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Hipertensión pulmonar
GILSON ENRIQUE MORI BARTUREN
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Hipertensión pulmonar Vallerie 1/ McLaughlin y Marc Humbert 74 Definición, 1682 Genética, 1683 Hemodinámica, 1684 Clasificación de la hipertensión pulmonar, 1684 Registros de hipertensión pulmonar, 1700 Perspectivas futuras, 1701 Bibliografía, 1701 La hipertensión pulmonar (HP) se define como un aumento de la pre sión arterial pulmonar media (PAPm) de 25 mmHg o más en reposo, medida por cateterism o cardíaco derecho (CCD). En otros tiempos se consideraba que la HP era una enfermedad huérfana, es decir, un trastorno que afecta a pocas personas y que suele ser ignorado por los profesionales de la medicina, los sistemas asistenciales y las empresas farmacéuticas. Aunque es poco frecuente, actualmente no podemos considerar que se ignore el concepto de H P De hecho, una serie de im portantes descubrimientos recientes nos han permitido mejorar nuestros conocimientos acerca de esta enfermedad, nos han ayudado a tratar a los pacientes afectados y han establecido las bases para futuras investigaciones. Desde mediados del siglo xx se han realizado pro gresos importantes en este campo, desde el desarrollo de técnicas de CCD hasta la primera descripción de la denominada HP primaria y los avances conseguidos gracias al Registro de hipertensión pulmonar primaria de los National Institutes of Health (NIH) y los cinco con gresos mundiales sobre la hipertensión pulmonar que han tenido lugar en 40 años: 1973 (Ginebra, Suiza), 1998 (Evian, Francia), 2003 (Venecia, Italia), 2008 (Dana Point, California, EE. UU.) y 2013 (Niza, Francia). Las directrices más recientes incluyen una clasificación muy clara de las principales subcategorías clínicas de la HP (tabla 74-1), entre las que destacan la hipertensión arterial pulmonar (HAP) y la hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (HPTEC), por haber experimentado los progresos más rápidos en términos de conocimientos y opciones de tratamiento en las últimas décadas. D EF IN IC IÓ N La HP es un trastorno complejo y multidisciplinar. La denominación hipertensión pulmonar hace referencia a la presencia de una presión vas cular pulmonar elevada y puede ser el resultado final de una serie de procesos subyacentes diferentes. Por definición, la HP representa una PAPm de 25 mmHg o más.1 La definición de normal o anormal se basa en varios factores: 1) la PAPm en reposo de la población es aproximada mente de 14 mmHg, y una presión de 20 mmHg abarca dos desviaciones estándar por encima de la media; 2) por consiguiente, una presión de 25 mmHg se sitúa claramente por encima de la distribución normal de los valores, y 3) por consenso, se ha establecido la cifra de 25 mmHg para identificar a los posibles candidatos a participar en estudios clínicos y registros. La definición usada para el grupo 1, o HAP, establece que la presión de llenado del corazón izquierdo (presión de enclavamiento arterial pulmonar [PEAP], presión telediastólica ventricular izquierda [PTDVI] o presión auricular izquierda) sea de 15 mmHg o menos y que la resistencia vascular pulmonar (RVP) calculada sea de 3 unidades Wood o superior.2 ANATOMÍA El pulmón dispone de un aporte sanguíneo arterial doble y exclusivo a través de las arterias pulmonar y bronquial, y de un drenaje venoso doble hacia las venas pulmonar y ácigos. Cada una de las arterias pulmonares acompaña al bronquio correspondiente y se divide con el mismo hasta alcanzar el nivel de los bronquíolos respiratorios. Las arterias pulmonares se clasifican como elásticas o musculares. Las arterias elásticas son vasos conductores que se pueden distender considerablemente con una presión transmural reducida. Al disminuir el calibre de las arterias, disminuye tam bién el número de laminas elásticas y aumenta el músculo liso. En última instancia, en los vasos que miden entre 100 y 500 fjum, el tejido elástico desaparece de la media y las arterias se convierten en vasos musculares. La íntima de las arterias pulmonares está formada por una sola capa de células endoteliales con su membrana basal correspondiente. La adventicia está compuesta por tejido conjuntivo denso que se continúa directamente con la vaina de tejido conjuntivo peribronquial. Las arterias musculares tienen un diámetro de 500 p,m o menos, y se caracterizan por poseer una media muscular limitada por sendas laminas elásticas interna y externa. Las arteriolas son arterias precapilares que tienen menos de 100 |j,m de diámetro exterior y están formadas exclusivamente por una íntima muy fina y una única lamina elástica. Los capilares alveolares están tapizados por una capa continua de endotelio que descansa sobre una membrana basal continua y está conectada focalmente a pericitos dispersos, locali zados bajo la membrana basal. Dentro de las unidades respiratorias, las arterias y arteriolas pulmonares ocupan una posición central y dan origen a las arteriolas precapilares, de las que parte una red de capilares hacia las paredes alveolares. Los capilares alveolares se juntan en la periferia de los ácinos y acaban drenando en vénulas situadas en los tabiques interlobuli- llares e interlobulares. La circulación bronquial se encarga de la nutrición de las vías respiratorias. Las arterias bronquiales se ramifican, formando una red de capilares que van a drenar en las venas bronquiales; algunas drenan en las venas pulmo nares y el resto lo hace en el lecho venoso sistémico. Por consiguiente, la circulación bronquial constituye una derivación derecha-izquierda fisiológica. Normalmente, el flujo sanguíneo a través de este sistema representa apro ximadamente el 1 % del gasto cardíaco (GC) y la desaturación resultante de la sangre auricular izquierda suele ser insignificante. ANATO M ÍA PATOLÓGICA Los diversos grupos de HP clínica se caracterizan por diferentes rasgos anatomopatológicos. En la HAP, las lesiones histopatológicas afectan fun damentalmente a las arterias pulmonares distales (<500 |xm de diámetro) y se caracterizan por hipertrofia de la media, cambios cirróticos y proliferativos de la íntima (concéntricos, excéntricos), engrosamiento de la adventicia con infiltrados inflamatorios perivasculares moderados, lesiones complejas (lesiones plexiformes dilatadas) y lesiones trombóticas (fig. 74-1). Clásica mente, las venas pulmonares no resultan afectadas en la HAP, mientras que en la enfermedad venooclusiva pulmonar (EVOP) se ven afectadas las venas septales y las vénulas preseptales, que muestran lesiones fibróticas oclusivas, muscularización venosa, proliferación capilar segmentaria, edema pulmonar, hemorragias alveolares ocultas, dilatación linfática con aumento de tamaño de los ganglios linfáticos (transformación vascular del seno) e infiltrados inflamatorios. En la EVOP, las arterias pulmonares distales experimentan hipertrofia de la media, fibrosis de la íntima y lesiones com plejas y poco frecuentes. En la HP secundaria a cardiopatías izquierdas, los cambios histopatológicos se caracterizan por aumento del tamaño y el grosor de las venas pulmonares, dilatación de los capilares pulmonares, edema intersticial, hemorragias alveolares, y aumento del tamaño de los vasos y los ganglios linfáticos. Las arterias pulmonares distales pueden experimentar hipertrofia de la media y fibrosis de la íntima. En la HP secundaria a trastornos pulmonares y/o hipoxia, los cambios histopatológicos consisten en hipertrofia de la media y proliferación obstructiva de la íntima de las arterias pulmonares distales. También puede producirse una destrucción variable del lecho vascular en zonas enfisematosas o fibróticas. En la HPTEC se observan trombos organizados y firmemente adheridos a la media de las arterias pulmonares elásticas, que reemplazan la íntima normal. Estos trombos pueden llegar a ocluir completamente la luz o producir diferentes grados de estenosis, membranas y bandas. En las zonas no ocluidas puede desarrollarse una arteriopatía pulmonar que no se distingue de la HAP (incluidas las lesionesplexiformes). Pueden formarse vasos colaterales a partir de la circulación sistémica (de las arterias bronquiales, costales, diafragmáticas y coronarias) que pueden perfundir, al menos en parte, las zonas distales a las obstruc ciones completas. En la HP del grupo 5 (v. tabla 74-1) se pueden identificar condiciones heterogéneas con diferentes bases histopatológicas cuya causa es desconocida o multifactorial. PATOBIOLOGÍA La HP tiene una patobiología multifactorial, en la que un desequilibrio entre la vasoconstricción y la vasodilatación, la trombosis, la proliferación 1682 2016. Elsevier España, S.L.U. Reservados todos los derechos El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. T ABLA 74-1 Clasificación clínica actualizada de la hipertensión pulmonar 1. Hipertensión arterial pulmonar 1.1 HAP idiopática 1.2 HAP hereditaria 1.2.1 BMPR2 1.2.2 ALK-1, endoglina, SMAD9, CAV1, KCNK3 1.2.3 Desconocida 1.3 Inducida por fármacos y toxinas 1.4 Asociada a 1.4.1 Enfermedad del tejido conjuntivo 1.4.2 Infección por VIH 1.4.3 Hipertensión portal 1.4.4 Cardiopatías congénitas 1.4.5 Esquistosomiasis 1'. Enfermedad venooclusiva pulmonar y/o hemangiomatosis capilar pulmonar 1". Hipertensión pulmonar persistente del neonato (HPPN) 2. Hipertensión pulmonar causada por una cardiopatía izquierda 2.1 Disfunción sistólica ventricular izquierda 2.2 Disfunción diastólica ventricular izquierda 2.3 Valvulopatía 2.4 Obstrucción congénita/adquirida al flujo de entrada/salida del corazón izquierdo 3. Hipertensión pulmonar causada por enfermedades pulmonares y/o hipoxia 3.1 EPOC 3.2 EPI 3.3 Otras enfermedades pulmonares con un patrón mixto restrictivo y obstructivo 3.4 Trastornos respiratorios relacionados con el sueño 3.5 Trastornos de hipoventilación alveolar 3.6 Exposición crónica a una altitud elevada 3.7 Enfermedades pulmonares del desarrollo 3.7.1 Hernia diafragmática congénita 3.7.2 Displasia broncopulmonar 4. