Tratado de Psicofarmacologia y Neurociencia Vol 6

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Luís María Zíeher 
María Zorrilla Zubílete
Tratado de 
Psícofarmacología y Neurociencía 
Volumen VI
Trastornos de Ansiedad: aspectos neurobíológicos, 
mecanismos epigenéticos y abordajes terapéuticos
Luis María Zieher 
María Zorrilla Zubiiete
Tratado de 
Psicofarmacología y Neurociencia
Volumen VI 
Trastornos de Ansiedad; aspectos 
neurobiológicos, mecanismos epigenéticos 
y abordajes terapéuticos
Editorial Sciens
BUENOS AIRES
Tratado de psicofarm acoLogía y neurociencia vol. VI: tra stornos de ansiedad 
aspectos neurobioLógicos, nnecanism os epigenéticos y abordajes terapeúticos 
/ Lu is M aría Z ieher ... [et.aL.]; d irigido por Lu is M aría Z ieher - la ed. - Bu e n o s 
A ire s : Sc iens, 2012.
128 p. ; 2Ax17 cnn.
IS B N 978 -987 -27370-3 -0
1. Psicofarm acolog ía. 2. Farm acología. 3. Neurología. I. Zieher, Lu is María
II. Zieher, Lu is María, d ir 
C D D 615.1
PR IM ERA EDICIÓN 
NOVIEMBRE DE 2012
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IS B N 978 -987 -27370-3 -0
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y 25.¿¿6.
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índice
A u to re s ............................................................................................................................. 10
P ró lo g o ............................................................................................................................. 13
Luis María Zieher. María Zorrilla Zubilete
Descripción de la o b r a ....................................................................................................... 15
1 - Neurobiología de la ansiedad: endoíenotipos y e p igé n e s is ...................................................19
Luis María Zieher
2 • El procesamiento central del miedo, el rol central de la amígdala, la codificación
de su m em oria y el modelo neurocognitivo de ansiedad y d ep re sión ......................................... 35
Luis María Zieher
3 - Oxitocina: regulación de la ansiedad y el e s t ré s .................................................................. A5
Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen
4 - Distimia y a n sie d ad .........................................................................................................61
Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen
5 - Oxitocina - Vasopresina: el futuro en tratam ientos..............................................................77
Adriana Sánchez Toranzo. Federica Hansen
6 - Hallazgos neuroim agenológicos en los trastornos de an sie d ad ............................................89
Dario Saferstein
7 - Farmacología de drogas an sio lítica s..................................................................................99
Mariano José Scolari
8 • Acciones cerebrales provocadas por la s psicoterapias 
en los trastornos de ansiedad y depresivos.
Com paración con la terapia farm aco lóg ica...........................................................................117
Sebastián A. Alvano. Mariana C. Moncaut. Luis María Zieher
9
E P r r O R I A L S C IE N S
Director
Luis María Zieher
Médico.
Ex Profesor Titular y Director del Curso de Médico Especialista en Farmacología. 
Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (LIBA). 
Investigador Principal del Consejo Nacional de Investigaciones Científicas y Técnicas 
ICONICETI.
Director de la Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro.
Presidente del Comité Independiente de Ética para Ensayos en Farmacología Clínica. 
FEFyM.
Editora
María Zorrilla Zubilete
Bióloga.
Doctora de la Universidad de Buenos Aires. Área Farmacología.
Investigadora Asociada al Centro de Estudios Farmacológicos y Botánicos iCEFyBO-CONICET]. 
Docente Autorizada de la Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad 
de Buenos Aires lUBA).
Jefe de Trabajos Prácticos de la Cátedra de Farmacología. Facultad de Medicina. 
Universidad de Buenos Aires (UBA).
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Autores
Sebastián Alvano
Médico Psiquiatra Universitario. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires 
lUBAl. Director y Profesor Estable de la Maestría en Psiconeurofarmacología de la 
Universidad Favaloro (UFl.
Profesor a cargo de Terapéutica I. Carrera de Médico Especialista Universitario en 
Psiquiatría [UBAl, Unidad Académica Hospital Moyano.
Supervisor y Docente. Servicio de Psicopatología del Hospital Ram os Mejía.
Sénior Member, W PA Educational L ia isons NetWork IWPA ELN] for Argentina. World 
Psychiatric Association IWPAI.
Presidente Honorario y Miembro del Consejo A se so r Permanente. Asociación de 
Psicofarmacología y Neurociencia Argentina [APNAI.
Presidente del Colegio Argentino de psicofarmacología y Neurociencia [CAPyNl. 
Federica Hansen
Médica Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBAl.
Médica de Planta Servicio de Salud Mental. Hospital "Juan A. Fernández". CABA. 
federicahansen0yahoo.com.ar Mario Bravo 729. 2do.A. Ciudad Autónoma Buenos Aires. 
Tel: 155-496-6828.
Mariana Moncaut
Médica Psiquiatra Universitaria. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires ÍUBA). 
Coordinadora y Docente. Maestría en Psiconeurofarmacología. Universidad Favaloro lUF], 
Coordinadora de área del Director y Profesor Estable. Maestría en Psiconeurofarmacología. 
Universidad Favaloro ÍUF).
Darlo Saferstein
Médico especialista en Medicina Nuclear
Médico Psiquiatra. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires (UBAl.
Presidente del Capítulo de Neuroimágenes de APSA.
Centro PET- IMAT y Centro Diagnóstico Curie dariosaf20yahoo.com.ar
Adriana Sánchez Toranzo
Médica Psiquiatra. Facultad de Medicina. ÍUBA).
Docente Adscripta en Farmacología. Jefa de Trabajos Prácticos. Cátedra de 
Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires lUBA).
Doctorando en área de Salud Mental. Facultad de Medicina. Universidad de Buenos Aires 
lUBA).
Consultora en Psiquiatría del Gabinete Psicopedagógico de la Facultad de Medicina. 
Universidad de Buenos Aires (UBAl.
K U IT O K IA ! . S C lt lN S
Presidente Honoraria del Capítulo de Emergencias Psiquiátricas. APSA.
Integrante del Grupo Universitario de Psicofarmacología, Fundación de Estudios 
Farmacológicos y de Medicamentos (FEFyM). 
asancheztoranzo0yahoo.com. Junín 969 5° D. CABA.
Tel: (0111 4963-4348/(0111 154-4292935
Mariano Scolari
Farmacéutico. Facultad de Farmacia y Bioquímica (FFyBl, Universidad de Buenos Aires 
lUBA).
Hospital Alemán. Servicio de Farmacia.
Ex Becario del Instituto de Investigaciones Farmacológicas [IN INFA-UBA-CONICETI y 
Docente de la Cátedra de Química Medicinal [FFyB. UBAl.
12
Prólogo
La percepción de los eventos externos e internos que son potencial o realmente am e­
nazantes genera la emoción (ansiedad propiamente dicha) y su lectura por el cerebro 
emocional en forma de sentim ientos que son. en buena medida, automáticos, invo­
luntarios e inconscientes (Damasio).
El procesamiento bottom-up |de abajo hacia arriba) incluye la evaluación de la calidad 
e intensidad del evento amenazante y genera la respuesta top-down con intervención 
de regiones corticales que tienden a proteger o defender la integridad psico-física del 
individuo (repuesta alostática) para finalmente, alcanzar o restaurar el equilibrio 
homeostático.
Esto se alcanza vía procesos rápidos (amígdala. PFC) y otros m ás lentos de tipo p lás­
tico que conforman nuevos circuitos de procesamiento, participando los ejes de tipo 
neuroendócrino (eje HPA) y neuropéptidos hipotalámicos que por vías nerviosasy/o 
hum orales regulan las respuestas sociales (arginina-vasopresina y oxitocina).
En este volumen se resumen a lgunos de los m ecanism os neurobiológicos involucra­
dos y los fárm acos m ás empleados en el tratamiento de los trastornos de ansiedad, 
así como el rol de los procedimientos psicoterápicos que coadyuvan al empleo racio­
nal de los psicofármacos.
Prof. Dr. Luis María Zietier 
Director
EDITORIAL SCIENS 15
Descripción de la obra 
Capítulo 1
Neurobiología de la ansiedad: endofenotipos y epigénesis 
En este prim er capítulo se desarrollan aspectos generales de la neurobiología de la 
ansiedad, se detallan los endofenotipos. la s correlaciones gen-entorno que son im portan­
tes en la conformación de los fenotipos del trastorno de ansiedad. Asim ism o, la conducta 
maternante que es determ inante del fenotipo para el trastorno de ansiedad. Finalmente, 
se aborda la susceptibilidad a la ansiedad a largo plazo que resulta de una com binación de 
factores etiológicos. genéticos y am bientales que operan en períodos tem pranos de la vida.
Capítulo 2
El procesamiento central del miedo, el rol central de la amígdala, la codificación de su m em o­
ria y el modelo neurocognitivo de ansiedad y depresión
Este capítulo estudia el procesam iento central del m iedo y la emoción que afecta pro­
fundamente tanto la conducta com o la fisiología en diferentes especies. En hum anos, la 
lectura de esta em oción genera d iversos tipos de respuestas que van desde el tem or y la 
incertidumbre hasta las fo rm as m ás extrem as (terror) en un sentido de angustia y an sie ­
dad. El ra sgo de personalidad de alta ansiedad es un factor de vulnerabilidad importante 
para desarro llar depresión, por ello se describe el modelo neurocognitivo de ansiedad y 
depresión y el rol de la amígdala.
Capítulo 3
Oxitocina: regulación de la ansiedad y el estrés
En este capítulo se describe el rol que cum ple en la regulación de la ansiedad y el estrés, 
la oxitocina. un neuropéptido que promueve el apego de la m adre hacia la cría. Asim ism o, 
se detallan las adaptaciones neuroendócrinas durante el em barazo y la lactancia, que 
involucran la activación a nivel encefálico de los s istem as oxitocina y prolactina, que actú­
an atenuando la actividad del eje h ipotálam o-h ipófisis-adrenal IHHA) y com o con secuen ­
cia. la respuesta sim pática ante los e stresores em ocionales y físicos.
