Biosíntesis y almacenamiento de ácidos grasos

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Biosíntesis y almacenamiento 
de ácidos grasos
Fredrik Karpe y John I. Broom
OBJETIVOS DE APRENDIZAJE
Tras leer este capítulo, el lector debe ser capaz de:
■ Describir la vía de la síntesis de ácidos grasos y, en particular, 
las funciones de la acetil-CoA carboxilasa y la enzima 
multifuncional ácido graso sintasa.
■ Esbozar la regulación a corto y a largo plazo de la síntesis 
de ácidos grasos.
■ Explicar los conceptos de elongación y desaturación 
de la cadena de ácidos grasos.
■ Describir la síntesis de los triglicéridos.
■ Explicar la función endocrina del tejido adiposo.
INTRODUCCIÓN
La mayoría de ácidos grasos que necesita el ser humano la obtiene 
de la dieta; sin embargo, la vía para su síntesis de novo (lipogéne- 
sis) a partir de compuestos de 2 carbonos está presente en nume­
rosos tejidos, como el hígado, el cerebro, el riñón, las glándulas 
mamarias y el tejido adiposo. También es sumamente activa en 
numerosos cánceres. En general, la vía para la síntesis de novo es 
sobre todo activa en situaciones de ingesta excesiva de energía 
y, en particular, en forma de exceso de hidratos de carbono. En 
esta situación, los hidratos de carbono, y en menor medida los 
precursores de aminoácidos, se convierten en ácidos grasos en 
el hígado y se almacenan como triacilglicerol (TAG, también 
conocidos como triglicéridos) en gotículas lipídicas celulares. 
Esto puede suceder en varios tipos celulares, pero los adipocitos 
(y el tejido adiposo) se dedican a almacenar grandes cantidades 
de TAG. En el ser humano, es posible que el tejido adiposo no sea 
el lugar cuantitativamente más importante para la síntesis de 
ácidos grasos; el principal órgano con actividad lipogénica es 
el hígado.
La vía para la lipogénesis no consiste simplemente en la con­
traria de la oxidación de ácidos grasos (cap. 15). La lipogénesis 
requiere un grupo completamente diferente de enzimas y se lo­
caliza en un compartimento celular diferente, el citosol. Además 
utiliza nicotinamida adenina dinucleótido fosfato (NADPH) reduci­
da como fuente de poder reductor, a diferencia de la nicotinamida 
adenina dinucleótido (NAD+), que se requiere para la ^-oxidación.
Las proteínas de unión a elementos reguladores de esteróles-1 
(fundamentalmente SREBPlc; también SREBPla) proporcionan la
principal regulación de la lipogénesis de novo mediante el control de 
la transcripción. La SREBP es una proteína unida al retículo endo- 
plasmático y detectora de membrana que tras escisión proteolítica 
puede ser transportada al núcleo. En el núcleo, la SREBP se une a 
secuencias específicas del ADN (los elementos reguladores de los 
esteróles o SRE) localizadas en las regiones de control de los genes 
que codifican a enzimas necesarias para la lipogénesis.
SÍNTESIS DE ÁCIDOS GRASOS
Los ácidos grasos se sintetizan a partir de acetil-CoA
La síntesis de ácidos grasos en los sistemas de los mamíferos puede 
considerarse un proceso en dos estadios, y en ambos se necesitan 
unidades de acetil-CoA y proteínas multifuncionales en complejos 
multienzimáticos.
■ Estadio 1: formación del precursor clave malonil-CoA 
a partir de la acetil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa.
■ Estadio 2: elongación de la cadena de ácidos grasos, con 
incrementos de 2 carbonos, mediante la ácido graso sintasa.