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica 5. Hipertensión pulmonar con mecanismos multifactoriales pulmonares poco claros 5.1 Trastornos hematológicos: anemias hemolíticas crónicas, procesos mieloproliferativos, esplenectomía 5.2 Trastornos sistémicos: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis 5.3 Trastornos metabólicos: enfermedades por depósito de glucógeno, enfermedad de Gaucher, trastornos tiroideos 5.4 Otros: HAP segmentaria, obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica ALK1, cinasa parecida al receptor de la activina de tipo 1; BMPR2, receptor de la proteína morfogénica ósea de tipo 2; EPI, enfermedad pulmonar intersticial; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica. Tomado de Simonneau G, Catzoulis MA, Adatia I, et al: Updated clinical classification o f pulmonary hypertension. JAm Coll Cardiol 62(25 Suppl):D34, 2013. ce lu lar y la rem odelación de las paredes de las arterias pulm onares contribuyen a incrementar la RVP.3 Como ya hemos explicado anterior mente, la remodelación vascular pulm onar afecta a la íntima, la media y la adventicia de las arterias pulmonares de pequeño calibre (diámetro < 500 jjum), y en esta alteración pueden desempeñar un papel destacado todos los tipos de células (endoteliales, musculares lisas y fibroblastos), así como las células in flam atorias y las plaquetas. Se ha considerado que la vasoconstricción pulm onar constituye un componente inicial del proceso de HP, y se ha correlacionado un exceso de vasoconstricción con una función o una expresión anormal de los conductos de potasio, y con una disfunción endotelial. La disfunción endotelial se caracteriza por una disminución de la síntesis de vasodilatadores, como el óxido nítrico (NO) y la prostacidina, ju n to con una expresión excesiva de vasocons trictores, como la endotelina 1. Muchas de estas anomalías incrementan el tono vascular y favorecen la remodelación de los vasos sanguíneos y, por consiguiente, constituyen objetivos farmacológicos lógicos. Estu dios genéticos y fis iopatológicos recientes sobre la HP han puesto de manifiesto la im portancia de algunos otros mediadores, como las angio- poyetinas, la serotonina, las proteínas morfogénicas óseas (BMP) y los factores de crecim iento (factor de crecimiento derivado de las plaquetas [PDGF], facto r de crecimiento fibroblástico [FGF], facto r de crecimiento epidérmico [EGF] y la superfamilia de factores transform ador de creci m iento (3 [TGF-pj). Es probable que una proteólisis anormal de la matriz © extracelular, la autoinm unidad y la inflamación contribuyan tam bién a FIGURA 74-1 Lesión plexiforme en un paciente con HAP. la patobio logía de la HP, y cada vez se publican más trabajos sobre el papel que desempeñan las citocinas y las quimiocinas en la remodelación vascular pulmonar. GENÉTICA La hipertensión arterial pulmonar idiopática (HAPI) representa una alteración esporádica sin antecedentes familiares de HAP ni factores desencadenantes conocidos. En 1954, Dresdale et al. describieron el primer caso de HAP familiar y demostraron la existencia de una forma hereditaria de la enfermedad. Desde entonces se han descri to muchos casos de HAP familiar, y se ha comprobado que la HAP hereditaria/familiar se hereda como un rasgo autosómico dominante con penetrancia incompleta (la enfermedad da lugar, a su vez, a =20% de portadores de la mutación). Recientemente se ha refutado un posi ble fenóm eno de anticipación genética, caracterizado por una edad al comenzar la enfermedad significativamente más baja en cada una de las generaciones sucesivas, en relación con la HAP hereditaria/ familiar.4 En 2000 se identificó el gen BMPR2 (receptor de BMP de tipo 2) como el primer gen que predispone a la HAP. Este gen se localiza en el brazo largo del cromosoma 2 (2q31-32) y codifica un receptor de tipo II (BMPRH) perteneciente a la superfamilia de receptoresTGF-(3. El receptor BMPRII participa en la regulación del crecimiento, la diferen ciación y la apoptosis de las células del endotelio y el músculo liso de las arterias pulmonares. Cuando la HAP aparece en un contexto familiar, se detectan mutaciones de líneas germinales en el gen BMPR2 en el 70-80% de los casos, aproximadamente. También pueden detectarse mutaciones de BMPR2 aproximadamente en el 15-20% de los casos aparentemente esporádicos. La existencia de antecedentes personales o familiares de telangiectasia hemorrágica hereditaria en pacientes con HAP ha permitido identificar otros genes implicados en el desarrollo de la misma, como la cinasa 1 parecida al receptor de la activina A de tipo II (ACVRL1 o ALKT) y la endoglina (ENG). También se han identificado mutaciones en otros genes (es decir, BMPR1B, CAVI y SMAD9), aunque son mucho menos frecuentes. Cabe destacar que ALK1, ENG y las pro teínas Smads intervienen todas en la vía de señalización deTGF-p$. Más recientemente, se ha identificado una nueva canalopatía causada por una mutación del gen KCNK3 en casos familiares idiopáticos de HAP, lo que parece indicar, por primera vez, que en el trastorno hereditario pueden intervenir factores aparentemente independientes de la vía de señalización de TGF-(3.5 Al igual que la HAPI, la HAP hereditaria/familiar es dos veces más frecuente en las mujeres que en los hombres. También hay que des tacar que los portadores de la mutación BMPR2 son más jóvenes en el momento de diagnosticarles la HAP y sufren un compromiso hemodi námico más grave (PAPm superior, GC inferior, RVP inferior y menos probabilidades de presentar un componente vasodilatador agudo). Por tanto, los portadores de la mutación BMPR2 tienen más probabilidades de morir antes o de necesitar un trasplante que sus homólogos con HAPI.6 Actualmente, se recomienda ofrecer asesoramiento genético a 1683 H ipertensión pu lm ona r E n fe r m e d a d e s de l c o r a z ó n , el pe r ic a r d ioy el le ch o v a sc u la r p u l m o n a r Vllll 1684 los familiares de los pacientes con HAP hereditaria/familiar. Se puede buscar en estos familiares la mutación causal (si existe), y las inves tigaciones en curso intentan identificar el mejor método para cribar la HAP en portadores asintomáticos de la mutación. Actualmente, se recomienda realizar una ecocardiografía Doppler cada 1-3 años o cuando aparezcan signos y síntomas de HP en portadores de la mutación o en familiares directos de pacientes con HAP hereditaria. Se han descrito otras formas hereditarias de HAP con una transmisión aparentemente recesiva en pacientes con EVOP/hemangiomatosis capilar pulmonar (HCP). Utilizando secuenciación de exorna completo, se ha podido comprobar que mutaciones recesivas de EIF2AK4 (también conocido como GCN2) cosegregaban con la EVOP en todas las familias estudiadas en el registro nacional francés. También se han detectado mutaciones bialélicas de EIF2AK4 en cinco de los 20 casos esporádicos de EVOP/ HCP confirmados histológicamente. Todas las mutaciones, ya fueran homocigotas o compuestas-heterocigóticas, alteraban la función de este gen.7 EIF2AK4 codifica una serina-treonina cinasa presente en todas las células eucariotas que puede inducir cambios en la expresión genética en respuesta a una privación de aminoácidos. Seguimos sin conocer la conexión fisiopatológica entre las mutaciones bialélicas de EIF2AK4 con pérdida de función y la proliferación celular vascular y remodelación de los vasos pulmonares. H E M O D IN Á M IC A La circulación pulm onar se caracteriza por un flujo elevado, una presión reducida y una resistencia muy baja. En reposo, la PAPm es 14 ± 3,3 mmHg y ese valor es independiente del sexo y de la raza.8 La edad influye ligeramente en la PAPm en reposo (<30 años, 12,8 ± 3,1 mmHg; entre 30 y 50 años, 12,9 ± 3 mmHg; >50 años, 14,7 ± 4 mmHg). Por tanto, el valor normal de la PAPm en reposo es prácticamente independiente de la edad, y no suele sobrepasar los 20 mmHg. De acuerdo con las directrices vigentes, la HP se define como una PAPm de 25 mmHg o más en reposo, pero hay que seguir investigando para poder conocer mejor la evolución natural de los pacientes con una PAPm entre 21 y 24 mmHg. La HP puede clasificarse como precapilar si la PEAP es de 15 mmHg o menos, o como poscapilar si la PEAP supera los 15 mmHg. Algunos pacientes con HP pueden presentar un cuadro mixto que se caracteriza por una PAPm y una PEAP elevadas con un gradiente transpulmonar (PAPm - PEAP) superior a 12 mmHg. Durante el ejercicio, la PAPm depende de la intensidad del ejercicio y de la edad. Con un ejercicio suave, la PAPm es de 19,4 ± 4 ,8 mmHg en las personas menores de 50 años y de 29,4 ± 8,4 mmHg en los mayores de 50 años. La PAPm durante el ejercicio guarda relación con la edad, y suele superar los 30 mmHg, especialmente en las personas mayores, lo que hace difícil establecer unos valores normales de PAPm duran te el ejercicio. Debido a estas circunstancias, en 2008 se abandonó el diagnóstico de H P inducida por el ejercicio debido a la falta de pruebas suficientes. Los datos recopilados desde entonces demuestran que el límite normal superior de las relaciones de flujo de la PAPm es de 3 mmHg/l/min, con una discrecionalidad vascular resistiva del orden de una variación del 1-2% del diámetro por cada mmHg de presión, y que una presión superior se asocia a una menor capacidad para el ejercicio. Debido a ello, la HP inducida por el ejercicio ha resurgido como una posible entidad clínica con un sustrato fisiológico, pero sigue siendo tema de investigación hasta que sepamos más acerca de la evolución natural de este trastorno. El lecho vascular pulmonar normal ofrece menos de un 10% de resis tencia al flujo que el lecho sistémico, y puede