Capítulo 4
Distimia y Ansiedad
En este capítulo se aborda la condición psiquiátrica de distim ia y cóm o prevalece un bajo 
um bra l depresivo en donde com andan la anhedonia. la melancolía, la baja energía, la baja 
autoestima y el pesim ism o. Si bien la distim ia tiene comorbilidad con trastorno por páni­
co. fobia socia l y abuso de alcohol, la asociación m ás significativa es con depresión m ayor 
También se profundiza en la distim ia an sio sa que presenta características diferentes al 
otro cuadro, la distim ia anérgica. Asim ism o, se discuten posibles tratam ientos psicofar- 
m acológicos y psicoterápicos para tratar la distim ia ansiosa.
EDITORIAL SClklNS
15
Capítulo 5
Oxitocina - Vasopresina: el futuro en tratamientos
En este capítulo se describen las características de los neuropéptidos com o oxitocina 
lOXTl y vasopresina [AVP] que intervienen en la regulación de diferentes aspectos relacio­
nados con la regulación de conductas de inserción socia l y cuidado de la descendencia. Se 
abordan también, las investigaciones en hum anos sobre el posible u so terapéutico de 
estas neurohorm onas [oxitocina y antagon istas de vasopresina! en patologías psiquiátricas 
que involucran sín tom as de ansiedad socia l y dificultad en la interacción con pares.
Capítulo 6
Hallazgos neuroimagenológicos en los trastornos de ansiedad
En este capítulo se describen los novedosos hallazgos neuro im agenológicos obtenidos 
en los trastornos de ansiedad. Entre los estud ios a los que se hace referencia este capítu­
lo se pueden describ ir aquellos que permiten una exploración de las "e structu ra s" y aque­
llo s otros que posibilitan la indagación de la "funcionalidad cerebral". En este trabajo se 
abordan las diferentes patologías incluidas dentro de los trastornos de ansiedad que exhi­
ben y verifican d iversos ha llazgos en el cam po imagenológico. Estos estud ios permiten 
una sintonía fina en la pertinencia diagnóstica y en la precisión de las base s neurobiológi- 
cas que contribuyen a delinear p lanes terapéuticos m ás acertados para cada patología y 
un pronóstico m ás específico.
Capítulo 7
Farmacología de drogas ansiolíticas 
En este capítulo se describe la farm acología del principal grupo de fárm acos utilizados 
en la terapéutica de los trastornos de ansiedad, que son las benzodiazepinas, que se com ­
portan com o m oduladores del receptor G A B A A facilitando la neurotransm isión inhibitoria 
gabaérgica dism inuyendo así. el nivel de ansiedad de los pacientes. Aunque no son inocuas 
las benzodiazepinas. m uestran grandes ventajas en cuanto a l efecto ansiolítico y el perfil 
de efectos adversos com parados con su s antecesores, los barbitúricos.
Capítulo 8
Acciones cerebrales provocadas por las psicoterapias en los trastornos de ansiedad y depre­
sivos. comparación con la terapia farmacológica
En el presente capítulo se detallan las acciones de las psicoterapias en los trastornos de 
ansiedad com parando éstas con la farmacoterapia. En su conjunto, en este capítulo se 
comentan los trabajos que dem uestran que el u so racional de la medicación debe incluir 
entre las diferentes variables, el uso com binado de terapia farm acológica y un procedi­
m iento psicoterapéutico.
16
1
Neurobiología de la ansiedad; endofenotipos 
y epigénesis
Luis María Zíeher
Resumen
La ansiedad como parte de las em ociones exteroceptivas se procesa por m ecanis­
m os en parte superpuestos a los de las em ociones homeostáticas o interoceptivas. 
que reflejan las condiciones internas del cuerpo (dolor, temperatura, sed. hambre, 
prurito, necesidad sexual).
Tanto las interacciones como las correlaciones gen-entorno son importantes en la 
conformación de los fenotipos del trastorno de ansiedad.
La conducta maternante es determinante del fenotipo para el trastorno de ansiedad.
La susceptibilidad a la ansiedad a largo plazo resulta de una combinación de facto­
res etiológicos. genéticos y ambientales que operan en períodos tem pranos de la vida.
Recientes estudios en hum anos dem ostraron que los factores de riesgo ambienta­
les generadores de cuadros psicopatológicos en el adulto dependen de la presencia de 
variaciones genéticas específicas.
Introducción
Ansiedad
• Estado mental producido por una 
amenaza real o potencial
• Incluye la ansiedad anticipatoria
• E s un componente norm al de la expe­
riencia humana
• E s parte de las respuestas fisiológi­
cas y conductuales como la evitación, 
atención y vigilia, necesario s para la 
adaptación a condiciones adversas
La ansiedad como parte de las emocio­
nes exteroceptivas se procesa por m eca­
n ism os en parte superpuestos a los de 
las em ociones homeostáticas o intero-
EDITORIAL SCIENS
19
LM Ziefeer • M 2on la ZubiMe I I Tratado de (>sicoiarnHcologia y N M O oenú Vobnen VI. Trtstonos de Anáedtd: aspedos neurobiolóQicos. ntetañinos e^e ié fco s y aborda^ terapéuticos
ceptivas, que reflejan las condiciones 
internas del cuerpo (dolor, temperatura, 
sed. hambre, prurito, necesidad sexual).
- Acceden a través del tálamo al área 
3A (sensorio-motora) y a la ínsula dorsal 
y de ahí a la ínsula anterior (lA) ipsilate- 
ral y. por vías transcallosales, a la ínsula 
anterior derecha, sólo en los humanos.
Los estudios im agenológicos (fRMN) 
dem uestran que la activación de la ín su ­
la anterior derecha se corresponde con 
la lectura de las em ociones y percepcio­
nes en forma de sentim ientos (Damasiol, 
incluyendo la consciencia del propio yo 
como un sentimientoo vivencia senti­
mental: self-feeling.
La percepción de la ansiedad que gene­
ra un feeling característico puede gene­
rarse a partir de:
• eventos exteriores al organism o
• estados corporales norm ales o pato­
lógicos (lAM, EPOC, depresión, etc.)
• evocación de m em orias de alto conte­
nido emocional o afectivo.
Las estructuras corticales reciben vías 
aferentes de los núcleos talámicos medio- 
dorsales y mediante m ecanism os top- 
down, accionan las respuestas de la
• C C A (corteza c ingulada anterior: 
valencia afectiva)
• COF (corteza orbito frontral: re spues­
ta ejecutiva)
La activación directa de
• La lA (corteza límbica sensorial)
• La CCA (corteza límbica motora)
generan:
• el sentimiento (ansiedad, angustia)
• la motivación afectiva y su s respues­
tas autonóm icas (taquicardia, sudora-
FI6URA1
Corteza cingulada
20
IM Zieher / / Mevrobiología ite U ansiedad: endofenotipos r epigénesis
ción, percepción del latido cardíaco, cam ­
bios respiratorios, digestivos, urinarios)
• la activación de lo s s is tem as neu- 
roendócrinos de respuesta al estrés (eje 
HPAl.
Corteza cingulada como se observa en 
la (Figura 1).
Corteza medio-cingulada anterior (aMCCl 
El miedo y el dolor se superponen en 
esta región, lo que indica su participación 
en las conductas evitativas con fuertes 
inputs de los núcleos talám icos de la 
línea media e intralam inares (MITNi. 
Corteza medio-dngulada posterior (pMCCl 
Esta región no se activa por em ocio ­
nes. pero posee robustas re spuesta s 
nociceptivas. lo que evocaría la o rien ­
tación esqueleto-m otora del cuerpo al 
estím ulo nocivo por su vincu lación con 
la s á reas m otoras c íngu lo -caudale s. 
s in contenido afectivo (autonóm ico) ni 
valencia em ocional.
Corteza cingulada anterior pregenual 
(pACCl y subgenual (sACC)
La pACC no es un centro integrador 
autonómico como lo es la corteza sACC. 
La pACC se asocia con sentim ientos de 
felicidad, pero el displacer durante la 
estimulación nociva activa la parte cau­
dal del pACC y no la sACC. La sACC se 
activa con la estimulación por noxas de 
piel y visceras, involucrándose de una 
manera específica para la persona por 
eventos relevantes personales y no por la 
sim ple estimulación nociva externa. SÍ el 
displacer de un estímulo térmico nocivo 
no genera una respuesta em ocional 
negativa y personal, no se activa la sACC.
Corteza cingulada posterior ventral (vPCCl
No se activa por estimulación nocicep- 
tiva en un proceso generalizado de rele­
vancia para el self y no se vincula con la 
activación nociceptiva del MITN. la que 
generalm ente bypassea la PCC y apaga 
la actividad quizás por un m ecanism o 
mediado cognitivamente. que inactiva la 
actividad de esta área, d ism inuyendo la 
percepción general del estím ulo nocivo, 
y el sufrim iento se reduce Ifeelingl.
Corteza cingulada posterior dorsal (dPCCl
No tiene un rol específico en el proce­
samiento del dolor, ya que puede ser 
activada tanto por e stím u lo s nocivos 
como inocuos. Dada su adyacencia con la 
pMCC. esta área se vincula con la rápida 
orientación del cuerpo a los estímulos 
somáticos, con poco o nada que ver con 
la emoción.
