DIAPO Ciclo de krebs

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Ciclo de Krebs e importancia médica
Apoptosis: destrucción o muerte celular programada o provocada por el mismo
organismo, con el fin de autocontrolar su desarrollo y crecimiento. Se genera por
señales celulares controladas genéticamente.
Intermediarios están relacionados con el proceso de apoptosis:
RL activa la expresión del gen supresor de tumores p53, que a continuación, activa las proteínas pro-apoptóticas.
El gen p53 expresan PUMA y NOXA y codifican para los dos miembros de la familia Bcl2 que gobiernan la permeabilización de
la membrana mitocondrial externa, Bax y Bak.
Los Bax y Bak reducen la membrana mitocondrial liberando citocromo C y Apaf-1.
El CYP C se une a Apaf-1 y procaspasa-9, se forma un apoptosoma que activa la caspasa-9.
La caspasa-9 se activa, generando activación de las caspasas-3 y -7 para la digestión.
Sistema de Transporte Mitocondrial
Lanzadera de Glicerofosfato
Los NADH sintetizados en el citosol
ingresan a la mitocondria a través
de ésta lanzadera.
LANZADERA MALATO-ASPARTATO: MATRIZ MITOCONDRIAL
En el corazón e hígado, los e- del NADH citosol son transportados a la mitocondria por la lanzadera del malato-
aspartato, que utiliza dos transportadores de membrana y 4 enzimas (2 U malato deshidrogenasa y 2 U de
la aspartato transaminasa). Los e- son transferidos desde el NADH en el citosol al oxaloacetato, formando
malato, que atraviesa la membrana mitocondrial interior y entonces es reoxidado por NAD+ en la matriz para
formar NADH en una reacción catalizada por la malato deshidrogenasa.
Esta lanzadera en contraste con la lanzadera del glicerol-3-fosfato, es reversible.
El glutamato dona un grupo
amino formando aspartato y
α-cetoglutarato.
El aspartato es desaminado
para formar oxalacetato y el
ciclo empieza de nuevo.
Fosforilación Oxidativa
La cadena de transporte de e- y la fosforilación oxidativa están acopladas por el gradiente de protones. El flujo
de protones crea un gradiente de pH y un gradiente electroquímico. Este gradiente de protones es usado por la
ATP sintasa para formar ATP vía la fosforilación oxidativa.
Es un proceso metabólico que utiliza energía liberada por la oxidación de nutrientes para
producir ATP.
Mitochondrial generation and systemic propagation of oxidative
stress, and overview of redox balance mechanisms.
Perl, A. (2013) Oxidative stress in the pathology and treatment of systemic lupus erythematosus
Nat. Rev. Rheumatol. doi:10.1038/nrrheum.2013.147
Generación mitocondrial y propagación sistémica de estrés oxidativo .
Metabolismo del alcohol
Importancia de Glucógeno
Enfermedad de 
Pompe
Debilidad muscular, alteraciones de la marcha ,dolor muscular ,dificultad para subir escaleras ,caídas frecuentes y
separación escapular.
Importancia de 
Glucógeno en el 
cerebro
Figure 1 - Glycogen metabolism in the brain and its dysregulation in Lafora disease.
Pierre J Magistretti & Igor Allaman Nature Neuroscience 10, 1341 - 1342 (2007)
Enfermedad de Lafora
Gluconeogénesis
Ciclo de Cori
Síntesis de Glucosa a partir de compuestos no 
glucosídicos.
Gluconeogénesis
Ciclo de la Alanina
Vía Pentosa Fosfato en el eritrocito 
Función Antioxidante
Deficiencia de glucosa-6-fosfato deshidrogenasa
Malaria
Biol. Rev. (2015), 90, pp. 927–963. doi: 10.1111/brv.12140
Mecanismo molecular de la Insulina
The insulin receptor is a tyrosine kinase that undergoes autophosphorylation, and 
catalyses the phosphorylation of cellular proteins such as members of the IRS family
La insulina al unirse con el RI se activa la tirosina cinasa que autofosforila a la subunidad β, y cataliza la
fosforilación de las proteínas celulares, tales como miembros de la familia IRS.
Glicerofosfolípido = Fosfoglicérido
Pathways for synthesis of DPPC. The de novo pathway 
requires phosphorylation of choline and subsequent 
acylation with palmitoyl CoAs. 
Aron B. Fisher J Appl Physiol 2014;116:1521-1530
Nature Medicine 16, 1078–1079 (2010) doi:10.1038/nm1010-1078
Surfactante pulmonar
Vías para la síntesis de DPPC :
La vía de novo requiere la fosforilación de colina y la posterior 
acilación con palmitoil-CoA.