equipararse al cociente entre el descenso de la presión (en mmHg) y el flujo medio (en 1/min). La RVP puede calcularse como el cociente (PAPm - PEAP)/GC, mien tras que la resistencia pulmonar total (RPT) equivale al cociente PAPm/ GC. Se puede multiplicar el cociente por 80 para poder expresar los resultados en dinas-s • cm-5, o puede expresarse en mmHg/l/min, que es lo que se conoce como unidad Wood. La RVP calculada en los adultos normales es de 67 ± 23 dinas-s • cm-5 (o 1 unidad Wood). Los márgenes fisiológicos de la RVP y la RPT, así como las consecuencias del ejercicio, la edad y la postura, han sido motivo de debate durante muchos años. La RVP en reposo en decúbito supino en las personas de menos de 24 años, de 24 a 50 años, de 51 a 69 años, y mayores de 70 años es de 61 ± 23,69 ± 28,86 ± 15 y 90 ± 39 dinas-s • cm-5, respectivamente. La RPT correspondiente es de 165 ± 5 0 ,164 ± 46 ,226 ± 64 y 223 ± 45 dinas-s • cm-5, respectivamente. Durante el ejercicio moderado en las personas de 50 años o menos, un aumento del GC del 85% se asocia a una dis minución de la RPT del 25% y un descenso de la RVP del 12%. Entre los 51 y 69 años de edad no se observa un descenso significativo de la RPT y la RVP durante el ejercicio. En las personas mayores de 70 años, la RPT puede incluso disminuir un 17%, mientras que la RVP no varía de manera significativa. Con un ejercicio más intenso, la RPT disminuye en todos los grupos de edades. CLA SIF ICAC IÓ N DE LA H IPERTENSIÓN PU LM O N A R La clasificación clínica de la HP ha sido revisada muy recientemente durante el Cuarto simposio mundial sobre hipertensión pulmonar cele brado en Niza (Francia) en 20139 y se recoge en la tabla 74-1. G rupo 1. H ipertensión arteria l pu lm onar Se han introducido cambios en la clasificación para poder reflejar el mejor conocimiento de las manifestaciones clínicas histopatológicas de la HAP. No se debe considerar que la HAP sea una enfermedad por sí misma, sino que constituye un signo cuantificable (elevación de la presión arterial pulmonar) de una vasculopatía pulmonar subyacente en la que es necesario diagnosticar adecuadamente el contexto clínico. La experiencia clínica y las bases de registro de datos formales dejan cada vez más claro que las enfermedades reunidas dentro del grupo 1 de la HAP, como las cardiopatías congénitas (CC) y las enfermedades del tejido conjuntivo, tienen unas características demográficas, unas manifestaciones y un pronóstico muy diferentes. La prevalencia de la HAP del grupo 1 oscila entre 15 y 50 casos por millón. Etiología Hipertensión arteria l pulm onar idiopática La HAPI, anteriormente conocida como hipertensión pulmonar primaria (HPP), es un trastorno poco frecuente de causa desconocida, y constituye el tipo más frecuente de las HAP del grupo 1 en los registros actuales. La HAPI corresponde a una enfermedad esporádica en la que no existen antecedentes familiares de HAP ni se puede identificar un factor de riesgo. Muestra una preponderancia femenina (2:1 en el registro de NIH, 4:1 en el registro REVEAL actualizado). Aunque la edad media en el momento del diagnóstico era de 37 años en el registro NIH y aproximadamente 50 años en los registros más recientes, la HAPI puede afectar a niños y adultos mayores de 70 años. Hipertensión arteria l pulm onar hereditaria Se ha podido observar una transmisión hereditaria de la HAP en el 6-10% de los pacientes con HAP, aproximadamente. Más adelante analizaremos los aspectos genéticos de la HAP hereditaria. Hipertensión arteria l pulm onar inducida p o r fármacos y toxinas En la década de los sesenta se observó por primera vez una asociación entre los anorexígenos (fármacos supresores del apetito que incrementan la liberación y bloquean la recaptadón de la serotonina) y la HAP, cuando se detectó en Europa un brote epidémico de HAPI (conocida entonces como HPP) tras la aparición del fumarato de aminorex. En las décadas de los ochenta y noventa se demostró igualmente que algunos compuestos de estructura similar, como fenfluramina y dexfenfluramina, se asociaban también al desarrollo de HAP,que posteriormente fueron retirados del mercado. Estudios epidemiológicos han establecido también una conexión entre el desarrollo de la HAP y el aceite de colza, el L-triptófano y algunas drogas ilegales, como las metanfetaminas. Más recientemente, se ha asociado el inhibidor de la tirosina cinasa dasatinib con el desarrollo de HAP.10 Desde la aprobación de dasatinib en noviembre de 2006 hasta el 30 de septiembre de 2010 se identificaron nueve casos incidentes de HAP en pacientes tratados con dasatinib en el registro nacional francés, lo que corresponde a una incidencia estimada del 0,45% de los pacientes expuestos a dasatinib en Francia. Normalmente, suele observarse una mejoría tras la interrupción de la administración de dasatinib. H ip e rte n s ió n a r te r ia l p u lm o n a r asociada a e n fe rm e da d es de l te j id o c o n ju n tiv o . La HAP alcanza su máxima prevalencia entre los pacientes con enfermedades del espectro de la esclerodermia, aunque la HAP puede aparecer en cualquiera de las enfermedades del te jido conjuntivo. En dos estudios prospectivos recientes en los que se ha u ti lizado la ecocardiografía como método de cribado, pero que requieren El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. confirmación hemodinámica mediante CCD, se com probó que la HAP tenía una prevalencia en la población con esclerodermia del 8 -12% , aproximadamente. La elevada prevalencia de la HAP en pacientes con esclerodermia representa una oportunidad para cribar a un grupo de alto riesgo e institu ir un tra tam iento precoz en aquellos pacientes diagnos ticados de HAP. Las anomalías clínicas o ecocardiográficas pueden ir precedidas de una disminución en la capacidad de difusión del monóxido de carbono. Actualm ente, la ecocardiografía constituye el m étodo de cribado más utilizado (v. capítulo 14), aunque se están llevando a cabo estudios para perfeccionar el proceso de cribado en este grupo de alto riesgo. Recientemente, se ha desarrollado un nuevo método de criba do que implica un a lgoritm o en dos pasos e incluye variables clínicas, ecocardiográficas y de pruebas de la función pulm onar.1' En el primer paso del algoritm o se emplean seis pruebas de cribado muy simples para determ inar si es necesario derivar al paciente a ecocardiografía. En el segundo paso, se utilizan la puntuación de predicción del primer paso y dos variables ecocardiográficas para determinar si es necesario derivar al paciente para CCD. Este algoritm o tiene una sensibilidad del 96% , una especificidad del 48% y unos valores predictivos positivo y negativo del 35 y del 98% , respectivamente. Desgraciadamente, el pronóstico de los pacientes con HAP asociada a esclerodermia es poco favorable, incluso con los tratamientos actuales. En el estudio PAH Quality Enhancement Research Initiative, los pacientes con HAP asociada a esclerodermia alcanzaron un índice de supervivencia a los 3 años del 60% , y los pacientes con HAPI alcanzaron un índice de supervivencia del 77% , mientras que en el registro nacional francés el índice de supervivencia a los 3 años de los pacientes con HAP asociada a esclerodermia era del 56% .12,13 Los pacientes con enfermedades del espectro de la esclerodermia pueden estar también más expuestos a otros tipos de HP, como disfunción diastólica y enfermedad pulmonar hipoxémica. H ip e rte n s ió n a r te r ia l p u lm o n a r asociada a la in fe c c ió n p o r el virus de inm unodefic ienc ia hum ana. La HAP es una complicación poco frecuente, pero claramente establecida, de la infección por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Estudios en poblaciones de individuos infectados por el VIH parecen indicar que la incidencia de HAP es del 0,5%, aproximadamente, y que no depende del número de células CD4+ y de infecciones oportunistas previas. La prevalencia de la HAP asociada al VIH no ha variado a pesar del uso generalizado de tratamientos antirretrovíricos muy activos.14 Se desconoce el mecanismo, pero las características hemo- dinámicas y la evolución clínica son similares a las de la HAPI. El pronóstico de la HAP asociada al VIH ha mejorado en los últimos años. En una reciente observación en un único centro, el índice de supervivencia era del 88% al cabo de 1 año y del 72% a los 3 años, con un índice cardíaco superior a 2,8 l/m in/m2 y un recuento de linfocitos CD4+ superior a 200 células/|xl, que han demostrado ser dos factores predictivos de supervivencia inde pendientes.15 No se recomienda realizar un cribado rutinario de la HAP en pacientes infectados por el VIH debido a su prevalencia relativamente baja en estos pacientes, aunque se debe considerar la posibilidad de la HAP en los pacientes infectados por el VIH con síntomas de disnea y en los que no se puede encontrar otra causa. H ipertensión a rte r ia l p u lm on a r asociada a h ipe rtens ión p orta l. Se conoce como hipertensión portopulm onar el desarrollo de HAP asociado a un aum ento de la presión en la circulación porta l. A diferencia de la hepatopatía subyacente, la hipertensión portal constituye el factor de riesgo. Ni la gravedad de la hepatopatía ni el grado de hipertensión portal permiten predecir la aparición o la gravedad de la hipertensión portopulmonar. En estudios epidemiológicos se ha podido estimar que la prevalencia de HAP en estas personas es del 2-6% , pero podría ser mayor en los pacientes deriva dos para un trasplante de hígado. Aunque la ecocardiografía representa un método de cribado aceptable en esta población, se requiere confirmación hemodinámica. Es necesario diferenciar entre la hipertensión portopulmonar verdadera y el estado de flu jo elevado de la enfermedad subyacente o la insuficiencia cardíaca de gasto elevado con aumento de las