Estadio preparatorio: acetil-CoA carboxilasa
La carboxilación del acetil-CoA a malonil-CoA es el paso 
crucial en la síntesis de ácidos grasos
En el primer estadio de la biosíntesis de los ácidos grasos, el acetil- 
CoA, derivado en su mayor parte del metabolismo de los hidratos 
de carbono, se convierte en malonil-CoA por acción de la enzima 
acetil-CoA carboxilasa (fig. 16.1). La acetil-CoA carboxilasa tiene 
dos formas (ACC1 y ACC2). La ACC1 se localiza en el citoplasma 
y se encarga de la síntesis de ácidos grasos, mientras que la ACC2 
está en la mitocondria, donde regula la oxidación de los ácidos 
grasos (la inhibición de la ACC2 provoca un aumento de la pro­
ducción de lípidos). La ACC1 es una enzima dependiente de la 
biotina con una función enzimática y también de proteína trans­
portadora: sus subunidades sirven como una biotina carboxilasa, 
una transcarboxilasa y una proteína transportadora de carboxilo- 
biotina. La enzima se sintetiza en forma de un protómero inactivo, 
y cada protómero contiene todas las subunidades anteriores, una 
molécula de biotina y un sitio regulador alostérico para la unión 
del citrato (un metabolito del ciclo de Krebs) o de palmitoil-CoA 
(el producto final de la vía biosintética de los ácidos grasos). La 
propia reacción tiene lugar en estadios: primero, se produce la 
carboxilación de la biotina, en la que está implicado el trifosfato 
de adenosina (ATP), y seguidamente se transfiere este grupo 
carboxilo al acetil-CoA para formar el producto de la reacción:
A Mecanismo de reacción Acetil-CoA 
carboxilasa
Á — m
O o
— CH2—¿ —S—CoA 
o Malonil-CoA
B Modificación de la actividad de la acetil-CoA carboxilasa
(citrato)
Protómeros inactivos
C Regulación de la actividad de la acetil-CoA carboxilasa por la insulina
— O w m p r i l
Glucagón
Fig. 1 Conversión del acetil-CoA en malonil-CoA. (A) Reacción ca­
talizada por la acetil-CoA carboxilasa. La enzima se une covalentemente 
a la biotina, que se carboxila utilizando una molécula de ATP. (B) La 
acetil- CoA carboxilasa requiere la presencia de citrato para su 
polimerización a la forma activa. (C) La actividad de la acetil-CoA 
carboxilasa está regulada por mecanismos de fosforilación y 
desfosforilación. Esto a su vez está controlado por hormonas que 
regulan el metabolismo energético: la insulina, el glucagón y la 
adrenalina.
malonil-CoA. En este estadio se libera el complejo enzima-biotina 
libre.
Este proceso permite la formación de moléculas de ácidos 
grasos con un número par de átomos de carbono. El propionil-
CoA es un sustrato para la síntesis de ácidos grasos con un 
número impar de carbonos, pero esto no se ha visto en los seres 
humanos.
La acetil-CoA carboxilasa está sujeta a una regulación 
estricta
Los protómeros de la acetil-CoA carboxilasa polimerizan en pre­
sencia de citrato o isocitrato y dan lugar a la forma activa de la 
enzima. El proceso de polimerización está inhibido por la palmi- 
toil-CoA en el mismo sitio alostérico. Los efectos estimuladores e 
inhibidores respectivos del citrato y del palmitoil-CoA son del todo 
lógicos: en condiciones de concentración elevada de citrato, el 
almacenamiento de energía es deseable, pero cuando se acumula 
el palmitoil-CoA, el producto de esta vía, es apropiada una dis­
minución en la síntesis de ácidos grasos. Existe un mecanismo 
adicional de control, independiente de citrato o del palmitoil-CoA, 
que supone la fosforilación y desfosforilación de la molécula de 
la enzima. Esto implica la proteína fosfatasa/cinasa dependiente 
de hormona (v. fig. 16.1). La fosforilación inhibe la enzima y 
la desfosforilación la activa. La fosforilación de la enzima es es­
timulada por el glucagón o la adrenalina y la desfosforilación 
por la insulina, que es una hormona lipogénica. La fosforilación 
depende también de la activación de la proteína cinasa activada 
por el AMP (AMPK).