En conclusión, el giro cingulado media 
3 aspectos principales del procesamiento 
del dolor:
• Miedo y evitación ¡avoidancelen la aMCC
• Displacer en la pACC
• Orientación esqueleto-motora en res­
puesta a estím ulos nocivos en la pM CC y 
dPCC. las que se vinculan con el planea­
miento premotor y tienen poco que ver 
con la sensación
• ACC: emoción (sACC: integración visceral)
• MCC: selección de respuestas
• aMCC: miedo y evitación
• pMCC: orientación y esqueleto-motora
• PCC: orientación personal
• dPCC: orientación visuoespacial
• vPCC: evaluación de la auto-relevancia
• RSC (corteza retroesplenial): Formación
EDITORIAL SCIENS
LM 3eher • M Zocria Zubilete / / Tratado de Ncotatnacología y Neiroómda. VoUinen VI. Trastornos i t Ansiedad; aspeaos neurobiológlcos. nttcaiisinos epigenéfcos y abordajes terapéuticos
de memoria/acceso. No expuesta a la 
superficie del giro cingulado.
La activación por el alerta y la conscien­
cia emocional de la CCA e lA nos permite:
• al prever los efectos de los estímulos 
emocionales con respecto al setf, relevar 
el grado de nocividad del estímulo aversi- 
vo (intensidad, localización) y ejecutar las 
acciones vía cerebro ejecutivo, tendientes 
a removerlo o evitarlo.
• comprender o entender las reaccio­
nes em ocionales del "otro" ante el estí­
m ulo aversivo y su s características d is­
placenteras en la experiencia subjetiva 
del que lo experimenta.
La experiencia empática ante el dolor 
activa en la pareja de la persona que 
experimenta el dolor (persona amada) la 
C CA e lA.
• lo que guarda relación con la capa­
cidad de percib ir su propio cuerpo 
(self-feetingl
• vivenciar en uno el sentimiento del otro
• mayor volumen de la sustancia gris 
(medida en voxels. fRMN) en opérculo-IA
• mayor puntaje en la escala de ansie ­
dad de Hamilton
El fenotipo determinante de la su scep ­
tibilidad a padecer trastornos afectivos 
(depresión y ansiedad) se conforma en 
etapas tem pranas de la vida y marcará la 
tendencia del organism o a lo largo de su 
vida para expresar ansiedad en respues­
ta a estím ulos amenazantes.
Estos m ecanism os propios del desarro­
llo son controlados por factores genéti­
cos y ambientales y su s interacciones
condicionan la etiología de la ansiedad, 
tanto en el estado de ansiedad, una 
medida del nivel agudo o inmediato de 
ansiedad, como en la ansiedad-rasgo o 
tendencia a largo plazo a m ostrar una 
aumentada respuesta ansiosa.
Interacciones natura-nurtura en la ansiedad
Tanto las interacciones como las corre­
laciones gen-entorno son importantes en 
la conformación de los fenotipos del tras­
torno de ansiedad.
Un polimorfismo del gene del trans­
portador de serotonina (5HTT) se vincula 
con la ansiedad.
• El 32 % de la población porta dos áte­
los cortos (s/s) de H repeticiones
• El 49 % porta un alelo corto y uno 
largo de 16 repeticiones (s/l)
• El 19 % porta dos alelos largos (l/l)
Lo s portadores de alelos s/s presentan
altos puntajes de neuroticismo (hostili­
dad. ansiedad, depresión y conductas 
hostiles) y bajos puntajes para afabilidad 
(grado de amenidad o agrado) respecto a 
los s/l y l/l (Id. en niños). Dado que el 
genotipo s/s tiene una dism inuida activi­
dad del 5-HTT, con concentraciones altas 
de 5-HT en biofase y aumentada activa­
ción de la amígdala, esto se contradice 
con el m ecanism o de acción de los ISR S 
aunque
• los ratones con knock out 5-HTT 
muestran un incremento en conductas 
de ansiedad
• el bloqueo farmacológico de 5-HTT en 
las dos prim eras sem anas de vida tam­
bién incrementa las conductas de ansiedad.
22
LM Z ie her / / N eurobio logía (3 ansiedad: endofenofipos y ep igéneas
Esto indica que la modulación de la 
función del SE R T o 5-HTT durante el 
desarro llo puede tener efectos opuestos 
a la modulación durante la vida adulta.
¿Esto explicaría los efectos diferencia­
dos que se atribuyen a los IS R S en los 
niños vs. los adultos, quizás vinculados a 
diferencias genóm icas?
HIAA, independientemente del genotipo 
5-HTT
• Los m onos criados en grupos, desde 
los 30 días hasta los 7 m eses tienen
• incrementados niveles de 5-H IAA si 
poseen el genotipo s/l
• norm ales concentraciones de 5-H IAA 
si el genotipo 5-HTT es la combinación l/l
El maltrato infantil severo propio de un 
ambiente familiar violento se asocia s ig ­
nificativamente con:
• Conductas antisociales
• Trastornos de conducta
• Convicción para ofensas violentas
• Tendencia a la violencia
Y estas conductas se asocian como fac­
tor genético de riesgo a un polimorfismo 
en la región promotora del gen para la 
M AO -A de baja actividad metabolizante.
El abuso infantil y los eventos estreso- 
restem pranos se asociaron con depre­
sión (a los 26 años) en los portadores de 
alelos s/s o s/l y no del alelo l/l del gen 
del 5-HTT. sin correlación con el poli­
m orfism o del gen para MAO-A.
Conductas maternantes y ansiedad
La conducta maternante es determi­
nante del fenotipo para el trastorno de 
ansiedad.
En monos, el alelo corto del gen 5-HTT 
se relaciona con altos niveles de 5-HT y 
5-HIAA, con aumentadas conductas de 
ansiedad.
• Los m onos criados por su s propias 
madres, tienen niveles norm ales de 5-
Las crías de m adres con alta conducta 
maternante (ticking-grooming y arched 
back nursingí tienen m enores conductas 
relacionadas con la ansiedad.
Entrecruzando las crías de m adres de 
baja conducta maternante y ofreciéndo­
se las a m adres de alta conducta mater­
nante. el riesgo de desarrollar ansiedad 
baja. No ocurre lo m ism o a la inversa, ya 
que las crías de ratas con alta conducta 
maternante criadas por m adres de baja 
conducta maternante no presentan, sien­
do adultas, conductas de ansiedad (resi- 
liencial.
Transplantando em briones de ratas 
con alta conducta maternante a m adres 
substitu ías de baja conducta maternante. 
resultan en cría s de baja conducta 
maternante y altos niveles de ansiedad.
Esto sugiere que sim ilares ambientes o 
entornos intra y extrauterinos determi­
nan los cam bios plásticos, estructurales 
y funcionales, en los circuitos que proce­
san la ansiedad.
Si experimentalmente se confiere alta 
conducta maternante Iticking-groom ingl 
a una rata, esto se transfiere de una a 
otra generación, generando crías de baja
EDITORIAI. SCIENS
25
IM Seher • M Zocria Zubilete / / Traodo de Psicotatiracología y Neiroóenda. VoUmen VI. Trtstonws de Ansiedad; aspedos newobiológicos. ntecaii$ino& epigenéfcos y abordajes ierapétiikos
ansiedad independientemente del hecho 
de que su madre biológica fuera de alta o 
baja conducta maternante. Esta herencia 
epigenética de las conductas relaciona­
das con la ansiedad subraya la influencia 
de los factores ambientales para remo- 
delar los circuitos de procesamiento en 
etapas tem pranas del desarrollo.
Plasticidad dependiente de experiencias en la cromatina 
iMeaney y col., 2005)
Los efectos del cuidado materno neo­
natal temprano medido en conductas de 
ticking-grooming (LG) son debidos, en 
parte, a cam bios en la expresión de un 
solo gen. el del GR. de tipo epigenético y 
altamente perdurables a lo largo de la 
vida de los anim ales (roedores).
La s c r ía s de m ad re s con alto LG 
m uestran:
• aum entos significativos del RNAm 
para GR y el receptor en hipocampo
• aumento de sensibilidad al feedback 
negativo por glucocortiocides
• dism inución de los niveles hipotalá- 
m icos del RN Am para C RF
• el fenotipo biológico se revierte cuan­
do se entrecruzan las crías de m adres 
bajo LG a alto LG
• al revertirse los niveles del receptor 
GR se eliminan las influencias de las 
experiencias am bientales tem pranas 
sobre las respuestas del eje HPA al 
estrés
¿A qué obedecen los efectos del cuida­
do materno sobre la expresión de G R ?
• El m anoseo y la conducta de tiking-
groom ing (LG) en la primera sem ana de 
vida incrementan el recambio hipocam- 
pal de serotonina en las crías de las 
ratas.
• Vía receptores 5HT7 se incrementan 
los niveles de cA M P y PKA. así como los 
de C B P (proteína fijadora de CREB).
• Lo que incrementa (medido al día 6 
posnatall la expresión del factor de 
transcripción designado NGF-Índucible 
factor (NGFI-A), también conocido como: 
zÍf-268. krox-24. egr-1 y zenk
• El efecto de la 5HT sobre la expresión 
de GR y N G F I-A es bloqueado por la con­
currente adm inistración del oligonucleó- 
tido antisentido dirigido al RN Am del 
N G F I-A
• El exón 1 del gen del GR hipocampal 
de la rata contiene una secuencia 17 que 
funciona como promotora específica en 
cerebro.
• En ratas adultas la expresión hipo- 
cam pal de las variantes "sp lice " del 
RN Am para GR que contienen el exon 17. 
aumentan por m anoseo posnatal o LG 
materno.
• El exón 17 contiene una secuencia 
consenso fijadora de NGFI-A. la que 
aumenta su fijación dramáticamente en 
las crías de m adres con alto LG com pa­
radas con las de bajo LG en constructos 
exón ly-luciferasa + un vector NGFI-A.