La DPPC (dipalmitoilfosfatidilcolina) constituye 36-40 % del 
surfactante..
Glicerofosfolípido = 
Fosfoglicérido
Copyright © 2013 Bioquímica 
Médica Básica. A. Marks
Síntesis de plasmalógenos
Síndrome cerebro-hepato-renal
Enfermedad metabólica hereditaria
Producida por una deficiencia en la biosíntesis
de los peroxisomas:
Hepatomegalia, hipotonia, fontanela grande,
suturas craneales abiertas.
Orejas diplásicas, aumento de la separación de
los ojos.
Párpados edematosos, nistagmo, retraso
mental.
Deficiencia de dihidroxiacetona fosfato aciltransferasa (DHAPAT),
Proteína multifuncional (MFP2 ).
Lípidos Complejos - Esfingolípidos
Copyright © 2013 Bioquímica Médica Básica. A. Marks
Síntesis de Gangliósidos
Enfermedad de Tay-Sachs
Tay-Sachs enfermedad rara que afecta al SNC (hereditario, autosómico recesivo
común en descendientes de hebreos). No se produce la enzima hexosaminidasa-A
que degrada gangliósidos, que se acumula y degenera el SNC (ciegos, sordos,
mentalmente retrasados y paralizados solo en uno o dos años y la mayoría no
viven más allá de los cinco años).
Fosfolipasa A
Bourgeois, E.A., et al. 2015. J. Exp. Med.
doi:10.1084/jem.20141505
La PLA2 del veneno de la abeja y del Aedes aegypti, se
introduce en la piel humana, y se une a los fosfolípidos
generando lisofosfolípidos que funcionan como
neoantígenos.
•Los neoantígenos en las células de Langerhans de la
epidermis, se cargan en proteínas CD1a y presentarlos
en su superficie de las células T reactivas con CD1a-
residente de la piel. Estas células T producen citocinas
(IL-22) que contribuyen a la respuesta inflamatoria.
Lipasas, digestión y absorción de lípidos
Las micelas son gotas esféricas y cilíndricas de tres a seis nanómetros de diámetro compuestas de 20 a 40 moléculas de sales
biliares.
TGC + H2O + lipasa se forma MAG + Ácido esteárico.
TGC + H2O + hidrólisis se forma glicerol + ácido graso
Lipasas, digestión y absorción de lípidos
Copyright © 2013 Bioquímica Médica Básica. A. Marks
Quilomicrones (lipoproteínas) sintetizadas en el epitelio del intestino formado por 90% TGC, fosfolípidos y colesterol. Se
absorben y se transportan a través del sistema linfático. 2% de proteínas especializadas, llamadas apoproteínas (Apo B48) que
estabilizan a las moléculas de lípidos.
Mecanismo molecular de la grelina y 
obestatina
La grelina es una hormona sintetizada principalmente por el estómago, cuya función es:
Informar al hipotálamo de que el cuerpo debe alimentarse.
Estimula la secreción de hormona del crecimiento (GH) en la hipófisis
Favorece la regulación del metabolismo energético.
Desacil-grelina (isoforma de grelina, forma activa) altera la motilidad en ayunas.
La obestatina es una hormona producida en las células de la mucosa del estómago y el intestino. Su efecto es disminuir el
apetito.
Grelina se une receptor GHSR que se acopla con la PGq que activa a la fosfolipasa C, que hidroliza al PIP2 generando DAG e IP3 que se
une al RIP3 del RS para aumentar Ca++, que se una a la calmodulina (Ca++-calmodulina), se activa AMPK que fosforila al complejo de
esclerosis tubular 2 (TSC2), para que se active el intercambio del GDP por el GTP que va a fosforilar al mTOR (Mammamlian target of
rapamycin ) produciendo la señal orexígena (incrmento del apetito).
Mecanismo 
molecular 
de la 
Grelina
Mecanismo molecular de la Leptina
La leptina (proteína OB) es una hormona producida en su mayoría por los adipocitos; también se expresa en el hipotálamo,
el ovario y la placenta. Actúa en el núcleo arqueado promoviendo una señal de saciedad en el cerebro.
La deficiencia y resistencia a la leptina conducen a la hiperfagia, disminuye el gasto E°lo cual condiciona a la obesidad. Hay
06 isoformas de receptor de leptina (ObRa-f) pero solo el lepRb activa a las cinasas.