La ingesta de hidratos de carbono y de grasas de la dieta 
también controla a la acetil-CoA carboxilasa
La carboxilación del acetil-CoA a malonil-CoA es el punto crucial 
en la vía de síntesis de los ácidos grasos. Esta es la razón del estricto 
control a corto plazo de esta enzima. También existe un control a 
largo plazo, que se ejerce mediante la inducción o represión de la 
síntesis de enzima influida por la dieta: la síntesis de acetil-CoA car­
boxilasa está regulada al alza bajo condiciones de ingestión elevada 
de hidratos de carbono y poca grasa, mientras que la inanición o 
la ingestión de mucha grasa y pocos hidratos de carbono da lugar 
a la regulación a la baja de la síntesis de la enzima.
Síntesis de una cadena de ácidos grasos: 
ácido graso sintasa
El segundo paso importante en la síntesis de losácidos grasos 
también requiere un complejo multienzimático, la ácido graso 
sintasa. Este sistema enzimático es más complejo que la acetil-CoA 
carboxilasa. La proteína contiene siete actividades enzimáticas 
distintas y una proteína portadora de acilos (ACP). La ACP, una 
pro teína muy conservada, sustituye al CoA como la entidad que 
se une a la cadena creciente de ácido graso. La estructura de esta 
molécula se muestra en la figura 16.2 y consta de un dímero de 
polipéptidos idénticos grandes dispuestos de cabeza a cola. Cada 
monómero contiene las siete actividades enzimáticas y la ACP. 
También contiene un grupo de panteteína largo que actúa como 
un «brazo» flexible que hace que la molécula que se está sintetizan­
do esté disponible para diferentes enzimas en el complejo de síntesis 
de los ácidos grasos. Las dos cadenas polipeptídicas comparten la 
función en la síntesis de los ácidos grasos.
La sintasa de ácidos grasos construye la molécula de ácido 
graso hasta una longitud de 16 carbonos
La reacción sigue tras un cebado inicial del grupo cisterna (Cis-SH) 
con acetil-CoA catalizada por la acetil transacilasa (fig. 16.3).
Fig. 2 Estructura de la ácido graso sintasa. La ácido graso sintasa es un dímero que consiste en dos subunidades grandes colocadas de cabeza a 
cola. Contiene siete actividades enzimáticas distintas y una proteína portadora de acilos (ACP). Cys, cisteína.
A continuación se transfiere el malonil-CoA al residuo -SH del 
grupo panteteína unido a la ACP de la otra subunidad, por acción 
de la malonil transacilasa. Después, la 3 -cetoacil sintasa (la 
enzima condensante) cataliza la reacción entre el grupo acetilo 
previamente unido y el residuo malonil, liberando C02 y formando 
el complejo 3-cetoacil-enzima. Esto libera el residuo cisteína en la 
cadena 1 que había estado ocupado por el acetil-CoA. El grupo 
3-cetoacil sufre seguidamente una secuencia de reducción, des­
hidratación y, de nuevo, reducción para formar un complejo acil 
saturado-enzima. La siguiente molécula de malonil-CoA desplaza 
el grupo acil del grupo panteteína-SH a un nuevo grupo de cisteína 
libre, y la secuencia de reacción se repite a lo largo de seis ciclos 
más (en total siete ciclos). Una vez que se forma la cadena de 16 car­
bonos (palmitato), el complejo acil saturado-enzima activa la 
tioesterasa, liberando la molécula de palmitato del complejo
enzimático. Los dos sitios -SH quedan así libres, permitiendo que 
se inicie otro ciclo de síntesis de palmitato.
La síntesis de una molécula de palmitato requiere 8 moléculas 
de acetil-CoA, 7 ATP y 14 NADPH y 14H+:
8 Ac - CoA + 7 ATP+ 14NADPH+ 14H+
->CH3 (CH2 )i4 COCT (palmitato)+ 14NADP+ + 8CoA 
+ 6H20 + 7 ADP+ 7Pi + 7C02
Al igual que el sistema acetil-CoA carboxilasa, la actividad 
ácido graso sintasa también está regulada por la presencia de 
azúcares fosforilados mediante un efecto alostérico y también por 
la inducción y represión de la enzima.
La alteración en la cantidad de proteína enzimática está 
influida por el estado nutricional
Las tasas de síntesis de ácidos grasos son mayores cuando un 
individuo sigue una dieta hipercalórica con muchos hidratos de 
carbono y poca grasa, y son bajas durante el ayuno y la inanición 
o cuando se ingiere una dieta rica en grasas.