La aumentada expresión del N G F I-A no 
se aprecia en los adultos hijos de m adres 
con alto LG. lo que indicaría una modifi­
cación epigenética de la secuencia del 
exón 17 que alteraría la fijación del NGFI-
24
FIG UR A 2
IM Z ie tie r / / Heurob io log ía de (a ansiedad: endofenob'pos r epigénesis
Genoma
Estructura 
de la cromatina
Acetilación de 
la historia y 
desmetilacíón 
del DNA
Eplgenoma
A. m anteniéndose en la edad adulta 
com o producto de la increm entada 
interacción en los prim eros 7 d ías de 
vida N G F I-A con el exón 1 y en las crías de 
m adres con alto LG.
Esta modificación epigenética en la 
secuencia del exón 17 altera entonces la 
fijación del factor de transcripción NGFI- 
A y no su expresión, y mantiene el efec­
to del cuidado m aterno toda la vida del 
animal.
Epigénesis
El D N A se encuentra firmemente 
em paquetado en la cubierta de los 
nucleosom as que rodea un núcleo de 
proteínas básicas de histonas.
D N A e histona se configuran por puen­
tes electrostáticos entre histonas (carga 
positiva) y D N A (carga negativa), lo que 
regula la expresión génica.
Esta estructura de la cromatina "cerra ­
da" evita o previene la fijación de los fac­
tores de transcripción al D N A y subraya 
la importancia que tienen las enzimas 
que modifican la interacción DNA-histona.
Una de e sas enzim as es la histona ace- 
til transferasa (HATs), que cataliza la ace­
tilación de selectivos am inoácidos con 
carga positiva (Usina o arginina) en las 
colas de histona que protruyen al DNA. 
Esto neutraliza las cargas positivas de 
histona y abre la cromatina. facilitando la 
fijación del factor de transcripción al 
DNA.
Por ello, la acetilación H3 (Usina) o K9 
(arginina) en la histona son m arcadores 
de actividad de transcripción génica.
Las histona-deacetilasas (HDACs) blo­
quean la acetilación de la histona y supri­
men la activación génica. Por ello, las 
HATs y H D ACs son reguladores intracelu- 
lares de la expresión génica. aunque no 
los únicos, ya que la histona puede m odi­
ficarse por procesos de
• Metilación
• Fosforilación
• Ribosilación
• Ubiquitinización
La activación por NT de sistem as de
EDITORIAL SCIENS
25
señalización in lrace lu lar es capaz de aprendizaje).
alterar la acetilación de la histona por Pero esos cannbios son transitorios y no 
e fectos annb ientales (con vu ls ione s. explican lo que sucede en la progranna-
m m 5
IM T U tti • M ZotTia Zubilete I I T im ón i t Pscofarmacologia y Neuoonaa. Voluwn VI. Trastorros 6 t Anse¿ae; aspeaos neurobMógkm. mK«sino$ epigeféficos y aboreajes :er3pMtias
Transcrlption
Active
i
Inactive
i
Silenced
i
Stanbly
sitenced
Acelylation 
H3K9
Deacetylation 
H3K9
Methylation
H3K9
Methylation 
DNA cytosine
2 6
LM Z íeher / / N ^u rob io log ís de la ansiedad: endof«notipos y epigénesis
ción perdurable por eventos ambientales 
tennpranos, por lo que. en estos casos, se 
postulan otros nnecanismos conno se r la 
modificación del propio genoma a través 
de la metilación del D N A por m etil-trans- 
ferasas que transfieren un metilo de la S - 
adenosil-metionina (SAM) al átomo de 
carbono en posición 5 del anillo citosina. 
La unión C -C del grupo metilo con el 
residuo citosina es covalente, y por consi­
guiente. genera una marca epigenética 
durable.
Se establece en el período temprano 
del desarrollo embrionario y se mantiene
por actividad de las DNA-m etil transfera- 
sas. Pueden perderse por desmetilación 
pasiva cuando las células se replican en 
ausencia de las metil transferasas. y no 
podrían perderseen células posmitóti- 
cas, como son las neuronas que no se 
replican, el caso de las células piram ida­
les CA3 en el hipocampo cuyos recepto­
res GR quedarían program ados para fre­
nar la actividad del eje HPA y las res­
puestas al estrés durante toda la vida de 
dichas neuronas en las ratas crías de 
m adres con alto LG.
La metilación del D N A promueve el
FIG UR A 4
Hígh LG
DNMT
Low LG
TRENOS in Neurociencies
EDITORIAL SCIENS
27
LM 2 (t« r • M Z»[T«a Zubilele / / TraMo de Psícotariracologia y IK u w ie n ñ VoUinen VI. Tcsstenws de Ansiedad: aspean neurobio lé^, mecañnvs tñ e ié im y aberáaies ter^éutkK
silenciam iento génico por efectos sobre ras de cromatina inactiva. E l modelo de
la estructura de la cromatina o por una inactivación de la cromatina por metila-
mutación del elemento de reconocim ien- ción del D N A está bien establecido y la
to o por metilación del D N A en estructu- estructura de la cromatina puede tam-
FI6URA 5
(1)
Annals New York Academy of Sciences 
Exon 1, GR Promoter
t t
Histone DNA t : .
Transparent
signa(
(2)
Wave of methytation? 
M M M
No signal
Low LG
Conserved
Hígh LG
(5, I
Active Targeting
Em b r^ j^ )_ 
Birth (P l)
2 8
LM Z ie her / / M eurobiología (te la ansiedad: endofenofipos y epigénesis
bién determinar la metilación del D N A en 
annbas direcciones, o gatillando metila- 
ción de novo o provocando desmetilación 
del D N A (pernnitiendo la transcripción).
El estado de la cromatina y su grado de 
metilación forma, entonces, un vínculo 
m olecu lar a través del cual seña les 
ambientales pueden alterar la metilación 
del D N A en genes específicos de neuro­
nas posmitóticas. Según este modelo, las 
seña les am bientales gatillan cam inos 
celulares de señalización que activan 
factores que actúan en "trans", reclutan 
HATs, llevan a la acetilación de la histona, 
abren la cromatina y aumentan la accesi­
bilidad del D N A a los agentes desmeti- 
lantes.
Este m ecanism o permitiría revertir una 
marca de metilación fuerte por un cam ­
bio de sim ilar intensidad en la estructura 
de la cromatina. tardíamente en la vida.
¿C óm o se programa epigenéticamente 
la respuesta del eje HPA al e strés?
Meaney y colaboradoresl (2004. 2005) 
encuentran que la metilación de la 
secuencia promotora exón 17 del gen que 
codifica para el receptor GR en el hipo­
campo es m ás alta en las crías de ratas 
m adres con bajo LG que en las de alto LG. 
Ello ocurre por metilación en citosina de 
un dinucleótido 5' CpG de la secuencia 
del NGFI-A, que siempre está metilado 
en las crías de m adres de bajo LG y rara­
mente en las de alto LG.
Si se entrecruzan las crías con las 
madres, se revierten las diferencias en la 
metilación de la secuencia 5' CpG dentro
del promotor exon del GR y esto es 
específico ya que no sucede en la posi­
ción 3'. La metilación en la posición 
5'CpG inhibe la unión del N G F I-A y. por 
ende, se silencia la transcripción del gen 
del receptor GR.
La epimutación de un residuo simple 
de citosina altera el binding de NGFI-A. 
perdurando el efecto del cuidado mater­
no sobre la expresión hipocampal del GR 
al perdurar la aumentada fijación de 
N G F I-A y no su expresión en los animales 
adultos.
¿Pueden estos efectos ser revertidos?
La infusión central de ratas adultas con 
el inhibidor de la HDAC tricostatina A 
(TSA), incrementa la acetilación H3. la 
desmetilación de la citosina y la fijación 
de N G F I-A al exón 17 en las crías de 
m adres con bajo LG a niveles com para­
bles a los observados en las de alto LG. lo 
que se acompaña de una normalización 
de las respuestas del eje HPA al estrés 
agudo. La infusión de T SA no tiene efec­
to. en cambio, en las crías de m adres con 
alto LG. Si se incrementa la metilación 
del D N A infundiendo por vía central 
metionina. se eliminan las diferencias 
entre las ratas adultas criadas por las 
m adres de alto LG y las criadas por 
m adres de bajo LG.
¿Cómo actúa el cuidado materno sobre la 
metilación de la citosina del gen GR?
El efecto ocurre entre los días P1 y P6. 
Al día 20 de desarrollo embrionario de la 
rata (un día antes del nacimiento), el exon
EDITORIAI. SCIENS
29
M Zieber • M 2orria ZuMete/ / Tratado te l^brinaco log ia Y N<v«óm i& Voliiwfl n Trtsionm de ibBWdad: aspectos newobioldgkos. inecaitsnios 
FIGURA 6
HDAC
SAM ► DNMT
NGF1-A
a:
HighLA
TSA
Dementhylase
Low LG
SAM
A
Methíonine
I 7 está completamente no metilado. Es 
un período hiporespondente al estrés, 
con gran expresión de GR. bajos niveles 
de corticosterona y muy altas tasas de 
neurogénesis en el Sistema Nervioso 
Central.
Al día P l. el exón 17 aparece metilado 
en todas las posiciones (5* y 31. pero al 
día P6 sólo aparecen desmetiladas las 
posiciones 5’ de las crías de madres con 
alto LG y este efecto perdura a lo largo de 
toda la vida.
La desmetilación parece ocurrir vía 
activación de receptores 5HT7, ya que se 
bloquea por antagonistas específicos de 
dicho receptor, y a través de cAMP-PKA; 
esto se demuestra por incubación de 
células hipocampales en cultivo con 5HT
u 8 -B r-cAM P que muestran aumentada 
expresión de GR. hipometilación del 5’ 
CpG dinucleótido del NGFI-A en ausencia 
de replicación celular medida con BrdU.
¿Existe una plasticidad cromatínica 
dependiente de experiencia?