presiones de llenado del corazón izquierdo. La presencia de HAP incrementa el riesgo que conlleva un trasplante de hígado. Basándose en grupos de observación, el riesgo perioperatorio de los pacientes que se someten a un trasplante de hígado resulta inacepta blemente alto cuando la PAPm es de 35 mmHg o superior. Desgraciada mente, el tratamiento médico para la HAP solo permite mejorar el estado hemodinám ico a valores por debajo de esas cifras en una parte de los pacientes con hipertensión portopulmonar.16 Existe una excepción al modelo para hepatopatías terminales (MELD, del inglés model fo r end-stage liver disease) para pacientes con hipertensión portopulmonar. Para poder acceder, los candidatos a un trasplante de hígado deben demostrar una respuesta hemodinámica positiva al tratamiento, definida como una PAPm inferior a 35 mmHg y una RVP inferior a 400 dinas-s • cm-5. H ipertens ión a rte r ia l p u lm on a r asociada a card iopa tías co ng én i tas. La HAP es una complicación bien conocida del aumento no corregido del flu jo sanguíneo pulmonar que se observa en las derivaciones sistémico- pulmonares congénitas (v. ca p ítu lo 62). El síndrome de Eisenmenger se © define como una cardiopatía congénita con una im portante derivación sistémico-pulmonar inicial que induce una vasculopatía pulmonar progresiva con HAP y una inversión posterior de la derivación y cianosis central. El síndrome de Eisenmenger es más frecuente cuando el flu jo sanguíneo es muy elevado y la derivación expone los vasos pulmonares a una presión de valores sistémicos, como la que se observa en las comunicaciones interven- triculares, la persistencia del conducto arterioso o el tronco arterioso. No obstante, puede producirse también HAP con anomalías de flu jo elevado y presión reducida, como las comunicaciones interauriculares, y puede manifestarse también años después del cierre, especialmente si este se ha producido bastante tarde. Una característica importante de la HAP en los pacientes con CC es la respuesta de adaptación del ventrículo derecho a la HAP elevada. Cuando aparece en los primeros momentos de la vida, se produce una hipertrofiamarcada con mantenimiento de un fenotipo similar al fetal. Debido a ello, estos pacientes pueden experimentar un aumento de la poscarga con una función ventricular derecha mejor durante muchos años o décadas que la de aquellos en los que la HAP aparece en un momento posterior de la vida. La supervivencia de los pacientes con síndrome de Eisenmenger es mejor que la de aquellos con HAPI. Los tra tam ientos específicos para la HAP aprobados actualmente han demostrado efectos beneficiosos en pacientes con síndrome de Eisenmenger.17 H ipertensión a rte ria l p u lm on a r asociada a esquistosomiasis. Diag nosticada fundamentalmente en zonas endémicas de Sudamérica y África subsahariana, publicaciones recientes parecen indicar que la HP asociada a esquistosomiasis tiene unas manifestaciones clínicas e histológicas similares a las de la HAPI. Aproximadamente el 5% de los pacientes con esquis tosomiasis hepatoesplénica desarrollan HAP, lo que la convierte en una de las causas más prevalentes de HAP en todo el mundo.18 Grupo V. Enfermedad venooclusiva pulmonar y hemangiomatosis capilar pulmonar En contadas ocasiones, los hallazgos histológicos típicos de la HAP se asocian a EVOP o HCP, una microvasculopatía. Además de las caracterís ticas histológicas de la HAP, estos procesos producen también signos de hipertensión venosa pulmonar, como hemosiderosis pulmonar, edema intersticial y dilatación linfática. Se necesita la confirmación histológica para establecer el diagnóstico definitivo de EVOP y HCP, pero la biopsia pulmonar quirúrgica es un procedimiento de alto riesgo en estos pacientes y, por consiguiente, está contraindicada. Aunque los factores de riesgo y las manifestaciones clínicas suelen ser práctica mente los mismos que los de la HAP, los pacientes con EVOP pueden presentar crepitaciones durante la exploración y a menudo tienen una capacidad de difusión del monóxido de carbono y una saturación de oxígeno inferiores en reposo.19 En los pacientes con EVOP, la tom o- grafía computarizada (TC) torácica de gran resolución se caracteriza por una mayor frecuencia de opacidades centrolobulillares esmeriladas, líneas septales y adenopatías mediastínicas que en los pacientes con HAPI. El rápido desarrollo de edema pulmonar tras la administración de un tratamiento específico para la HAP representa a veces la primera pista para establecer el diagnóstico correcto y puede salvar la vida al paciente. Se han descrito casos familiares de EVOP/HCP, a menudo en familias con consanguinidad. M utaciones recesivas de EIF2AK4 (también conocido como GCN2) han cosegregado con EVOP en el 100% de los casos familiares y el 25% de los casos esporádicos de EVOP/ HCP confirmados histológicamente. Estos hallazgos parecen señalar a EIF2AK4 como el principal gen asociado al desarrollo de EVOP/HCP, y se podría considerar en el futuro como un posible medio de diagnós tico para esta enfermedad tan poco frecuente.7 La supervivencia de los pacientes con EVOP es reducida, y el tratamiento de elección es el trasplante de pulmón. Diagnóstico clínico Teniendo en cuenta las numerosas causas potenciales y factores que con tribuyen a la aparición de la HP, está justificada una evaluación metódica y exhaustiva en la mayoría de los pacientes con síntomas habituales en los que se considera la posibilidad de este diagnóstico (fig. 74-2). Síntomas Los síntomas iniciales más frecuentes de HP son la disnea de esfuerzo o la menor tolerancia al ejercicio, el dolor torácico, el cansancio y los mareos. Las manifestaciones de la enfermedad más avanzada consisten en sincopes, distensión abdominal y edema de las extremidades inferiores, atribuible a una insuficiencia ventricular derecha. Evidentemente, la presencia de factores de riesgo de desarrollo de HAP (p. ej., enfermedades del tejido conjuntivo, antecedentes familiares, CC, uso de supresores del 1685 H ipertensión pu lm ona r E n fe r m e d a d e s de l c o r a z ó n , el pe r ic a r d io y el le ch o v a sc u la r p u l m o n a r FIGURA 74-2 Directrices generales para la evaluación de la HP. Dado que la sospecha de HP puede provenir de diferentes vías, la secuencia de las pruebas puede variar. No obstante, para poder diagnosticar la HAP, es necesario que determinados datos respalden un diagnóstico específico. Además, el diagnóstico de HAPI se alcanza por exclusión de todas las demás posibilidades razonables. Las pruebas cruciales son aquellas que resultan esenciales para establecer un diagnóstico de cualquier forma de HAP, ya sea mediante la identificación de criterios de una enfermedad asociada o mediante la exclusión de otros diagnósticos al margen de la HAPI. Todas las pruebas cruciales son necesarias para alcanzar un diagnóstico definitivo y realizar una caracterización inicial. La detección de una anomalía en una valoración, como enfermedad pulmonar obstructiva en las pruebas de la función pulmonar (PFP), no nos permite descartar que exista otra anomalía (enfermedad tromboembólica crónica en una gammagrafía de ventilación-perfusión [V/P] y en la angiografía pulmonar) que predomine o pueda contribuir al proceso. Se recomienda realizar pruebas contingentes para esclarecer o confirmar los resultados de las pruebas cruciales, aunque solo hay que realizarlas en el contexto clínico apropiado. La combinación de las pruebas cruciales y las pruebas contingentes apropiadas nos ayudará a valorar los diagnósticos diferenciales de la columna de la derecha. Hay que tener presente que, para establecer un diagnóstico definitivo, pueden necesitarse otras evaluaciones específicas que no se recogen necesariamente en estas directrices generales. 6MM, prueba de marcha durante 6 min; AAD, aumento de tamaño de la aurícula derecha; ANA, anticuerpos antinucleares; AR, artritis reumatoide; AVD, aumento de tamaño del ventrículo derecho; CCD, cateterismo cardíaco derecho; CV, cardiopatía valvular; EAC, enfermedad arterial coronaria; ECG, electrocardiograma; EP, embolia pulmonar; ETC, enfermedad del tejido conjuntivo; ETE, ecocardiografía transesofágica; GSA, gases en sangre arterial; Htn, hipertensión; LES, lupus eritematoso sistémico; PECP, prueba de esfuerzo cardiopulmonar; PFH, pruebas de la función hepática; PFP, pruebas de la función pulmonar; PSVD, presión sistólica ventricular derecha; RxT, radiografía torácica; VD, ventricular derecho; VIH, cribado del VIH. (Tomado de McLaughlin W, Archer SL, Badesch DB, et al: ACCF/ AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension. A report o f the American College o f Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College o f Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. J Am Coll Cardiol 53:1573, 2009.) apetito) debe aumentar las sospechas en relación con este trastorno. En el registro de NIH, el tiempo medio transcurrido entre el comienzo de los síntomas y el diagnóstico era de 2 años (v. «Lecturas clásicas»). Por des gracia, los registros actualizados parecen indicar que sigue produciéndose una demora en su diagnóstico. En el registro REVEAL, el 21,1% de los pacientes experimentó síntomas durante más de 2 años antes de que les identificaran la HAP.20 El retraso en el diagnóstico era más frecuente en aquellos pacientes cuyos síntomas aparecían a una edad más temprana (<36 años) y en aquellos con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) o apnea obstructiva del sueño. Parece que las personas jóvenes 1 6 8 6 en las que se considera menos probable la existencia de un trastorno cardiopulmonar o en los casos en los que se piensa en alguna explicación alternativa para los síntomas son los más expuestos a un retraso en el diagnóstico. Exploración física La exploración física puede ser sutil o