La leptina se une a lepRb y se dimeriza, para unirse a las JAK que fosforila a la tirosinay que es reconocida por las proteínas
SAT3 (Transductor de señal y activador de la transcripción 3) para la autofosforilación y la transcripción.
Mecanismo molecular de la Leptina
La leptina se une al lepRb y acoplándose a la IRS2 y esto activa a la enzima PI3-K (tiene dos subunidades p85 y p110), que
activa a la proteína cinasa B (PKB) que fosforila al factor de transcripción FOXO1 y al complejo de esclerosis tubular 2
(TSC2), para que se active al intercambiar el GDP por el GTP que va a fosforilar al mTOR (Mammamlian target of rapamycin )
produciendo la señal anorexígena.
Mecanismo 
molecular de 
las incretinas
Se tiene dos tipos:
GIP (polipéptido insulinotrópico dependiente de glucosa), liberado por las células K del duodeno y yeyuno.
GLP-1 (péptido relacionado al glucagón tipo 1), liberada por células L del duodeno, íleon e intestino grueso.
Son liberadas al torrente circulatorio en respuesta a la ingestión de nutrientes, regula la secreción de insulina y glucagón de manera
dependiente de la glucosa.
GLP-1 y GIP tienen una vida media muy corta, siendo degradadas por la DPP-4 (dipeptidil peptidasa 4) generando péptidos inactivos.
GIP se unen a RGIP de los islotes pancreáticos.
GLP-1 se unen a RGLP-1 de células alfa y beta de los
islotes del páncreas.
Ambos se acoplan a la PGs, ADC, AMPc y activan a
la proteinkinasa A, la cual cierra los canales de K+
sensibles al ATP e induce al incremento de Ca++, que
cumple las acciones antidiabetogénicas.
Síntesis de 
Triglicéridos
En el hígado y tejido adiposo los
triglicéridos son producidos por una
vía que contiene el intermediario
ácido fosfatídico.
Derivado del proceso de glucólisis
Síntesis de Triglicéridos en el intestino
Re-síntesis de Triglicéridos en células intestinales 
Copyright © 2013 Bioquímica Médica 
Básica. A. Marks
Las sales biliares forman micelas mixtas con los lípidos; sobre las micela actúan las enzimas digestivas.
Rol de las lipoproteinas
Aldons J. Lusis et al. Circulation. 2004;110:1868-
1873
La enfermedad de Tangier (ET) se
caracteriza por una ausencia casi
completa de HDL en plasma. Hay
crecimiento del hígado, bazo,
nódulos linfáticos, amígdalas y
neuropatía periférica.
Lipasa lipoproteica periférica (LPL): cataboliza quilomicrones y VLDL.
Lipasa lipoproteica hepática (LH): cataboliza remanentes de quilomicrones, VLDL y HDL2.
Lecitin colesterol acil transferasa (LCAT), esterifica el colesterol libre en las HDL, transfieriendo ácidos grasos desde los fosfolípidos al
colesterol libre.
Proteína transportadora de colesterol éster (CEPT): transporta colesterol éster desde las HDL a VLDL, IDL y LDL y de triglicéridos desde
las VLDL a HDL y LDL. Proteína de transferencia de fosfolípidos (PLTP). HDL colesterol se une al transportador ABCA1.
Síntesis de VLDL
Copyright © 2013 Bioquímica Médica Básica. A. Marks
Destino de las VLDL – IDL - LDL
Copyright © 2013 Bioquímica Médica Básica. A. Marks
El proceso aterogénico y su desarrollo en las enfermedades autoinmunes
Acta Bioquím Clín Latinoam 2007; 38 (2): 181-92
Aterogénesis
Oxidación de las 
lipoproteínas plasmáticas en 
el ambiente subendotelial
Activación de las células del endotelio vascular
Acumulación de lípidos en la 
pared vascular
Proliferación y migración hacia 
la íntima de las células 
musculares lisas 
Aterogénesis
Mecanismo de Oxidación: LDL
1.- Macrófagos --˃mieloperoxidasa
Lisina
Enlace covalente
Malondialdehido-CHO
APOB100
2.- Glicación
NH3
APOB100
Glucosa
3.- Macrófagos --˃Lipoxigenasa
AG Hidroperoxidos
Oxidación
Mecanismo de Oxidación: LDL
4.- En LDL pequeñas
APOB100
Arginina
Lisina
Cargas 
positivas
Cargas
Negativas
Proteo
glicano
Pared 
vascular
Sub
Endotelio
5.- En LDL
APOB100
Fosfatidilcolina
APOB100
ROS
Lisofosfatidilcolina
Aterogénesis
Nanomaterials 2014, 4(2), 408-438; doi:10.3390/nano4020408
Movilización de Triglicéridos
Metabolismo de los Triglicéridos en estado 
posprandial.