El estatus epigenético del promotor 
exon 17 del gen GR de las crías de 
madres con alto LG explican razonable­
mente bien los efectos maternos sobre la 
expresión del GR hipocampal y de las 
respuestas al estrés de las crías, pero se 
trata de un solo promotor, en un solo 
gen. de una única región cerebral y. por 
ende, es solo una prueba de principio, 
por ahora sólo demostrada en roedores.
30
LM Z ie her / / M eurobiología de la ansiedad: endotenotipos y epigénesis
¿Pueden los cambios epígenétícos ocu­
rrir en la vida adulta?
Las células poseen las m aquinarias de 
m etilación-desm etilación pero no se 
sabe aún si los cam bios epigenéticos 
estables pueden se r m odificados por 
alteraciones en la estructura cromatíni- 
ca. como es la acetilación de la histona u 
otros procesos no acetilantes.
Los cam bios epigenéticos generados 
por la conducta maternante resultan en 
cam bios adaptativos que se transmiten 
generacionalmente, lo que contribuiría a 
una transm isión familiar, en humanos, 
de ra sgos de riesgo o resiliencia.
Estos cam bios epigenéticos pueden ser 
p roceso s interm edios que im prim an 
d inám icam ente las experiencias del 
entorno (variable) sobre el genoma (fijo), 
resultando en alteraciones estables del 
fenotipo que conforman lo que Meaney 
designa como plasticidad de la cromatina 
dependiente del entorno.
El epigenoma resultante de la conduc­
ta materna en el período neonatal apa­
renta ser m ucho m ás estable que las 
alteraciones epigenéticas que pudieran 
originarse por las circunstancias varia­
bles del entorno en etapas ulteriores de 
la vida adulta.
¿Adaptación o exaptación?
Adaptación implica que si existe un 
problema, existe una solución.
Pero los organism os no sólo so lucio­
nan problemas en el ambiente, sino que 
también los crean: es la llamada exapta­
ción: el fenoma conductual de los hum a­
nos resulta, en buena medida, de los 
cam bios adaptativos del entorno a las 
a lteraciones creadas deliberadamente 
por el hombre.
Además, las resultantes conductuales 
en los anim ales Ibehavioral outcom esi 
son. m ás o menos, resultado directo de 
la propia conducta social. La interacción 
gen-entorno es m ás construcción que 
adaptación. La invención cultural en el 
hombre ha reemplazado a la varianza 
genética como fuente efectiva de varia­
ción: la conciencia (consciousness) per­
mite a la gente analizar y realizar cam ­
bios deliberados (premeditados) del 
entorno según los requieran las situacio­
nes. con el resultado de que la adapta­
ción del entorno al organism o ha re su l­
tado se r el m odo dom inante (B. 
Dubrovsky).
Epigénesis cromatíníca y AD
El estrés crónico en roedores produce 
una down-regulation de los transcriptos
III y IV del BDNF. El proceso ocurre por 
aumentada metilación (represiva) de la 
histona en los promotores del gen. Las 
ratas estresadas que fueron tratadas con 
im ipramina (IMI) crónica muestran:
1. reversión de la down-regulation del 
BDNF.
2. La metilación de la histona en los 
promotores se revierte a acetilación con 
lo que se desreprim e la sín tesis del 
BDNF.
3. Descenso de la actividad de la histo­
na deacetilasa 5 (HDAC 5)
A. La expresión aumentada (vía vector
EDITORIAL SCIENS
31
IN "U ttx • M Zonüa Zubilde / / TraMo de PsicoianTacología y Neirociencta. Volimn VI. Tr«sttnMS de Ansiedad: aspedos nevobiológtcos. nteoNsmos epigeiiéfcos y abordajes lerjpéuflOK
viral) de HDAC revierte el efecto molecu­
lar y conductual (de tipo antidepresivol de 
la imipramina 
Potenciales targets terapéuticos en 
depresión (Nestler et.al., 2006).
Inhibidores de la metilación de la histo- 
na e Inhibidores de la deacetilación de la 
histona.
Conclusiones 
La susceptibilidad a la ansiedad a Largo 
plazo resulta de una combinación de fac­
tores etiológicos, genéticos y ambienta­
les que operan en períodos tempranos de 
la vida.
Recientes estudios en hum anos 
demostraron que los factores de riesgo 
ambientales generadores de cuadros
psicopatológicos en el adulto dependen 
de la presencia de variaciones genéticas 
específicas.
Tanto los procedimientos psicoterápi- 
cos como Los ISR S median su s efectos 
ansioLíticos por procesos de plasticidad 
que perduran en el adulto y son depen­
dientes de actividad, incluyendo la neu- 
rogénesis en el giro dentado del hipo­
campo.
En cuanto a la atribución de causalidad 
en los trastornos de ansiedad, interesa 
cuánta es la magnitud de un efecto que 
puede atribuirse a la variación o cambio 
de una o m ás variables independientes, 
esto es. el grado de asociación entre dos 
variables (Dubrovsky. 2003).
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IM Zietier // Heurobiología de (a ansiedad; endotenotípos r epigénesis
3 3
E U r r O R IA L S C IE N S
El procesamiento central del miedo, el rol central 
de la amígdala, la codificación de su memoria y el 
modelo neurocognitivo de ansiedad y depresión
luis María Zieher
Resumen
El miedo es una emoción que afecta profundamente tanto la conducta como la fisio­
logía en diferentes especies. En humanos, la lectura de esta emoción genera diversos 
tipos de respuestas que van desde el temor y la incertidumbre hasta las formas m ás 
extremas (terror) en un sentido de angustia y ansiedad. El reconocimiento de que cada 
vía o circuito al miedo también se involucra en respuestas no relacionadas con el 
miedo a través de núcleos hipotalámicos (el hipotálamo es un centro integrador neuro 
endócrino metabólico), lo que ayudaría a entender los vínculos entre el miedo o su per­
cepción alterada en el sentimiento, con otros sistem as homeostáticos.
Si bien la exposición al estrés tiene impacto considerable en el desarrollo de la 
depresión existe considerable variabilidad en la susceptibilidad de los individuos a los 
efectos adversos del mismo. El rasgo de personalidad de alta ansiedad es un factor de 
vulnerabilidad importante para desarrollar depresión. Los sistem as neuromodulato- 
rios que participan en el procesamiento de los eventos amenazantes producen rápidas 
adaptaciones conductuales que pueden reconfigurar redes anatómicamente definidas 
en circuitos funcionales diferentes. Esto influencia la función cognitiva (percepción, 
atención, aprendizaje y memoria). Se desarrolla un modelo neurocognitivo por el cual 
los individuos que presentan altos rasgos de ansiedad son particularmente vulnera­
bles a desarrollar depresión cuando se enfrentan con el estrés y la adversidad. Esto 
genera una cascada neurocognitiva disfuncional al enfrentar al estrés sustentada en 
parte, en alteraciones del eje HPA y pérdida de las interacciones sociales que permi­
ten afrontar las situaciones adversas.
35
EDITORIAL SC1L\S
Cuando la hiperactividad am igdalina se cronifica la corteza prefrontal es incapaz de 
m oderar al cerebro límbico y por ende es indispensable el uso de las herram ientas 
psicofarm acológicas junto con las terapias psicológicas de base cognitiva-conductual 
y cognitivo-emocional.
LM Seker • M 2oit«i Zubilett I I Traodo de Psico ia tnaco lo^ y NetroóMctíL V o lim n Yl. T ristonas de Ansiedad; aspectos n e w o b io ló ^ mecart&mos epíQeflétcos y abordajes lerapéutiaB
El miedo es una emoción que afecta 
profundamente tanto la conducta como 
la fisiología en diferentes especies. En 
humanos, la lectura de esta emoción (el 
sentim iento, según Dam asio) genera 
d iversos tipos de respuestas que van 
desde el temor y la incertidumbre hasta 
las form as m ás extremas (terror) en un 
sentido de angustia y ansiedad.
Diversas vías procesan en anim ales el 
miedo innato y el aprendido, todas con 
base en el rol central de la amígdala, 
aunque los ingresos a esta estructura 
son diferentes en el caso del miedo inna­
to (vía olfatoria y vomeronasal, con re s­
puesta de freezing] y en el miedo a pre­
dadores que involucra el septum lateral 
colinérgico y la am ígdala medio basal 
posteromedial y lleva a estrategias de 
afrontamiento a am enazas móviles.
La correlación de estos datos obtenidos 
de experimentación animal, con lo que 
ocurre en hum anos es inconsistente, por 
ahora, pero se presum e que el miedo a 
predadores con participación del núcleo 
dorso medial del hipotálamo ventrome- 
dial (dm VMH) guarda relación con los 
ataques de pánico en humanos.
El miedo [fear], pavor, es un sentim ien­
to que se experimenta ante la experiencia
de una inminente (o pendiente) amenaza 
Ithreat] a nuestra supervivencia. Se discute
- el sentimiento de miedo o pavor
- su fisiología subyacente en hum anos
- y si los anim ales no hum anos son 
capaces de experimentar el miedo y su 
sentimiento (1).
Las respuestas al miedo, su s redes 
neuronales que procesan los m ecanis­
m os conductuales y fisiológicos estudia­
das en anim ales y su s hom ologías en 
hum anos conforman una aproximación 
prom isoria para entender el "m iedo", 
que en neurociencias se asim ila con la 
"respuesta al miedo"(3|. Aunque la rela­
ción entre los m ecanism os fisiológicos y 
la sensac ión Ifeeling] al m iedo o pavor 
en hum anos es. mayormente, in con sis­
tente (1).
En los anim ales se diferencia:
- el miedo innato (estímulos intrínseca­
mente amenazantes) y
- el miedo aprendido generado por 
estím ulos neutros que han sido asocia­dos con los innatos.