Lanzadera de malato
La lanzadera de malato perm ite el reclutamiento de 
unidades de 2 carbonos desde la mitocondria al citoplasma
La molécula principal requerida para la síntesis de ácidos grasos es 
el acetil-CoA. Sin embargo, el acetil-CoA se genera en la mitocon­
dria y no puede atravesar libremente la membrana mitocondrial 
interna. Como se ha comentado antes, la biosíntesis de los ácidos 
grasos tiene lugar en el citosol. La lanzadera de malato es un me­
canismo que permite la transferencia de unidades de 2 carbonos
CONCEPTOS AVANZADOS
LOS CAMBIOS DE LA EXPRESIÓN 
ENZIMÁTICA EN RESPUESTA 
A LA INGESTA DE ALIMENTOS 
REGULAN EL ALMACENAMIENTO 
DE SUSTRATOS ENERGÉTICOS
El estado de alimentación se asocia con la inducción de enzimas 
que aumentan la síntesis de ácidos grasos en el hígado. Se induce 
un amplio abanico de enzimas, incluidas las que intervienen en la 
glucólisis, por ejemplo, glucocinasa (la forma hepática de la hexoci­
nasa) y piruvato cinasa, así como las enzimas ligadas al aumento de 
producción de NADPH (Glc-6-P deshidrogenasa, 6-fosfogluconato 
deshidrogenasa y la enzima málica). Además, hay un aumento de 
la expresión de citrato Nasa, la acetil-CoA carboxilasa, la ácido graso 
sintasa y la A9 desaturasa.
Además, tras la ingesta, hay una represión concomitante de las 
principales enzimas que intervienen en la gluconeogénesis. 
La fosfoenolpiruvato carboxicinasa, la glucosa-6-fosfatasa y algunas 
aminotransferasas se ven reducidas en cantidad, ya sea por una 
disminución de su síntesis o por un aumento de su degradación 
(v. cap. 21).
grasa - 
sintasa
Unidad polipeptidica 1
' hs^ O T T O sh
hs{ ^ 3 O 0 O C K > sh
Unidad polipeptidica 2
(Acetil-CoA)
C 0 3 ® ^ h3
t r a r S s a C ® 0 ® SH
(—I—I—N ®( CoA J W_ . . . II
Malonil,
transadlasa
Complejo 3-cetoacil-enzima
m u m m o
Pan } S-C-CH2-C-CH3
3n%
C-CH2-C-S-CoA
/
Malonil-CoA
Cetoacil
reductasa
í NADPH )+( H» )
luaui simas 
©
T
Q Í O ( ^ ) s - c - ch2- c
q iiz x^ > sh
@
f NADP* )
O j O ® SH0
[ X^~T K Pan } S-C-CH2-CHOH-CH3
Q v D
_ C G T X ^ } 6
© Pan } s-C-CH=CH-CH3
^NADPH )+( H* )
Enoil
reductasa
Q T Q { c ^ } s-c^ h2)2-ch3
G @ 3 C ^ } sh
Tioesterasa
C O D @ > sh
0 3 3 0 s"
Acetil
transacilasa
~NADP+ )
C C Í D C ^ ) ^
© Pan )-S-C-CH2-CH2-CH3
Complejo acil-saturado-enzima
El primer ciclo de las reacciones produce una molécula de C4.
Se necesitan seis dclos más (cada uno añade una molécula de C2) para sintetizar ácido palmítico de C16.
Fig. 3 Reacciones catalizadas por la ácido graso sintasa. La síntesis de una cadena de ácido graso se inicia con una molécula de malonil- 
CoA (C3) que reacciona con la primera molécula de acetil-CoA (C2); esto produce una molécula de 4C (un carbono se pierde como C02 durante la 
condensación de malonil-CoA y acetil-CoA). Hay seis ciclos más, cada uno añade 2C a la cadena de ácido graso (en total siete ciclos), y el resultado 
es una molécula de palmitato de 16 carbonos. NADPH, nicotinamida adenina dinucleótido fosfato reducido; Pan, panteteína.