inespecífica, pero hay algunos hallazgos que deben hacernos sospechar una posible HAP.En la tabla 74-2 se enumeran los rasgos de la exploración física que tienen relevancia en la evaluación de la HP. En la mayoría de los pacientes con HAP se aprecia un componente pulmonar acentuado del segundo tono cardíaco debido a que la elevada El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. T A B L A 74-2 Datos de la exploración física concernientes a la evaluación de la hipertensión pulm onar SIGNO IM PLICACIÓ N S ig n o s f ís ic o s q u e re f le ja n la g r a v e d a d d e la h ip e r t e n s ió n p u lm o n a r Componente pulmonar acentuado de S2 (audible a nivel del ápice en >90%) La hipertensión pulmonar incrementa la fuerza de cierre de la válvula pulmonar Chasquido sistólico precoz Interrupción repentina de la apertura de la válvula pulmonar a una arteria a presión elevada Soplo de eyección mesosistólico Flujo de salida pulmonar transvalvular turbulento Elevación paraesternal izquierda Presencia de presión ventricular derecha elevada e hipertrofia S4 ventricular derecho (en el 38%) Presencia de presión ventricular derecha Onda a yugular aumentada Distensibilidad ventricular derecha reducida S ig n o s f ís ic o s q u e p u e d e n in d ic a r h ip e r t e n s ió n p u lm o n a r m o d e r a d a o g r a v e HP moderada o grave Soplo holosistóiico que aumenta con la inspiración Insuficiencia tricuspídea Ondas v yugulares aumentadas Pulso hepático Soplo diastólico Insuficiencia valvular pulmonar Reflujo hepatoyugular Presión venosa central elevada HP avanzada con insuficiencia ventricular derecha S3 ventricular derecho (en el 23% de los casos) Disfunción ventricular derecha Distensión de las venas yugulares Disfunción ventricular derecha, insuficiencia tricuspídea o ambas Hepatoesplenomegalia Disfunción ventricular derecha, insuficiencia tricuspídea o ambas Edema periférico (en el 32% de los casos) Ascitis Hipotensión arterial, presión del pulso reducida, extremidades frías Gasto cardíaco reducido, vasoconstricción periférica S ig n o s f ís ic o s q u e in d ic a n u n a p o s ib le c a u s a s u b y a c e n t e o a s o c ia c io n e s d e la h ip e r t e n s ió n p u lm o n a r Cianosis central Cociente ventilación-perfusión anómalo, comunicación intrapulmonar, hipoxemia, comunicación pulmonar-sistémica Dedos en palillo de tambor CC, adenopatía pulmonar Hallazgos en la auscultación cardíaca, como soplos sistólicos y diastólicos, chasquido de apertura y galope Cardiopatía o valvulopatía congénita o adquirida Estertores, matidez o ruidos respiratorios reducidos Congestión pulmonar, derrame o ambos Estertores finos, uso de músculos accesorios, sibilancias, espiración prolongada, tos productiva Enfermedad del parénquima pulmonar Obesidad, escoliosis, amígdalas aumentadas de tamaño Posible sustrato para una alteración de la ventilación Esclerodactilia, artritis, telangiectasias, fenómeno de Raynaud, erupciones Enfermedad del tejido conjuntivo Insuficiencia u obstrucción venosa periférica Posible trombosis venosa Úlceras por estasis venosa Posible AD Ruidos vasculares pulmonares HP tromboembólica crónica Esplenomegalia, angiomas de araña, eritema palmar, ictericia, caput medusae, ascitis Hipertensión portal AD, anemia drepanocítica; CC, cardiopatfa congénita; HP, hipertensión pulmonar. Tomado de McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al: ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension. A report o f the American College o f Car diology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College o f Chest Physicians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. JAm Coll Cardiol 53:1573, 2009. presión pulmonar provoca un cierre más contundente de la válvula pul monar. Si se escucha un S2 escindido en el ápice, P2 puede estar acentuado y hay que investigar aún más la posibilidad de la HAP. Los hallazgos de la exploración física ayudan a calibrar la gravedad de la HAP y detectar posibles trastornos asociados, tal como se resume en la tabla 74-2. Electrocardiogram a Aunque el electrocardiograma no es sensible ni específico para la HAP, es una prueba barata y no invasiva que puede proporcionar información muy útil. Entre los hallazgos electrocardiográficos habituales cabe destacar la dilatación de la aurícula derecha, la desviación del eje a la derecha y la dilatación del ventrículo derecho, a menudo con un patrón de distensión © (fig. 74-3). Radiografía torácica Entre los hallazgos de la radiografía torácica que pueden sugerir la exis tencia de HP cabe destacar unas sombras extensas de las arterias pulmo nares principal e hiliar, con «poda» o atenuación de los vasos periféricos (fig. 74-4) y una dilatación del ventrículo derecho, que se aprecia mejor en las proyecciones laterales. Hay otros hallazgos de la radiografía torácica que pueden apuntar a un diagnóstico asociado, como hiperinsuflación con aplanamiento diafragmático (EPOC) o congestión venosa pulmonar (cardiopatía izquierda). E cocard iogra fía Si se sospecha la posibilidad de HP por la anamnesis, la valoración de los factores de riesgo y los resultados de la exploración física, la siguiente 1687 H ip e rte n sió n p u lm o n a r E n fe r m e d a d e s de l c o r a z ó n , el pe r ic a r d io y el le ch o v a sc u la r p u l m o n a r FIGURA 74-4 Radiografía torácica de un paciente con HAP. prueba que hay que solicitar es una ecocardiografía (v. capítulo 14). La ecocardiografía constituye también una prueba de cribado no invasiva muy útil para descartar la HP en grupos de riesgo (p. ej., esclerodermia, CC). La ecocardiografía Doppler puede proporcionar simultáneamente una estimación aproximada de la presión sistólica ventricular derecha y una valoración de las secuelas funcionales y morfológicas de la HP, además de aportar pistas sobre otras posibles causas cardíacas de HP (v. fig. 1 4 -78). Entre los hallazgos ecocardiográficos más frecuentes de la HAP cabe citar la dilatación de la aurícula derecha, la dilatación y disfunción del ventrículo derecho, el tamaño reducido de las cavidades cardíacas izquierdas que no se llenan totalmente, el aplanamiento del tabique interventricular, la insuficiencia tricuspídea con una velocidad 1 6 8 8 elevada y la m enor excursión sistólica del plano anular tricuspídeo (TAPSE, del inglés tricuspid annular plane systolic excursion) (v. fig. 14-21). Se puede inyectar medio de contraste salino para detectar una deriva ción intracardíaca. Hay que tener en cuenta las limitaciones de la presión sistólica ventricular derecha estimada debido a que esta medición está expuesta a numerosas fuentes de error posible. En un paciente determi nado hay que valorar la presión sistólica ventricular derecha estimada dentro del contexto de los síntom as del paciente, los antecedentes m édicos y otros hallazgos de la ecocardiografía bidim ensional. En ausencia de otras posibles causas de HP, como cardiopatía izquierda o enfermedad pulmonar hipoxémica, una presión sistólica ventricular derecha estimada de más de 40 mmHg suele justificar un estudio más exhaustivo en un paciente con disnea inexplicable. Otros hallazgos ecocardiográficos que justifican una evaluación m ás exhaustiva son la dilatación de la aurícula y el ventrículo derechos y el movimiento anormal del tabique interventricular. Recientemente se ha publicado una serie de directrices para el estudio ecocardiográfico del corazón derecho adulto.21 La ecocardiografía proporciona, a menudo, información sobre la posi bilidad de HP del grupo 2, o HP secundaria a una cardiopatía izquierda. La ecocardiografía permite valorar fácilmente una disfunción ventricular izquierda sistólica o diastólica y las valvulopatías aórticas y mitrales. La dilatación de la aurícula izquierda puede ser indicio de una presión de llenadodel corazón izquierdo elevada. En algunos casos, especialmente en un paciente con CC, una ecocardio grafía transesofágica puede aportar información adicional. Actualmente, la ecocardiografía de esfuerzo tiene una utilidad controvertida. Los principales indicadores pronósticos ecocardiográficos de HAP son la presencia de un derrame pericárdico y la gravedad de la disfunción ventricular derecha. La estimación de la presión sistólica ventricular derecha tiene menos utilidad pronostica y, de hecho, ese parámetro puede disminuir al progresar la enfermedad y aumentar la disfuncionalidad del ventrículo derecho. Gam m agrafía de ven tilac ión -pe rfus ión . En los pacientes con disnea inexplicable y HP hay que descartar una posible HPTEC. Se considera que la gammagrafía de ventilación-perfusión es la prueba más sensible en estos casos.22 Si se obtiene una gammagrafía de ventilación-perfusión normal o de probabilidad muy baja, se puede descartar la HPTEC. Muchos pacientes con HAP muestran una perfusión ligeramente heterogénea, pero sin defectos segmentarios o más extensos. Aunque la TC helicoidal es un medio exce lente para evaluar las embolias pulmonares agudas, se puede pasar por alto una HPTEC con posible acceso quirúrgico. Si sigue existiendo la posibilidad El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. de una HPTEC tras los estudios de imagen no invasivos, hay que recurrir a la angiografía pulmonar. Esta prueba debe realizarse con mucho cuidado en los pacientes con hemodinámica avanzada. Es muy importante utilizar un material de contraste no aniónico y poco osmótico, con el menor flu jo y en la menor cantidad posibles. En la angiografía pulmonar, la HPTEC puede producir siluetas irregulares de contornos arteriales llenos de contraste, bolsas, telarañas, bandas y oclusión vascular completa. Pruebas de la fun c ió n pulm onar. Las pruebas de la función pulmonar permiten valorar posibles neumopatías obstructivas o restrictivas. Si hay que estudiar mejor estos posibles trastornos, se puede realizar una