Por ejemplo: los anim ales se protegen 
a si m ism os de los peligros asociados 
con la presencia de predadores que evo­
can respuestas innatas de miedo. Sin 
embargo, sim ilares respuestas pueden
36
LM Zieher / / El procesamKtiIo central del miedo, el rol central de la amígdata, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitívo de ansiedad y depresión
ser provocados por la exposición a claves 
o contextos asociados con el predador 
(condicionamiento al miedo). Los estímu­
los físicos dañinos como los shocks eléc­
tricos en las patas o los ruidos intensos 
subyacen a las respuestas aprendidas al 
miedo (1).
Se propusieron durante largo tiempo, 
teorías unificadoras para todos los tipos 
de miedos, pero las respuestas al miedo 
son complejas e involucran a circuitos 
múltiples e independientes que procesan 
distintos tipos de miedos en particular
- el miedo al dolor (o sufrir el dolor en 
los humanos)
- el miedo a los predadores
- el miedo a los conespecíficos (anima­
les de la m isma especie o congéneres) 
agresivos.
La amígdala es un conjunto de núcleos 
(o regiones) heterogéneos (5):
- división cortical
• amígdala cortical
• amígdala basolateral (BLA)
• amígdala basomedial (BMA)
• amígdala lateral (LA)
- división estriatal
• amígdala medial (MEA)
• amígdala central (CEA)
Las mayores conexiones de la am ígda­
la corren de la división cortical a la 
estriatal que conforman la salida mayor 
de la estructura amigdalina.
Diferentes estím ulos amenazantes 
activan y dependen de partes diferentes 
de la amígdala
- en roedores los estímulos olfatorios y 
vomeronasales que señalan la presencia
de roedores tienen conexiones directas 
con el bulbo olfatorio que convergen en la 
amígdala medial (MEA) activando parti­
cularmente la parte posteroventral 
(pvMEA).
El órgano vomeronasal media conduc­
tas defensivas al detectar homólogos 
proteicos de feromonas (Kairomonas) 
que pertenecen a las familias de las pro­
teínas urinarias (Papes et al. 2010) por 
ejemplo cuando una rata huele a un gato 
y su correlato neural (ansiedad) que es 
bloqueado por midazolam (Me Gregor. 
2004) (6. 7).
Las lesiones de la amígdala medial 
(MEA) reducen en ratas las respuestas de 
miedo innatas a la presencia de gatos o 
su olor (ó).
Otras áreas amigdalinas (LA y pd BMA) 
reciben inputs de áreas visuales y audito­
rias asociativas por lo que su activación 
integra las claves o trazas (cues) no olfa­
torias al predador (7).
Los inputs vomeronasal y olfatorios a la 
M EA también tienen un rol en detección 
de conespecíficos agresivos en particular 
la pdMEA. La proximidad de las áreas pv 
y pd de la M EA impidieron hasta hace 
poco diferenciar el diferente procesa­
miento de los predadores y conespecíficos.
Los núcleos de la división cortical de la 
amígdala guardan relación con las res­
puestas condicionadas o no condiciona­
das al miedo aprendido o aprendizaje al 
miedo (en sentido general) en particular 
la amígdala lateral que a su vez. conecta 
directa o indirectamente (BLA) con el 
núcleo am igdalino central (CEA). El
EDITORIAL SCIENS
37
IM 2eiKí • M ZofTia Zubilete // Tratado de NcotatniKOlogía y Nevoóenda. Voliinen VI. Trastornos de Ansiedad; aspedos newobiológtcos. n>ecaiisflio& eptgenétkos y abordajes lerípMikos
mapeo de las lesiones am igdalinas 
muestra que el circuito del miedo al pre­
dador y el miedo al dolor son segregados 
al nivel de los outputs am igdalinos 
IpvMEA y BM A para el predador y CEA 
para el dolor).
Todos estos datos indican que la am íg­
dala funciona como un tablero de conmu­
tación \switch boarcñ que recibe informa­
ción de los desafíos ambientales y su s 
representaciones intrínsecas, y la canali­
za a través de distintas vías con diferen­
tes outputs para predadores o dolor |y 
para predadores conespecíficos agresi­
vos) (2. 3. Al
Río abajo de la amígdala:
1) Los núcleos amigdalinos centrales 
ICEA) que procesan estímulos dolorosos 
inducen conductas defensivas vía sustan­
cia gris periacueductual (ventrolateral 
PAG) ifreezing] (9).
2) Miedo a predadores: desde LA y 
parte posterior de la amígdala basome- 
dial IpBMA), pv M EA y dm VMH (núcleo 
ventromedial hipotalámico) y la vlPMD 
Iparte ventrolateral del núcleo premami- 
lar) se conectan con la parte dorsolateral 
de la PAG todo en red con los núcleos 
anteriores del hipotálamo (AHN- dmVMH
- vIPMD).
3) Miedo a conespecíficos o congéneres 
agresivos: desde pDM EA activa la dm 
PAG a través de un circuito hipotalámico 
que influye M PN -vlM H -PM V que es un 
circuito hipotalámico medial que procesa 
respuestas a predadores o su s olores.
En conjunto, todos estos datos dem ues­
tran que vías diferentes desde la am ígda­
la a través del hipotálamo medial al PAG 
controlan diferentes clases y tipos de 
respuestas al núcleo.
Codificación de la memoria al miedo 
requiere proyecciones de las áreas rele­
vantes de la PAG vía tálamo a las áreas 
asociativas corticales que procesan las 
claves contextúales incluyendo
- COA (corteza cingulada anterior)
- Corteza retroesplenial (RSP)
- Corteza postrhinal (POR)
En humanos, las proyecciones a la 
ínsula anterior derecha que se relaciona 
con el sentimiento \feeling] y su percep­
ción corporal \self feeling] (10).
El hipocampo y la amígdala lateral (LA) 
también juegan un rol crucial para la 
memoria de todos los tipos de miedo (9).
La recuperación \retrievai] de la 
memoria al miedo en relación a los con­
textos o claves tanto de predadores como 
de estímulos dolorosos involucra tam­
bién el hipocampo y LA. y recluta los m is­
mos núcleos medial hipotalámico y PAG 
con 2 diferencias
- en el procesamiento del miedo innato, 
los inputs vienen del sistema olfatorio 
accesorio.
- en el procesamiento del miedo a pre­
dadores se involucra un circuito vía sep­
tum lateral (colinérgico) y amígdala pos- 
teromedial basal amígdala (pBMA).
De lo que se deduce que la memoria al 
dolor es dominada por el freezing, m ien­
tras que la memoria a predadores evalúa 
primero el riesgo como estrategia de 
afrontamiento a amenazas móviles.
En humanos:
38
LM Zieber / / El procesamíetito central del miedo, el rol central de la amigdaia, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansiedad y depresión
- El miedo se refiere como un estado 
evocado por un riesgo inmediato.
- La ansiedad al miedo se describe 
como un sentimiento difuso de preocu­
pación. aprehensión y rum iación que se 
asocia con una amenaza percibida pero 
no existente que se vincula con el contex­
to al miedo.
- La ansiedad debería involucrar una 
reactivación de circuitos de miedo innato.
- Una excesiva o inapropiada actividad 
en estos circuitos llevaría a la ansiedad 
patológica.
La existencia de circuitos diferentes en 
anim ales que procesan miedo y ansiedad 
vienen con "sab o re s" diferentes.
Sabiendo qué circuito está preferente­
mente afectado, ayudaría a diseñar la 
estrategia farmacológica o psicoterapéu- 
tica "a m edida" (7. 8 . 9).
La estimulación de dm VM H en hum a­
nos genera pánico, lo que sugiere que la 
vía del miedo a predadores estaría invo­
lucrada en los ataques de pánico. El 
reconocimiento de que cada vía o circuito 
al miedo también se involucra en re s­
puestas (Vgr metabólicasl no relaciona­
das en el miedo a través de núcleos hÍpo- 
talám icos (el hipotálamo es un centro 
integrador neuro endócrino metabólicol. 
lo que ayudaría a entender los vínculos 
entre el miedo o su percepción alterada 
en el sentimiento, con otros sistem as 
homeostáticos (por ejemplo, alteración 
en el m etabolism o energético en los 
trastornos del estado de ánimo).
La percepción de eventos externos 
am enazantes se vincula con circuitos que
en el sistem a nervioso central (SNC I son 
capaces de evaluar su s calidad e intensi­
dad (procesam iento bottom-up, o de 
abajo hacia arriba) para generarla res­
puesta top-down (de arriba hacia abajo) 
tendiente a proteger o defender la inte­
gridad psicofísica del individuo (respuesta 
alostática) y finalmente alcanzar o restau­
rar nuevamente el equilibrio homeostático.
En ello intervienen m ecanism os fásicos 
(rápidos) que involucran la activación del 
locas coeruleus (LC). la am ígdala y la 
corteza prefrontal (PFCl y otros m ás len­
tos (plásticos) de tipo neuroendócrino 
con participación del eje hipotálam o 
pituitario adrenal (eje HPA).
Modelo neurocognitivo de la depresión/ansiedad
Lo s individuos con altos ra sgo s de 
ansiedad desarro llan una aumentada 
reactividad am igdalina que influencia la 
actividad en el hipocampo y la PFC. A la 
inversa, la PFC ejerce una débil inhibición 
de la función amigdalina. Este perfil se 
acompaña de un aumento fásico de la 
actividad del eje HPA y su consecuente 
incremento de los niveles de GC (fásicos) 
que acrecientan aún m ás la activación 
am igdalina (Figura 1).