*Esta reacción ocurre una vez que se ha formado una cadena de ácido graso de 16 carbonos.
desde la mitocondria al citosol: requiere el antiportador malato- 
citrato (fig. 4 ). El piruvato, derivado de la glucólisis, se 
descarboxila a acetil-CoA en la mitocondria; seguidamente re­
acciona con el oxaloacetato en el ciclo de los ácidos tricarboxílicos 
(ATC) para formar citrato. La translocación de una mo­lécula de 
citrato al citosol mediante el antiportador se acompaña de la 
transferencia de una molécula de malato a la mitocondria. En el 
citosol, el citrato, en presencia de ATP y CoA, se escinde en acetil-
CoA y oxaloacetato mediante la citrato liasa. Esto hace que
el acetil-CoA esté disponible para la carboxilación a malonil-CoA 
y para la síntesis de ácidos grasos. La síntesis de ácidos grasos 
también está ligada al metabolismo de la glucosa a través de la 
vía de las pentosas fosfato, que es el principal suministrador del 
NADPH requerido para la lipogénesis. La fructosa es canalizada 
específicamente a través de esta vía y es sumamente lipogénica. 
Parte del NADPH también se genera por la descarboxilación de­
pendiente de NADP+ del malato a piruvato mediante la enzima 
málica.
^ O f l p f l
Oxaloacetato') » (Citrato) 
Ciclo ATC
Fig. 4 La lanzadera de malato. El acetil-CoA se genera en la mitocondria y no puede atravesar la membrana mitocondrial. La lanzadera de malato 
facilita el transporte de unidades de 2 carbonos desde la mitocondria al citoplasma. El citrato, sintetizado a partir del acetil-CoA y el oxaloacetato es 
transportado fuera de la mitocondria. En el citosol es desdoblado de nuevo a acetil-CoA y oxaloacetato. A continuación, el oxaloacetatose con­
vierte en malato, el cual regresa a la mitocondria, es decir, a la lanzadera. El acetil-CoA se resintetiza en el citoplasma y entra en la lipogénesis. 
Fru-6-P, fructosa-6-fosfato; Glc-6-P, glucosa-6-fosfato; NADH, nicotinamida adenina dinucleótido reducido (v. también fig. 7).
ELONGACIÓN DE ÁCIDOS GRASOS
La elongación de una cadena de ácidos grasos más allá de 
la longitud de 16 carbonos requiere otro grupo de enzimas
El palmitato liberado de la ácido graso sintasa se transforma en un 
sustrato para la síntesis de ácidos grasos de cadena más larga, con 
excepción de algunos ácidos grasos esenciales (v. más adelante). El 
alargamiento de la cadena tiene lugar mediante la adición de 
más fragmentos de 2 carbonos derivados del malonil-CoA (fig.5). 
Este proceso tiene lugar en el retículo endoplasmático por la 
acción de otro complejo multienzimático, la ácido graso 
elongasa. Las reacciones que se producen durante la elongación 
de la cadena son similares a las que intervienen en la síntesis de 
los ácidos grasos, excepto en que el ácido graso está unido al 
CoA, en lugar de a la ACP. De hecho, hay siete elongasas de 
ácidos grasos discretas con expresiones tisulares y 
especificidades de sustratos diferentes
(ELOVL9-7; ELOVL es el acrónimo en inglés para «elongación de 
ácidos grasos de cadena muy larga»).
Los sustratos para la elongasa citosólica de los ácidos grasos 
son los ácidos grasos saturados con una cadena de una longitud de 
10 carbonos en adelante, y también los ácidos grasos insaturados. 
Los ácidos grasos de cadena muy larga (22-24 carbonos) se produ­
cen en el cerebro, y la elongación del estearoil-CoA (C18) en el cere­
bro aumenta rápidamente durante la mielinización, producien­
do ácidos grasos necesarios para la síntesis de los esfingolípidos.