gasometría arterial o una TC de gran resolución. Los pacientes con HAP del grupo 1 pueden presentar una restricción modesta y una ligera reducción de la capacidad de difusión del monóxido de carbono. En los pacientes con esclerodermia, la aparición de HAP puede ir precedida por una disminución gradual de la capacidad de difusión del monóxido de carbono. Resonancia m agnética cardíaca. Aunque no es necesaria para diag nosticar la HAP, la resonancia magnética cardíaca (RMC) proporciona una excelente valoración de la función ventricular derecha y puede ser muy útil para evaluar una CC. En respuesta a la HP crónica, el ventrículo derecho se dilata, y disminuyen la función sistólica y el volumen de eyección. El tabique interventricular se comba hacia el ventrículo izquierdo durante la diástole y la sístole. De acuerdo con esto, un índice de volumen teledias tó lico ventricula r derecho in fe rio r a 84 m l/m 2, un índice de volum en telediastó lico ventricular izquierdo superior a 40 m l/m 2 y un índice de volumen de eyección superior a 25 m l/m2 se asocian a una supervivencia más prolongada de los pacientes con HAPI.23 Una fracción de eyección ventricular derecha inferior al 35% en la RMC permite predecir una mayor mortalidad.24 O xim etría noc tu rna . Además de la anamnesis, la oximetría nocturna puede ayudarnos a identificar a los pacientes con apnea obstructiva del sueño. En pacientes con una desaturación nocturna significativa, puede estar indicada una polisomnografía formal. La apnea obstructiva del sueño puede causar una HP modesta, mediada, en parte, por la vasoconstricción hipóxica. Una HAP significativa (PAPm > 35 mmHg) solo puede atribuirse a un trastorno respiratorio del sueño en muy pocos casos; sin embargo, si no se trata, la apnea obstructiva del sueño puede lim itar la eficacia de otras medidas de tra tam iento y, por consiguiente, debe estudiarse y tratarse concienzudamente en todos los pacientes con HAP. Estudios de la bo ra to r io . Debido a las asociaciones epidemiológicas, la evaluación diagnóstica debe inclu ir estudios de laboratorio para des cartar posibles enfermedades del tejido conjuntivo, enfermedad por VIH y hepatopatías. También se pueden medir los péptidos natriuréticos para valorar el pronóstico y la respuesta al tratamiento. Evaluación func iona l. La prueba de 6 min de marcha por la sala (6MM) es una importante prueba funcional para cuantificar la capacidad de ejer cicio. A pesar de sus limitaciones y de su escasa elegancia técnica, la 6MM (cuando se realiza correctamente y de un modo estandarizado) ha demos trado una gran utilidad a la hora de predecir el pronóstico y representa un parámetro importante que hay que incluir en la valoración clínica de la progresión de la enfermedad y de los efectos del tratamiento. La 6M M ha sido la variable principal de casi todos los estudios clínicos publicados hasta la fecha sobre la HAP En un reciente análisis de un grupo de pacientes que participaron en un estudio clínico de 16 semanas de tada lafilo frente a placebo, se in ten tó defin ir la mínima diferencia im portante de la 6M M .25 Utilizando una metodología de distribución y anclaje, los autores analizaron la correlación entre las variaciones en la dis tancia de 6M M y los cambios en la puntuación resumen de componentes físicos del Short-Form Health Survey (SF-36) de 36 apartados, y com probaron que la mínima diferencia im portante de la 6M M era de 33 m, aproximadamente. En otros dos metaanálisis se ha valorado la correlación entre la variación en la distancia de 6M M y los acontecim ientos clínicos en estudios clínicos a corto plazo, y se ha observado una correlación modesta o ningún tipo de correlación.26'27 Aunque sigue siendo útil para la valoración long itud ina l de un paciente determ inado, actualm ente se cuestiona la utilidad de la distancia 6M M como criterio principal en futuros estudios clínicos. La prueba de ejercicio cardiopulmonar representa un método más sofis ticado para valorar la capacidad de esfuerzo y el intercambio de gases. Entre los indicadores de pronóstico desfavorable durante la prueba de ejercicio cardiopulmonar cabe destacar una presión sistólica máxima inferior a 120 mmHg y una captación de oxígeno máxima inferior a 10,4 ml/kg/min. Cateterism o cardíaco derecho El estudio hemodinámico invasivo mediante CCD es una prueba crucial en la evaluación de cualquier paciente con posible HAP. El CCD se realiza, generalmente, tras la prueba no invasiva para la HP que hemos descrito anteriormente. Algunos pacientes en los que se sospecha inicialmente la posibilidad de HAP no necesitan un CCD debido a que las pruebas no © invasivas han proporcionado ya un diagnóstico alternativo. No obstante, todos aquellos en los que se sigue sospechando la posibilidad de HAP tras la evaluación no invasiva deben someterse a CCD antes de iniciar el tratamiento. La utilidad del CCD depende de la obtención de unos datos exactos y exhaustivos. Las mediciones fundamentales que se realizan durante el CCD son: • Saturación de oxígeno (venas cava superior e inferior, arterias pulmo nares y sistémicas). • Presión auricular derecha. • Presión ventricular derecha. • Presión arterial pulmonar. • Presión de llenado del corazón izquierdo (PEAP, presión auricular izquierda o PTDVI). • GC/índice cardíaco. •RVP • Presión arterial sistémica. • Frecuencia cardíaca. • Respuesta a vasodilatadores agudos. Un peligro habitual durante el diagnóstico invasivo de la HP es la interpretación errónea de la PEAP. La PEAP debe medirse al final de la espiración y en varios segmentos diferentes de los vasos pulmonares. Si hay alguna duda sobre la exactitud del registro de la PEAP, o si se obtienen unos resultados inesperados en un paciente determinado, es necesario medir la PTDVI. Puede que se necesite una sobrecarga de líquidos para poner demanifiesto la presencia de una disfunción diastólica. Se debe realizar una prueba con vasodilatadores agudos a la mayoría de los pacientes con HAPI. Entre las excepciones cabe citar los pacientes que no serían candidatos al tratamiento prolongado con un antagonista del calcio, como aquellos con inestabilidad hemodinámica o insuficiencia cardíaca derecha manifiesta. Los pacientes con HAP asociada no suelen responder a esta prueba. Los agentes más utilizados para la prueba de res puesta a vasodilatadores agudos son óxido nitroso inhalado, epoprostenol intravenoso y adenosina intravenosa. Una respuesta aguda se define como un descenso de la PAPm de 10 mmHg como mínimo hasta un valor absoluto inferior a 40 mmHg en el contexto de un GC que no varía o aumenta.2,28 Cum plim iento de las directrices Desgraciadamente, a pesar de que se han publicado recomendaciones de algoritmos diagnósticos en numerosas fuentes, en muchos pacientes se utilizan tratamientos específicos para la HAP sin haber completado los estudios diagnósticos necesarios. Recientem ente, se ha estudia do el cumplimiento del tratamiento con el algoritmo diagnóstico del American College of Chest Physicians.29 Esta iniciativa demostró que el cumplimiento de las directrices era muy escaso y que los estudios que menos se realizaban eran la gammagrafía de ventilación-perfusión (57%), la serología para elVIH (29%) y la serología para las enfermeda des del tejido conjuntivo (50%). Al 10% de los pacientes se les asignó el diagnóstico de HAP sin un CCD. Solo el 7% de los pacientes tratados con antagonistas del calcio cumplían los requisitos de pacientes que podían responder al tratamiento agudo. Los métodos para mejorar el cumplimiento de las directrices pueden ayudar a mejorar el trata miento y el pronóstico de los pacientes con HAP. Antes de comenzar el tratamiento específico para la HAP, es fundamental establecer un diagnóstico correcto. Tratamiento El tratamiento de la HAP ha evolucionado considerablemente en la última década, debido, en parte, al mejor conocimiento de la enfermedad y a la aparición de fármacos que actúan específicamente sobre determinados aspectos conocidos del proceso patológico. En los últimos años se han publicado numerosos algoritmos de tratamiento. En la figura 74-5 se reproduce el algoritmo del simposio mundial celebrado en 2013 en Niza (Francia).30 A menudo, se toman las decisiones sobre el tratamiento teniendo en cuenta la gravedad de la enfermedad. En la tabla 74-3 se revisan algunos factores conocidos que influyen en el pronóstico de los pacientes con HAP. Los objetivos actuales del tratamiento consisten en m ejorar los síntomas, la tolerancia al ejercicio, la función ventricular derecha y la hemodinámica. Aunque nos esforzamos por mejorar la supervivencia, los estudios clínicos sobre la HAP tienen, en muchos casos, un tamaño y una duración insuficientes para poder demostrar un efecto beneficioso sobre la supervivencia, pero un metaanálisis reciente de los tratamientos aprobados actualmente parece indicar que tienen efectos duraderos sobre el pronóstico.31 1689 H ip e rte n sió n p u lm o n a r E n fe r m e d a d e s de l c o r a z ó n , el pe r ic a r d io y el le ch o v a sc u la r p u l m o n a r T A B L A 74 -3 Hipertensión arterial pulmonar: factores determ inantes del pronóstico* FACTORES DETERMINANTES DEL RIESGO RIESGO BAJO (BUEN PRONÓSTICO) RIESGO ELEVADO (MAL PRONÓSTICO) Indicios clínicos de insuficiencia del VD No Sí Progresión de los síntomas Gradual Rápida Clase de la OMS1 II, III IV Distancia en 6MM* Más larga (>400 m) Más corta (<300 m) PECP Vo2 máximo > 10,4 ml/kg/min Vo2 máximo < 10,4 ml/kg/min Ecocardiografía Disfunción del VD mínima Derrame pericárdico, aumento de tamaño/ disfunción del VD importante, aumento de tamaño de la aurícula derecha Hemodinámica PAD < 10 mmHg, IC > 2,5 l/min/m2 PAD > 20 mmHg, IC < 2 l/min/m2 BNP5 Mínimamente elevado Aumentado significativamente 6MM, prueba de 6 min de marcha; BNP, péptido natriurético