Este patrón de interacciones entre el 
cerebro y el sistem a neuroendócrino se 
acompaña, en las personas con altos 
ra sgo s de ansiedad, por un patrón cogni- 
tivo de re spue sta s interrelacionadas 
donde se presta mayor atención a los 
estím ulos de tipo amenazante, se inter­
pretan los estím ulos am biguos o neutros 
como negativos y se incrementan las re s­
EDITORIAL SCIENS
39
LM Zleheí • M Zcnia Zubilete II Tratado de PsicotatniKOlo ̂y NevociendíL Volunen VI. Tristoños de Ansiedad; aspectos newobioló^ necartsmos epiyétkos y abor««es terapéuticos
puestas al miedo o temor. Todo ello se 
acompaña de déficits neuropsicológicos 
en la función ejecutiva, atención, m em o­
ria de trabajo y nuevos aprendizajes. A su 
vez. se incrementan las memorias nega­
tivas. tanto las asociadas con miedo, 
como así también las memorias episódicas.
Cuando los individuos ansiosos son 
expuestos a eventos vitales estresantes, 
este perfil neurocognitivo vulnerable res­
ponde con: sensibilización amigdalina. 
(hiperreactividad al miedo o temor), que 
progresivamente se cronifica a hiperacti- 
vación aún bajo condiciones basales con 
mayor influencia (en los dos sentidos) sobre 
las funciones del hipocampo y de la RFC. 
cuya funcionalidad resulta disminuida.
La RFC resulta inefectiva en su función 
de restringir o limitar la hiperreactividad 
amigdalina. sea por medios directos o 
por incrementar el efecto inhibitorio de la 
RFC sobre la amígdala (objetivo de la psi­
coterapia cognitiva conductual o terapia 
cognitiva emocional). Sin embargo, debe 
notarse que la habilidad de personas 
ansiosas no depresivas de limitar la acti­
vidad amigdalina a través de la RFC no 
alcanza en individuos depresivos para 
"enfriar" la actividad de una amígdala 
hiperreactiva por lo que se deberán 
explorar otras alternativas en estas con­
diciones.
Es fundamental entender que en estos 
casos la cronificación de la hiperactividad 
amigdalina no puede ser revertida so la­
mente con las terapias de base psicológi­
ca. siendo necesaria la utilización de psi- 
cofármacos que limitan directamente la
actividad amigdalina.
El bias (sesgo o prejuicio) atencional y 
las memorias negativas se traducen en 
un sesgo anímico congruente de “pensa­
mientos negativos", prestando atención 
selectiva hacia lo negativo y recordando 
sólo las memorias negativas. Este patrón 
de dinámicas neurales lleva a una altera­
da funcionalidad del eje HRA (con even­
tual incremento en los niveles de gluco- 
corticoides basales) como consecuencia 
de una cronificación de la hiperactividad 
amigdalina basal. Las funciones de la 
RFC y el hipocampo son por tanto afecta­
das. lo que lleva a una alteración cogniti­
va progresiva con déficits en:
- atención
- memoria de trabajo
- nuevos aprendizajes
- función ejecutiva
Tanto el sesgo de “ reverberación 
negativa (rumiación) como los déficits 
cognitivos vuelven al individuo ansioso 
inefectivo para enfrentar los desafíos 
cotidianos de la vida y se incrementan los 
sentimientos de:
- helplessness (desamparo, impotencia)
- hopelessness ( desesperanza, falta de 
remedio)
- worthlessness ( sentimiento de inutili­
dad. falta de autoestima, falta de mérito)
Todas ellas, características alteracio­
nes de la depresión junto a las alteracio­
nes fisiológicas típicas como son los 
patrones alterados del:
- apetito
- sueño
- actividad sexual
40
LM Zieher I f El proc«sami«nlo untral del miedo, el rol central de la amígdata, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansedad y depresión
- peso corporal
Todas estas d isfunciones llevan, en otro 
nivel, a la pérdida de los refuerzos o ayu­
das del medio social y su s severas alte­
raciones socio-psico-fisiológicas que son 
el "cód igo " de la depresión.
A su vez. el patrón neurocognitivo 
característico de los individuos con alta 
ansiedad determinan tanto el incremento 
como la reverberación de estos procesos 
neurocognitivos que pavimentan el cam i­
no que muda un "ep isod io " depresivo a 
un trastorno depresivo mayor (MDDl.
En apoyo de este modelo neurocogniti­
vo. los estudios de neuroim ágenes indi­
can que los sistem as relacionados con 
motivación y stre ss que incluyen la am íg­
dala están patológicamente activados en 
la depresión mayor, y que este increm en­
to se asocia con un juzgamiento autom á­
tico se sgado hacia la negatividad, un 
alterado procesamiento emocional, una 
mayor sensibilidad de la mem oria hacia 
los eventos negativos que hacia los neu­
tros o positivos (siendo la activación 
am igdalina por la m emoria correlaciona­
da con la severidad de la depresión), y por 
último, disfunción de la corteza prefron- 
tal y de los sistem as de neurotransm isión 
m onoam inérgicos que modulan dichas 
respuestas.
Hay correlación positiva de los niveles 
p lasm áticos de cortisol con depresión, y 
aquellos depresivos que portan alelos 
cortos del gen para el transportador de 
serotonina m uestran mayor incremento 
de actividad am igdalina com parados con 
los depresivos que no tienen los alelos de
riesgo, aún cuando los estím ulos em o­
cionales se encuentran enm ascarados y 
no sean accesib les al procesam iento 
conciente.
La depresión se asocia, además, con 
déficits cognitivos. particularmente de la 
memoria de trabajo y dism inuye la capa­
cidad de la corteza medial prefrontal 
para m odular las sa lidas de la amígdala 
en eventos relacionados con ansiedad.
Sin embargo, en hum anos normales, 
una aumentada actividad amigdalina por 
eventos, predice respuestas m ás rápidas 
y ayuda a la detección de estím ulos rele­
vantes por lo que no se puede asignar 
significado patológico sólo a un aumento 
de actividad amigdalina. por lo que debe­
rán buscarse otros índices o m arcadores 
para optimizar la detección de aquellos 
individuos con ra sgo s de alta ansiedad 
que puedan desarro lla r este proceso 
neurocognitivo que desemboca en depre­
sión. antes que el m ism o se vuelva irre­
versible.
Esto involucra un enfoque holístico con 
estudios combinados:
- genéticos
- neuroendócrinos
- neuropsicológicos
Se deberá prestar particular atención a 
entender en estos pacientes de riesgo, el 
rol de las m em orias distorsionadas de 
los eventos adversos, el condicionam ien­
to al miedo y la dificultosa extinción de 
las m em orias de eventos traumáticos 
desarro llados por individuos con alta 
ansiedad expuestos a diferentes fuentes 
de estrés.
EDITORIAL SCIENS
LM ZidMr • M ZoiTia ZuMete I I Tratsé) de Pstobrraacologia y Nevooentía. VoUvnen VI. Trasionns 4e AnsMad: aspedos neurobMógicos, n tc iris im tv g a é k o i y abot<tate$ terapéuticos 
FIGURA 1
Propuestas referentes a la clasificación de los tras­
tornos del ánimo en el DSM V
M uchos debates se han generado por 
los esfuerzos de revisar en el D SM la 
conexión entre ansiedad y depresión. Si 
bien la ansiedad no está listada entrelos 
sín tom as de la depresión nnayor, la 
mayoría de los caso s de depresión son 
depresión ansiosa (Goldberg D.).
En el D SM V se propone una "decons­
trucción" de las enferm edades psiquiá­
tricas y se reconoce que pocas de ellas 
existen en su forma pura y que la norma 
es la comorbilidad y el entrecruzamiento 
de características.
Quizás, la depresión es el mejor ejem­
plo de ello ya que puede coexistir con 
cualquier otra condición psiquiátrica y
cuando es la principal queja, su curso es 
influenciado por m uchos otros factores 
entre los cuales el abuso de sustancias y 
la ansiedad son dos de los m ás im por­
tantes. Tanto que la relación entre ansie ­
dad y depresión es tan cercana que qui­
zás la depresión se podría subsum ir en 
una supercategoría de desesperanza 
humana, miedo (o temor) y angustia exis- 
tencial (Fawcett J.). Lo s depresivos 
ansio sos tienen mayor riesgo de suicidio 
y hay una diferencia de cinco veces en 
respuesta a los AD. con m ucha mejor 
respuesta de la depresión no - ansiosa. 
De ahí que se propone a la depresión 
mixta con ansiedad como categoría plena 
y no com o apéndice (D SM IV).
Esto crea cuestiones de categoría ya
4 2
LM Zieher I t El proc«sami«nto central del miedo, el rol central de la amígdala, la codificación de su memoria f el modelo neurocognitivo de ansedad y depresión
que los trastornos de ansiedad son un 
grupo separado que incluyen:
- trastorno de ansiedad generalizado
- íobias
- pánico
-T O C
- PTSD
Los síntom as que definen estos dos 
últimos son m ucho m ás variados que los 
asociados con ansiedad y depresión.
M uchos de los nuevos datos nos hablan 
de una relación entre ansiedad y depre­
sión; otros son discrepantes.
Los estudios de familias y de genoma 
completo m uestran que am bos com par­
ten los m ism os genes.
Im ágenes neuroquím icas y respuestas 
a drogas sugieren en cambio, importan­
tes diferencias, "e l cerebro ansioso no se 
ve igual al depresivo" (A. Schatzberg).
Estud ios en gem elos m uestran una 
vulnerabilidad genética com ún subya­
cente. pero los factores am bientales 
parecen determinar si un gemelo se vuel­
ve ansioso o depresivo (A. Schatzberg).
En otra área de fronteras del "reino 
som brío de la depresión" resulta difícil, a 
veces, d istingu irla de la enferm edad 
bipolar en que la depresión alterna con 
manía (grandiosidad, hiperactividad. pen­
sam ientos acelerados y esquem as salva­
jes). y la depresión mayor puede coexistir 
con uno o dos síntom as maníacos, con 
riesgo de aparición de un T B P completo o 
que los AD gatillen un episodio maníaco 
en los vulnerables.