Los ácidos grasos también pueden elongarse en la mitocondria, 
donde se utiliza un sistema diferente: depende del NADH y utiliza 
el acetil-CoA como fuente de fragmentos de 2 carbonos. Es sim­
plemente la opuesta de la p-oxidación y los sustratos para el 
alargamiento de la cadena son ácidos grasos de cadena corta y 
media que contienen menos de 16 átomos de carbono. Durante el 
ayuno y la inanición, la elongación de los ácidos grasos se reduce 
en gran medida.
DESATURACION DE ACIDOS GRASOS
Las reacciones de desaturación requieren oxígeno 
molecular
El organismo necesita ácidos grasos mono y poliinsaturados, 
además de ácidos grasos saturados. Algunos de éstos se deben
S-CoA
l
C=0
P-cetotiolasa
©
[ co2 )<■ (coa-sh)
J
S-CoA
I
c=o
I
1 9H2
CH2
I
c=o
L .coo-
Malonil-CoA
S-CoA 
(¡>° p
(CH2)14 
CH,
S-CoA
lc=o
Enoil-CoA deshidratasa
©
CH2
1 \ CHIIH-C-OH
1 í HoO 1
CH
1
(CH2)14
CH,
S-CoA
0 0 Existe un mecanismo similar
i
CH2
(¿h2)15
CH,
para la elongación de 2 carbonos
Fig. 5 Elongación de los ácidos grasos. La elongación de los ácidos 
grasos tiene lugar en el retículo endoplasmático y se lleva a cabo por 
un complejo multienzimático, la ácido graso elongasa.
obtener de la dieta; estos dos ácidos grasos insaturados, linoleico 
y linolénico, se conocen como ácidos grasos esenciales. El sistema 
de desaturación requiere oxígeno molecular, NADH y citocro­
mo b5. Tanto el proceso de desaturación como el de alargamiento 
de la cadena tienen lugar en el retículo endoplasmático y dan 
lugar a la oxidación del ácido graso y del NADH (fig. 16.6).
En el ser humano, el sistema desaturasa no puede introducir 
dobles enlaces entre átomos de carbono situados entre el car­
bono 9 y el carbono co (metilo terminal). La mayor parte de las 
desaturaciones tienen lugar entre los carbonos 9 y 10 (anotados 
como desaturaciones A9), por ejemplo, sobre el ácido palmítico, 
generando ácido palmitoleico (C -l6:1, A9) y sobre el ácido es­
teárico, generando ácido oleico (C-l 8:1, A9). Este paso es catalizado 
por la estearoil-CoA desaturasa (SCD).
ACIDOS GRASOS ESENCIALES
Los ácidos grasos (0-3 y (0 -6 (o sus precursores) tienen que 
suministrarse con la dieta
Como se comentó antes, la desaturasa humana es incapaz de 
introducir enlaces dobles más allá del C-9. Por otra parte, se re­
quieren dos tipos de ácidos grasos (los que tienen un enlace doble 
en el carbono 3 desde el extremo metilo [ácidos grasos co-3] y en 
el carbono 6 desde el extremo metilo [ácidos grasos G)-6]) para 
la síntesis de eicosanoides (ácidos grasos de C-20), precursores de 
moléculas importantes como las prostaglandinas, los tromboxanos 
y los leucotrienos. Por tanto, los ácidos grasos co-3 y co-6 (o sus 
precursores) deben suministrarse con la dieta. Éstos se obtienen 
de aceites vegetales de la dieta y la carne que contienen el ácido 
graso co-6, el ácido linoleico (C-18:2, A912), el ácido graso co-3 y el 
ácido linolénico (C-18:3, A9,12,15). El ácido linoleico se convierte en 
una serie de reacciones de elongación y desaturación en ácido ara­
quidónico (C-20:4, A5,8,11,14), el precursor para la síntesis de otros 
eicosanoides en el hombre. La elongación y la desaturación del 
ácido linolénico da lugar al ácido eicosapentaenoico (EPA; C-20:5, 
^ 5,8,11,14,17^ que es un precurS0r de otra serie de eicosanoi­
des (v. tabla 3.2). Sin embargo, la elongación y la desaturación de
R-fCHz-CHĵ CH^T-C ( 02 ) 
S-CoA
Acil-CoA'
R=CH3(CH2)5 ácido palmítico reductasa 
R=CH3 (CH2)7 ácido esteárico de ácido graso
2H20.