cerebral; IC, índice cardíaco; PAD, presión auricular derecha; PECP, prueba de esfuerzo cardiopulmonar; VD, ventrículo derecho; Vo2 máximo, promedio de captación máxima de oxígeno durante el ejercicio. *La mayoría de los datos disponibles corresponden a la HAPI y son pocos los datos que existen sobre otras formas de HAP. No se debe confiar en un único factor aislado para realizar predicciones sobre el riesgo. fLa clase de la OMS es la clasificación funcional para la HAP y representa una modifi cación de la clase funcional de la NYHA. *En la distancia en la 6MM influyen también la edad, el sexo y la estatura. §Dado que los datos relativos a la influencia del BNP sobre el pronóstico son actualmen te muy limitados y puesto que en el BNP pueden influir numerosos factores, como la función renal, el peso, la edad y el sexo, no se ofrecen cifras absolutas para esta variable. Tomado de McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, et al: ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension. A report o f the American College o f Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association developed in collaboration with the American College o f Chest Physi cians; American Thoracic Society, Inc.; and the Pulmonary Hypertension Association. JAm Coll Cardiol 53:1573, 2009. M edidas generales. El asesoramiento elemental y la información sobre la enfermedad son dos componentes importantes de la asistencia de los pacientes con HAP. Se recomienda un ejercicio aeróbico suave y escalonado, como caminar. Se han podido demostrar los efectos beneficiosos de la rehabilitación pulm onar intensiva.32 Se aconseja a los pacientes que no realicen esfuerzos físicos muy intensos ni ejercicios isométricos, ya que pueden provocar un síncope por esfuerzo. Se recomienda el suplemento de oxígeno para mantener la saturación por encima del 92% en reposo, y con el esfuerzo, el sueño o la altitud. Esto puede ser inviable en pacientes con derivación intracardíaca (como un foramen oval permeable). Conviene seguir una dieta hiposódica (<2.400 mg/día), especialmente cuando hay que tratar la volemia en los pacientes con insuficiencia ventricular derecha. También se recomiendan las vacunaciones rutinarias, por ejemplo, contra la gripe y la neumonía neumocócica. Las fluctuaciones hemodinámicas de la gestación, el parto y el período posparto suponen un peligro potencial para la vida de las pacientes con HAP, con una mortalidad materna del 30-50%. Las directrices vigentes reco miendan evitar o interrumpir prematuramente la gestación en las mujeres con HAP.33 En un informe contemporáneo de embarazos en pacientes con HAP se describían 26 gestaciones en 13 centros de HAP.34 Se produjeron tres fallecimientos (12% ) y una paciente desarrolló insuficiencia cardíaca derecha refractaria y tuvo que someterse a un trasplante de corazón-pulmón tras el parto. Se produjeron dos abortos espontáneos y seis inducidos. En conjunto, el 62% de las gestaciones dieron lugar a niños sanos sin com plicaciones maternas. Estas mujeres tenían una HAP adecuadamente con trolada (RVP media de 500 ± 352 dinas-s • cm-5). La mitad de ellas respondió prolongadamente a los antagonistas del calcio. Es importante hablar sobre métodos anticonceptivos eficaces con las mujeres en edad fértil a las que se diagnostica HAP. T ra tam iento de fo n d o . A pesar de la escasez de datos, los diuréticos y los anticoagulantes suelen ser tratamientos apropiados para los pacientes con HAP. Se ha estudiado el uso de anticoagulantes en tres series de observación no controladas, una prospectiva y dos retrospectivas, funda mentalmente en pacientes con HAPI (v. «Lecturas clásicas»). En las tres se observó un aumento de la supervivencia. En la mayoría de las directrices se recomienda la anticoagulación con warfarina, con ajuste de dosisa un cociente internacional normalizado (INR) de 1,5-2,5, en pacientes con HAPI. Disponemos de pocas pruebas sobre la anticoagulación en pacientes con otras formas de HAP, aunque la mayoría de los expertos recomiendan la anticoagulación con warfarina en aquellos pacientes con la enfermedad más avanzada, como aquellos que reciben tra tam iento intravenoso continuo, siempre que no existan contraindicaciones. Los diuréticos están indicados para tra tar la sobrecarga de volumen del ven trículo derecho. En ocasiones, hay que utilizar diuréticos intravenosos. Es necesario controlar estrechamente los electrólitos séricos y la función renal. Existen muy pocos datos sobre la digoxina, aunque a veces se utiliza en pacientes con insuficiencia cardíaca derecha y GC reducido, y en aquellos con arritmias auriculares. A n tagon is tas de l calcio Los antagonistas del calcio pueden ser un tratamiento muy eficaz en los escasos pacientes que demuestran una respuesta muy intensa a la prueba con vasodilatadores agudos, como hemos explicado ante riorm ente. El consenso actual define una respuesta positiva como un descenso de la PAPm de al m enos 10 m mHg hasta una PAPm de 40 mmHg o m enos con mantenim iento o aumento del GC. Los pacientes que cumplen estos requisitos pueden ser tratados con un antagonista del calcio, y hay que vigilar estrechamente la seguridad y la eficacia de este tratamiento. Si los pacientes que cumplen la definición de una respuesta aguda no mejoran a una clase funcional I o II con los antagonistas del calcio, no hay que considerarlos respondedores crónicos y hay que prescribirles un tratamiento alternativo específico para la HAP. Son muy pocos los pacientes (<7% ) con HAPI que res ponden adecuadamente a largo plazo a los antagonistas del calcio.28 Los agentes más utilizados son amlodipino, diltiacem y nifedipino de acción prolongada. Hay que evitar el verapamilo, debido a sus posibles efectos inotrópicos negativos. Prostanoides Debido a la menor concentración de prostaciclina sintetasa, los pacientes con HAP sintetizan menos prostaciclina I2, un vasodilatador con efectos antiproliferativos. La administración de prostanoides ha constituido la piedra angular del tratamiento de la HAP durante casi dos décadas. Actualmente, se comercializan numerosos prostanoides: epoprostenol FIGURA 74-5 Algoritmo para el tratamiento de la HAP. Entre los tratamientos de fondo se incluye la anticoagulación con warfarina, recomendada en todos los pacientes con HAPI que no tengan ninguna contraindicación. Los diuréticos se emplean para tratar la insuficiencia cardíaca derecha. El oxígeno se recomienda para mantener una saturación de oxígeno por encima del 90%. Se deben realizar pruebas con vasodilatadores agudos a todos los pacientes con HAPI que pueden ser candidatos potenciales al tratamiento prolongado con antagonistas del calcio (AC). Los pacientes con HAP secundaria a un trastorno que no sea HAPI responden muy poco al tratamiento prolongado con AC orales, y en estos casos es necesario individualizar la utilidad de la prueba de vasodilatadores agudos. Los pacientes con HAPI en los que no se considera la posibilidad del tratamiento con AC, como aquellos con insuficiencia cardíaca derecha o inestabilidad hemodinámica, no deben someterse a la prueba de vasodilatadores agudos. Los AC están indicados únicamente en aquellos pacientes que responden positivamente a los vasodilatadores agudos, y en los que hay que vigilar estrechamente la seguridad y la eficacia del tratamiento. En los pacientes que no responden positivamente a la prueba de vasodilatadores agudos y son de bajo riesgo de acuerdo con la valoración clínica (v. tabla 74-3), la primera línea de tratamiento recomendada sería el tratamiento oral con un antagonista de receptores de la endotelina (ARE) o un inhibidor de la fosfodiesterasa-5 (IPDE-5). Si no conviene utilizar la vía oral, habría que considerar otros posibles tratamientos basándose en el perfil del paciente, los efectos secundarios y los riesgos que conlleva cada tratamiento. En los pacientes considerados de alto riesgo de acuerdo con la valoración clínica (v. tabla 74-3), la primera línea de tratamiento recomendada sería la administración continua de una prostaciclina intravenosa (epoprostenol o treprostinil). Si un paciente no es buen candidato para el tratamiento intravenoso continuo, habría que considerar otras opciones basándose en su perfil y en los efectos secundarios y los riesgos que conlleva cada tratamiento. El epoprostenol mejora la capacidad para el ejercicio, los parámetros hemodinámicos y la supervivencia de los pacientes con HAPI, y es la opción de elección para los pacientes en peor estado. Se debe considerar la posibilidad de un tratamiento combinado cuando los pacientes no responden adecuadamente a la monoterapia inicial. CF-OMS, clase funcional de la Organización Mundial de la Salud; EGC, estimuladores de la guanilato ciclasa; HAPA, HAP asociada; SAB, septostomía auricular con balón. (Tomado de Galié N, Corris PA, Frost A, et al: Updated treatment algorithm o f pulmonary arterial hypertension. J Am •1690 Coll Cardiol 62[25 Suppl]:D60, 2013.) El se vi er . F ot oc op ia r sin au to riz ac ió n es un de lit o. Entrenamiento de ejercicios supervisado (l-A) Apoyo psicosocial (l-C) Evite la actividad física agotadora (l-C) Evite la gestación (l-C) Inmunización contra gripe y neumococo (l-C) Medidas generales y tratamiento de apoyo Derivación a un experto (l-C) Prueba de vasorreactividad aguda (l-C para HAPI) (llb-C para HAPA) Anticoagulantes orales: HAPI, HAP hereditaria y HAP por anorexígenos (lla-C) HAP (llb-C) Diuréticos (l-C) Oxígeno (l-C) Digoxina (llb-C) rVASORREACTIVO- CF-OMS l-ll AC (l-C) Continúe con AC Respuesta sostenida (CF-OMS l-ll) □ : NOVASORREACTIVO - Sí T R A T A M IE N T O IN IC IA L C O N F Á R M A C O S A P R O B A D O S P A R A TR A TA R LA H A P Rojo: morbilidad y mortalidad como criterio primario en estudio controlado aleatorizado o reducción de la mortalidad por todas las