Esto llevó al grupo de trabajo a bajar un 
poco la barrera para el diagnóstico bipolar
Otra área de frontera difusa es con la 
psicosis que involucra ideas delirantes y 
alucinaciones. La separación entre 
enfermedad bipolar y esquizofrenia como 
enfermedades distintas ha empezado a 
caerse con estud ios genéticos e im a- 
geno log ícos y sem ejanzas biológicas (en 
ondas cerebrales y movim ientos ocula­
res. según Goldlberg). En el bipolar I. la 
forma m ás severa, la p sicosis es fre­
cuente. Estudios genéticos han dem os­
trado que la vulnerabilidad a la psicosis 
es un "com ún denom inador en a lgunas 
familias tanto con esquizofrenia como 
con enfermedad bipolar, las que serían 
los extremos de un continuum y con el 
trastorno esquizoafectivo en algún punto 
intermedio".
Las revisiones propuestas no se sabe 
donde terminarán. Regier considera que 
la ansiedad y depresión podrían combi­
nar o converger en una supercategoría de 
"trastornos de internalización".
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4 4
Oxitocina: regulación de la ansiedad y el estrés
Adriana Sánchez Toranzo, Federica Hansen
Resumen
Durante el embarazo y la lactancia se producen significativos cam bios neuroendó- 
crinos. psicológicos y conductuales en la respuesta al estrés y ansiedad que garanti­
zan el sano desarrollo de la descendencia y previenen posibles trastornos en el esta­
do de ánimo de la madre.
Las adaptaciones neuroendócrinas involucranla activación a nivel encefálico de los 
sistem as oxitocina y prolactina que actúan atenuando la actividad del eje hipotálamo- 
hipófisis-adrenal IHHA). reduciendo el nivel de cortisol, y como consecuencia la res­
puesta simpática ante los estresores emocionales y físicos. El resultado de estos cam ­
bios se manifiesta en una afectividad calma por parte de la madre durante el em bara­
zo y el desarrollo de conductas maternantes durante la lactancia.
En los hum anos los antecedentes m aternos de cuadros depresivos, la falta de con­
tinencia familiar y social o la exposición a suce so s vitales estresantes provocan final­
mente una desregulación en los circuitos de la respuesta al estrés elevando su reac­
tividad. Estos cam bios traen aparejado el incremento a futuro de posible padecim ien­
to de trastornos del ánimo en la descendencia, como también la probabilidad de un 
parto prematuro y depresión posparto en la madre.
Introducción ansiedad. D ichas adaptaciones garanti-
Durante el embarazo y la lactancia se zan el sano desarrollo de la descenden-
producen en la madre significativos cam - cia y el óptimo cuidado luego del parto,
b ios neuroendócrinos. p sico lóg icos y Dentro de los sistem as peptidérgicos, la
conductuales en la respuesta al estrés y oxitocina cumple un rol indispensable en
45
EDITORIAL SCIENS
LM Sefeer • M Zotria Zubilete I I Traed» de Psicobtnacología y Newocienda VoUmen VI. Trsstoraos de Ansiedad; aspedos newobioló^ necartsnios epigoiéfcos y abordaies lerjpéuflms
promover el apego de la madre hacia la 
cría IVieitez A. 20031.
La oxitocina es una hormona y un neu- 
ropéptido, sintetizada por células nervio­
sa s neurosecretoras m agnocelulares en 
el núcleo supraóptico y el núcleo para- 
ventricular del hipotálamo, de donde es 
transportada por su proteína transporta­
dora. neurofisina, a lo largo de los axones 
de las neuronas hipotalám icas hasta su s 
term inaciones en la porción posterior de 
la hipófisis (neurohipófisisl, donde se 
alm acena y desde donde es segregada al 
torrente sanguíneo. La oxitocina posee 
efectos periféricos (hormonales) y cen­
trales en el cerebro Ineurotransmisorl. 
Los efectos están m ediados por recepto­
res específicos de alta afinidad. La 
estructura de la oxitocina es muy sim ilar 
a la de la vasopresina, también un nano- 
péptido. cuya secuencia difiere de la de la 
oxitocina en sólo dos aminoácidos. Las 
adaptaciones neuroendócrinas durante 
el embarazo y la lactancia, involucran la 
activación a nivel encefálico de los siste ­
m as oxitocina y prolactina que actúan 
atenuando la actividad del eje hipotála- 
m o-hipófisis-adrenal (HHAl y como con­
secuencia la respuesta simpática ante 
los estresores emocionales y físicos. El 
resultado de estos cam bios se m anifies­
ta en una afectividad calma por parte de 
la madre durante el embarazo y el desarro­
llo de conductas maternantes durante la 
lactancia. Se garantiza de este modo la 
dism inución del riesgo del impacto lesivo 
por parte del cortisol en las células cere­
brales del feto y. como consecuencia se
evita la probabilidad a futuro de padecer 
trastornos del ánimo, como también la 
probabilidad de un parto prematuro y 
depresión posparto en la madre.
¿Cuáles son los cambios fisiológicos?
Uno de los cam bios fundam entales 
dentro de la etapa del embarazo (y que 
posteriormente se mantiene durante el 
período de lactancia) es el que involucra 
a l complejo de h o rm o n a s oxitocina- 
vasopesina.
En todos los mam íferos este complejo 
horm onal conforma un circuito neuroen- 
dócrino que se ha ido conservando casi 
intacto desde tiempos ancestrales. Los 
cam bios filogenéticos producidos a lo 
largo del tiempo marcan la evolución de 
las especies y m uestran las modificacio­
nes pertinentes en el comportamiento 
según las características particulares de 
cada una. lo que determina un patrón 
específico en relación a las conductas de 
apareamiento y sociabilización iGoodson 
J. 2008: Heinrichs M e ta L 2009).
La asociación entre la reproducción y la 
vinculación social, puede haber contri­
buido en un sentido, en el proceso evolu­
tivo. a la selección de los sistem as neuro- 
quím icos implicados en las conductas de 
apego (Carsten K. 2012).
A partir de diversos estím ulos produci­
dos en el embarazo, partiendo del 
aumento estrogénico, por las modifica­
ciones generadas desde la implantación 
del embrión y la conformación de la pla­
centa. como en la lactancia durante la 
succión, las células m iometriales uteri-
46
A Sánchez Toranzo, F Hansen U OxHodna; regulación de la ansiedad y el estrés
ñas y mioepiteliales del pezón generan 
un circuito, que se inicia en las proyec­
ciones ascendentes medulares hacia los 
núcleos del tronco cerebral (locus coeru- 
leusl por medio de la s vías de tipo 
noradrenérgicas. que abarca desde las 
proyecciones del área preóptica del hipo- 
tálamo hacia las neuronas magnocelula- 
res de los núcleos supraóptico (SON) y 
paraventricular (PVN) de la hipófisis pos­
terior que producen la liberación de oxi- 
tocina. La misma interactúa con el eje hipo- 
tálamo-hipófisis-suprarrenal para atenuar 
la respuesta al estrés (Carsten K. 2012).
Este circuito es notoriamente conser­
vado a lo largo de la evolución en las dife­
rentes especies de mamíferos con varia­
ciones en la distribución de los recepto­
res a oxitocina y vasopresina. La ubica­
ción de los receptores es lo que se ha ido 
modificando amplia y rápidamente en las 
diferentes especies lo que determina la 
variedad de comportamientos caracterís­
ticos de cada una. A partir de una res­
puesta notoriamente plástica ante estí­
mulos hormonales esteroides se pro­
mueven patrones de comportamiento 
acordes al estado psicológico y relacio­
nes sociales de cada especie animal. 
Este circuito de retroalimentación positi­
vo permite que tanto las funciones de 
contracción del útero grávido y canal de 
parto así como la lactancia se sostengan 
de una manera eficaz (Goodson J et al. 
2008; Burnton P et al. 2008).
La oxitocina y la vasopresina son hor­
monas liberadas por la glándula pituita­
ria posterior en humanos y actúan a d is­
tancia. Sin embargo, las neuronas oxitó- 
cicas fabrican otros péptidos, incluyendo 
la hormona liberadora de corticotropina 
(CRHl y dinorfina que actúan localmente. 
Las neuronas magnocelulares que fabri­
can oxitocina están adyacentes a las neu­
ronas m agnocelulares que sintetizan 
vasopresina y son sim ilares en muchos 
aspectos. Cabe tener en cuenta que no 
sólo se presentan proyecciones hipotála- 
mo-hipofisarias, sino también hacia dife­
rentes centros cerebrales como la am íg­
dala media, núcleos de la base y septum 
lateral. En estas localizaciones los recep­
tores de oxitocina se distribuyen en can­
tidad y su estimulación da una respuesta, 
vía cerebro anterior, generando modifica­
ciones conductuales destinadas a regu­
lar cambios necesarios que promuevan 
el apareamiento y cuidado de la descen­
dencia. Estos circuitos contemplan m ás 
aspectos que el parto y la lactancia, lo 
que los jerarquiza en garantizar la perpe­
tuidad de la especie.
Durante el embarazo el aumento de los 
receptores de oxitocina se produce pau­
latinamente a fin de desencadenar los 
mecanismos de parto y lactancia. Lo lla­
mativo es que el estímulo progresivo de 
oxitocina no desencadena contracciones 
prematuras del útero con la permanente 
posibilidad de un parto pretérmino. En el 
transcurso del embarazo se desarrollan 
mecanismos que inhiben la respuesta a 
la oxitocina hasta acercarse al término 
del m ismo. Los opioides endógenos 
entran en juego para esta función. La 
progesterona aumenta abruptamente
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LM Zieker • M Zorria Zubilete I I Tratado de Psicotanracología y Nctfocimda VoUmen Yl. Trssuraos de Ansiedad; aspedos newobioló^ necartsnios epigefléfcos y abordajes lerjpéuflms