Metabolismo de los Triglicéridos en 
estado ayuno
Copyright © 2013 Bioquímica Médica Básica. A. Marks
Mecanismo molecular del DHA
Liberación de ácido araquidónico de las 
membranas lipídicas
Metabolismo de eicosanoides
Copyright © 2013 Bioquímica 
Médica Básica. A. Marks
Copyright © 2013 Bioquímica Médica Básica. A. Marks
El precursor del ácido araquidónico (ARA, ácido poliinsaturado) que se esterifica con fosfolípidos ubicados en la bicapa lipídica de la
MB), es el ácido graso esencial linoleato que ésta presente en aceites vegetales.
El ARA es el precursor de los eicosanoides , que se libera de la bicapa como consecuencia de la activación de la fosfolipasa A2 o C.
La histamina y la citocinas se adhieren a los receptores y activan fosfolipasas que cortan ácidos grasos para obtener ARA el cual es
enzimáticamente degradado a eucotrienos, tromboxanos y prostranglandinas.
El DHA se metaboliza en la mitocondria generando energía.
Mecanismo 
molecular del DHA e 
importancia médica
Nature Reviews Drug Discovery 13, 533–548 (2014)
Omega-3: DHA y EPA aceite de pescado.
Derivados DHA: Resolvinas D1 (RvD1 y RvD2). Protectina
D1 (neuroprotectina D1).
EPA: RvE1
COX2, 5 -lipoxigenasa ( 5 -LO , 15 -LO son responsables de
la síntesis de los mediadores pro-resolución de lípidos
(PRLMs).
Protectina D1: actúa sobre las células inmunes y gliales
para controlar la neuroinflamación y la neuroplasticidad.
Ácido 17S-hidroxiperoxidocohexaenoico (17S-Hp-DHA).
NMDA (N -metil- D- aspartato), NMDAR
TNF (factor de necrosis tumoral.
TRPV1 (receptor de potencial transitorio canal catiónico
miembro de la subfamilia V 1).
Mecanismo 
molecular del DHA e 
importancia médica
Nature Reviews Neuroscience 9, 568-578 (July 2008)
El factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y el factor
de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF1), actúan sobre
receptores IGFR que activan al fosfatidilinositol-3-cinasa
(PI3K), Akt, mTOR, proteína ribosomal S6 cinasa (p70S6K) y
proteína ligadora 4E (4EBP), generando trascripción de genes
que participan en la neuroplasticidad, mantiene la función de
los receptores, la transmisión sináptica y las capacidades
cognitivas.
El receptor presináptico IGF activado libera glutamato.
BDNF y IGF1 actúan sobre IGFR que activa a la proteína cinasa activada por mitógenos (MAPK) y al sistemas de Ca++-calmodulina
dependiente de la proteína cinasa II (CaMKII), activando CREB que facilitan la transmisión sináptica, el aprendizaje y la memoria.
IGF1 es producido por el hígado, músculo esquelético, cerebro.
La vía de señalización de mTOR y Akt también son moduladas por la insulina y leptina.
El sobrepeso y un bajo nivel de HDL puede conllevar a un problema cardiovascular. Al realizar los análisis correspondientes se observó
niveles bajos de HDL.
El preHDL se esterifica por lecitina colesterol aciltransferasa (LCAT) para generar HDL3 que luego se esterifica por LCAT generando
colesterol esterificado;, luego por la proteína transportadora de colesterol éster (CETP) genera IDL que por LPL hidroliza en LDL que
es llevado por la HDL2 al hígado.
Macrófago: un aumento de colesterol Acil transferasa (ACAT) limita la absorción de colesterol HDL.
El ApoA-1 modificado impiden la unión del ABCA -1 al preHDL.
Una disminución de LCAT impide la maduración de HDL. Un aumento de CETP causa disminución de colesterol HDL y un aumento de TAG en el HDL .
Funciones, destino y aspectos moleculares del HDL
Apo A-I es sintetizado en el hígado e intestino como precursor proteico, más
abundante en el plasma; está presente casi en forma total en HDL: HDL2 90% y
HDL3 60-70% por lo que participa en el transporte reverso de colesterol, actúa
como activador de la enzima lecitin-colesterol-acetiltransferasa (LCAT), y como
ligando para el complejo receptor-HDL, localizado en el hepatocito y sobre diversas
células periféricas.