causas (definida prospectivamente) * El nivel de evidencia se basa en la CF de la OMS de la mayoría de los pacientes de los estudios t Aprobado solo en EE. UU. (treprostinil inhalado), en Nueva Zelanda (iloprost i.v.), en Japón y Corea del Sur (beraprost) * Fármacos en proceso de aprobación reguladora Recomendación Prueba* CF-OMS II CF-OMS III CF-OMS IV 1 A o B Ambrisentán Bosentán Macitentán* Riociguat* Sildenafilo Tadalafilo Ambrisentán Bosentán Epoprostenol i.v. Iloprost inhalado Macitentán* Riociguat* Sildenafilo Tadalafilo Treprostinil s.c., inhaladot Epoprostenol i.v. lia C Iloprost i.v.t Treprostinil IN Ambrisentán, bosentán Iloprost inhalado e i.v.t Macitentán* Riociguat* Sildenafilo, tadalafilo Treprostinil s.c., i.v., inhaladot Ilb B Beraprostt C Tratamiento combinado inicial Tratamiento combinado inicial Tratamiento combinado secuencial (l-A) ARE Prostanoides--------t -------- IPDE-5 o EGC* RESPUESTA CLINICA INSUFICIENTE RESPUESTA CLINICA INSUFICIENTE AL TRATAMIENTO MÁXIMO CONSIDERE LA VIABILIDAD DEL TRASPLANTE DE PULMÓN DERIVACION PARA TRASPLANTE DE PULMÓN (l-C) SAB (lla-C) H ip e rte n sió n p u lm o n a r E n fe r m e d a d e s de l c o r a z ó n , el pe r ic a r d io y el le ch o v a sc u la r p u l m o n a r Vllll 1692 (intravenoso continuo), treprostinil (subcutáneo continuo, intravenoso continuo, inhalado intermitente) e iloprost (inhalado intermitente). Los prostanoides constituyen tratamientos complejos que es mejor administrar en centros con experiencia en los complicados sistemas de administración y en el tratamiento crónico de sus efectos secundarios y su posología. El epoprostenol fue el primer tratamiento aprobado por la Food and Drug Administration (FDA) estadounidense para lo que en 1995 se conocía como HPP. En estudios clínicos controlados aleatorizados en pacientescon H P (actualmente denominada HAPI), se demostró una mayor tolerancia al ejercicio medida por la distancia 6MM, las pruebas hemodinámicas, la calidad de vida y la supervivencia en un período de 12 semanas (v. «Lecturas clásicas»). En series de observación a largo plazo se ha evidenciado igualmente un aumento de la supervivencia con epoprostenol intravenoso.35,36 Además, se ha estudiado el uso del epo prostenol intravenoso para tratar la HAP relacionada con el espectro de trastornos esclerodérmicos. En un estudio clínico controlado aleatorizado de 12 semanas en esta población se observaron mejoras de la distancia 6M M y los parámetros hemodinámicos.37 En series de observación se han evidenciado también efectos favorables del epoprostenol intravenoso en pacientes con numerosas formas de HAP asociada. El epoprostenol debe administrarse en infusión intravenosa continua. Los pacientes deben aprender las técnicas de preparación estéril de la medicación, el manejo de la bomba de infusión ambulatoria y los cuidados del catéter venoso central. Más recientemente, se ha aprobado el uso de un preparado de epoprostenol termoestable con el que no hay que utilizar bolsas de hielo y que puede mezclarse con menos frecuencia. Normalmente, la administración intravenosa de epoprostenol comienza en el hospital con una dosis de 2 ng/kg/min y se va aumentando gradual mente la dosis, dependiendo de los síntomas de HAP y de los efectos adversos del tratamiento. Aunque la posología varía mucho de unas personas a otras, la dosis óptima para la mayoría de los pacientes adultos suele ser del orden de 25-40 ng/kg/min. Se ha podido observar un estado de GC elevado en una serie de pacientes con HAPI tratados con epopros tenol crónico, lo que parece confirmar que este fármaco tiene efectos inotrópicos positivos. La aparición de un estado crónico de gasto cardíaco elevado podría tener efectos perjudiciales a largo plazo sobre la función cardíaca subyacente, por lo que debe evitarse. Los efectos secundarios más frecuentes son dolor mandibular, rubor, náuseas, diarrea, erupciones y dolores musculoesqueléticos. Las infecciones y las interrupciones de la infusión pueden poner en peligro la vida de los pacientes. El treprostinil es un análogo estable de la prostaciclina que tiene efectos farmacológicos similares a los del epoprostenol, pero se diferencia porque es químicamente estable a la temperatura ambiente y tiene una vida media más larga (4 h). Actualmente, está autorizado su uso en infusión subcutánea continua, infusión intravenosa continua o inhalación intermi tente. En un primer momento, se investigó su uso en infusión subcutánea en un estudio aleatorizado multicéntrico controlado frente a placebo en 470 pacientes a lo largo de un período de 12 semanas.38 La distancia 6MM aumentó 16 m, aunque este aumento dependía de la dosis. No se ha establecido la dosis óptima de treprostinil, pero suelen utilizarse dosis de 75-150 ng/kg/min. El 85% de los pacientes experimentan efectos adversos, como dolor y eritema en el lugar de la infusión subcutánea. Otros efectos secundarios habituales son cefaleas, diarrea, erupciones y náuseas. Basándose en los datos de bioequivalencia, la FDA ha aprobado también el uso del treprostinil en infusión intravenosa continua. Se ha publicado que la administración intravenosa de treprostinil conlleva una mayor incidencia de sepsis por gramnegativos que la infusión intravenosa de epoprostenol. Parece que la eficacia a largo plazo de las prostaciclinas parenterales depende, en gran medida, de la estrategia de aumento gradual de la dosis del fármaco a lo largo del tiempo. Es importante incrementar la dosis hasta el punto en que los pacientes que siguen manifestando síntomas puedan tolerar los efectos secundarios, ya que existe una relación directa entre la dosis del fármaco y la mejora en las pruebas de ejercicio y los parámetros hemodinámicos. Una vez que se ha alcanzado una dosis óptima, hay que mantenerla a partir de ese momento. Los pacientes que experimentan un deterioro tras un período de estabilidad prolongado no suelen responder a nuevos aumentos de la dosis. Más recientemente, se ha aprobado el uso del treprostinil para la inha lación intermitente. En un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado frente a placebo en 235 pacientes con HAP que seguían manifestando síntomas a pesar del tratamiento con sildenafilo o bosentán oral, la adición de treprostinil inhalado permitió mejorar el criterio primario de distancia 6MM.39 Los efectos secundarios habituales consistían en tos, cefaleas, náuseas, mareos y rubor. La dietanolamina de treprostinil es una sal del treprostinil que libera el fármaco lentamente en comprimidos osmóticos de liberación prolongada que se toman dos veces al día. Se ha estudiado el uso del treprostinil oral como monoterapia en 349 pacientes con HAP durante un período de 12 semanas. Se observó un aumento de 23 m (P = 0,0125) en el criterio primario de distancia 6MM.4(1 No mejoraron los criterios secundarios de tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico o de la clase funcional. Los efectos adversos más frecuentes fueron cefaleas, náuseas, diarrea y dolor mandibular. También se ha estudiado el uso del treprostinil oral en 350 pacientes con HAP a modo de tratamiento complementario de antagonistas de receptores de la endotelina y/o inhi bidores de la fosfodiesterasa (FDE).41 En este estudio de 16 semanas de duración, la diferencia media corregida frente a placebo en la distancia 6MM fue de 11 m (P = 0,07). No se observó ninguna mejora en los criterios secundarios de tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico o en la clase funcional, y el perfil de efectos adversos fue similar al observado en el estudio de monoterapia. En octubre de 2012, la FDA rechazó la aprobación de la nueva aplicación para el treprostinil oral. El iloprost es un prostanoide inhalado que ha sido investigado en un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado frente a placebo, de 12 semanas de duración en 207 pacientes.42 En este estudio se observó una mejora en un nuevo criterio compuesto, que incluía una mejoría de al menos un nivel de clase funcional, un aumento de la distancia 6MM de al menos el 10% y la ausencia de deterioro clínico. También se ha estudiado el uso combinado del iloprost inhalado con bosentán en un estudio multicéntrico, aleatorizado, controlado frente a placebo. Des pués de 12 semanas se apreciaron mejoras en la clase funcional y en el tiempo hasta el empeoramiento clínico. La combinación resultó apa rentemente segura. Los efectos secundarios más frecuentes del iloprost inhalado fueron tos, cefaleas, rubor y dolor mandibular. En estudios en los que se ha evaluado el uso del iloprost inhalado en pacientes con HAP que estaban tomando bosentán, se han obtenido resultados contradictorios. En uno de ellos se observó un aumento del tiempo transcurrido hasta el empeoramiento clínico y un incremento casi estadísticamente significativo de la distancia 6MM de 26 m (P = 0,051), mientras que el otro tuvo que terminar prematuramente debido a su inutilidad. Se ha comprobado que los análogos inhalados de la prostaciclina mejo ran la hemodinámica pulmonar y la capacidad funcional, y, en algunos casos, permiten posponer el momento del empeoramiento clínico en pacientes con HAP. La inhalación ofrece un acceso alternativo adecua do para el tratamiento con prostaciclina en pacientes que tienen problemas para el tratamiento por infusión continua. Entre las ventajas potenciales cabe destacar la facilidad de administración, los menores efectos secun darios sistémicos y el acceso limitado a las zonas mejor ventiladas del pulmón, lo que reduce la discrepancia ventilación-perfusión. Aunque no se ha comparado directamente la eficacia a largo plazo del tratamiento con prostanoides inhalados y la de la infusión intravenosa o subcutánea, la mayoría de los expertos considera que las dos últimas
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