ser arterial, venosa o placentaria. La trombosis arterial 
puede manifestarse como un episodio isquémico transitorio, accidente 
cerebrovascular o infarto de miocardio. Además de la trombosis venosa 
profunda y la embolia pulmonar, también puede producirse trombosis 
del seno sagital. Es probable que la trombosis placentaria sea el origen 
de las complicaciones relacionadas con el embarazo que caracterizan el 
síndrome antifosfolipídico. Estas complicaciones son los abortos antes 
de la semana 10 de gestación y la muerte fetal inexplicable después de 
la semana 10 de gestación. También pueden producirse retraso del creci­
miento intrauterino, preeclampsia y eclampsia. El tratamiento con ácido 
acetilsalicílico y/o HBPM durante el embarazo puede reducir el riesgo de 
estas complicaciones en mujeres con defectos trombofílicos documentados.
El diagnóstico de laboratorio del síndrome antifosfolipídico requiere la 
presencia de un anticuerpo AL o AAC en las pruebas realizadas con un 
intervalo de al menos 6 semanas. El diagnóstico de un AL requiere una 
batería de pruebas de la coagulación dependiente de fosfolípidos, mientras 
que los anticuerpos AAC se detectan en inmunoanálisis. Solo los anticuerpos 
con un título