Apo A-I son generalmente mayores en mujeres y correlacionan positivamente con
la concentración de HDL-Colesterol. Esta correlación no es válida en pacientes con
hipertrigliceridemia, en donde la fracción HDL estáenriquecida con triglicéridos y
casi ausente el colesterol.
Apo A-II es el segundo componente proteico de mayor concentración de HDL,
aunque está ausente en HDL2.
Apo A-II constituye la tercera parte como componente proteico de HDL3.
La Apo A-II se encuentra en menor concentración en plasma respecto de Apo A-I, y
los niveles plasmáticos no correlacionan con los niveles HDL-colesterol.
Estructuralmente la Apo A-II es diferente al resto de las proteínas transportadoras
de lípidos ya que es la única apolipoproteínas plasmática presente en forma de
dimero.
Galactosemia
La expresión de galactosa-1-fosfato uridiltransferasa (GALT) es controlada por el gen FOX3.
La ausencia de la GALT resulta en la enfermedad conocida como galactosemia que puede ser fatal en los recién
nacidos si no se elimina la lactosa de la dieta.
Monosacáridos de importacia médica
Figure 12.5 Metabolismo de la galactosa
Copyright © 2014 Richard A. Harvey
Galactosemia
Neonatal
Galactosa 1-fosfato Glucosa 1-fosfato 
Galactosa 1-fosfato
Uridiltransferasa (GALT)
Es una enfermedad hereditaria, que al consumir la leche produce vómitos, diarrea, cirrosis y retardo mental.
Tratamiento: Eliminación de lactosa y galactosa de la dieta. Sin embargo, los pacientes presentan anomalías en
el sistema nervioso central y retraso en la adquisición del lenguaje.
Beriberi y alcohol
Deficiencia de tiamina por alto consumo de etanol.
Isoenzima:
Enzimas con similitudes catalíticas
y estructurales pero características
genéticas diferentes de un mismo
organismo.
Patrones densitométricos de las isoenzimas de la lactato deshidrogenasa (LDH) en el 
suero de pacientes con diagnóstico. 
Copyright © 2015 Bioquímica Médica. John W. Baynes
Lactato Deshidrogenasa
Mecanismo Molecular de las isoformas e 
isoenzimas
Mecanismo Molecular de las isoformas e 
isoenzimas
Creatina quinasa
Creatina Fosfocreatina
Creatina quinasa
Mecanismo molecular de la adrenalina
β-adrenergic signaling mechanism
Lipogénesis en el adipocito
Under lipogenic conditions, insulin binds to the
insulin receptor located on the surface of
adipocytes and transfers GLUT4 to the cell
membrane, which facilitates glucose uptake into
the cell. Intracellular glucose is converted to
glycerol-3-phosphate. Insulin also activates LPL
located on the cell surface of vascular
endothelium. Activated LPL removes fatty acids
from chylomicron and VLDL, after which fatty
acids are taken into adipocytes through fatty acid
transporters, such as FABP (fatty acid binding
protein) , FAT (fatty acid translocase) , and FATP
(fatty acid transporter protein). Fatty acids and
glycerol-3-phosphate are esterified into
triglycerides.
Nature Clinical Practice Endocrinology & Metabolism (2008) 4, 627-634
Condiciones lipogénicas: insulina se une al RI de la superficie de los adipocitos y hay transferencia de GLUT4 a la membrana
celular, lo que facilita la captación de glucosa en la célula.
La insulina activa LPL de la superficie celular de endotelio vascular que cataliza a los quilomicrones y VLDL generando ácidos grasos
a partir de quilomicrones y VLDL , después de lo cual los ácidos grasos.
Proteínas transportadoras: FABP (proteína de unión de ácidos grasos ), FAT (translocador de ácidos grasos), FATP ( proteína
transportadora de ácidos grasos) .
Quilomicrones (CM); lipoproteína lipasa (LPL).
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	Diapositiva 14: Glicerofosfolípido = Fosfoglicérido 
	Diapositiva 15: Glicerofosfolípido = Fosfoglicérido 
	Diapositiva 16: Lípidos Complejos - Esfingolípidos
	Diapositiva 17: Fosfolipasa A
	Diapositiva 18: Lipasas, digestión y absorción de lípidos 
	Diapositiva 19: Lipasas, digestión y absorción de lípidos 
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	Diapositiva 34: Movilización de Triglicéridos 
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	Diapositiva 47: Lipogénesis en el adipocito