r- (ch=ch)-(ch2)t-c
S-CoA
Reacción total: (- CH2- CH2-
2 dtb= reductasaL , u+"n
X i T l (FAD) N X < NADH + H)
y \ í 2 d t b 5 reductasa] \ r ~
^ (FADH,)
2 cit b5 2 dt b5 reductasa
(Fe3+) (FADH2)
+ 02+ NADH + H* -> (- CH = CH-) + 2H20 + NAD+
Fig. 6 Desaturación de los ácidos grasos. La desaturación de los ácidos grasos tiene lugar en el retículo endoplasmático. La reacción requiere 
oxígeno molecular, NADH2, FADH2 y citocromo b5. dt b5, citocromo b5; FAD, flavina adenina dinucleótido; FADH2, flavina adenina dinucleótido reducido.
C-l 8:3, A9,12,15 hacia ácidos grasos esenciales se produce a un ritmo 
bajo; la mayor parte de los ácidos grasos esenciales en el cuerpo hu­
mano procede del consumo de pescados.
ALMACENAMIENTO Y TRANSPORTE 
DE ÁCIDOS GRASOS: SÍNTESIS 
DE TRIACILGLICEROLES
Los ácidos grasos derivados de la síntesis endógena o de la 
dieta se almacenan y se transportan como triacilgliceroles
En el hígado y en el tejido adiposo, los TAG se producen por una 
vía en la que interviene el ácido fosfatídico como intermediario 
(ñg. 16.7). Sin embargo, el glicerol-3-P tiene un origen diferente
II r'
R2-tM>toH 
Diacilglicerol
0
il
O-C-R,
( Acil-CoA 
( CoA-SH
0 "
I rl
Ro-C-CH ¿ Li
0
II
O-C-R!
O-C-R,
II v
0
J i
Secreción 
de VLDL 
por el hígado
en ambos tejidos: en el hígado, el propio glicerol es precursor de 
ácido fosfatídico, pero en el tejido adiposo, la fuente indirecta 
de glicerol es la glucosa debido a la falta de expresión de la glicerol 
cinasa, siendo el metabolito glucolítico dihidroxiacetona fosfato su 
precursor inmediato.
Los triacilgliceroles producidos en el hígado en el 
retículo endoplasmático liso sólo pueden almacenarse 
transitoriamente
El hígado posee una capacidad singular para descargar los TAG 
almacenados produciendo complejos lipoproteicos con colesterol, 
fosfolípidos y apolipoproteínas (también sintetizadas en el retículo 
endoplasmático) para su exportación con el fin de formar las lipo- 
proteínas de muy baja densidad (VLDL). A continuación, las VLDL 
se procesan en el aparato de Golgi y se liberan al torrente sanguí­
neo para ser captadas por otros tejidos. Para movilizar los TAG 
transitoriamente almacenados, se produce una reacción lipolítica. 
(Esta reacción da lugar a la formación de diacilgliceroles (DAG), los 
cuales pueden volver a entrar en la vía de síntesis de los TAG para 
formar las VLDL.) Se desconoce la naturaleza de esta lipasa, pero 
tiene un interés médico considerable debido a las complicaciones 
de la hepatopatía grasa.
En el torrente sanguíneo, las VLDL están sometidas a la acción 
de la lipoproteína lipasa (LPL). Esta enzima está unida a las 
glucoproteínas de la membranabasal de las células endoteliales 
de los capilares y es activa sobre las VLDL y los quilomicrones 
(cap. 18).
Triacilglicerol
(triglicérido)
Fig. 7 Síntesis de triacilglicerol. Los triacilgliceroles (triglicéridos) se 
sintetizan en el hígado y en el tejido adiposo. La fuente de glicerol-3-P 
es diferente en los dos tejidos. En el hígado es el glicerol, pero el tejido 
adiposo no tiene actividad glicerol cinasa. Allí el glicerol-3-P se genera 
a partir del intermediario glucolítico dihidroxiacetona fosfato. El «es­
queleto» central del ácido fosfatídico, el diacilglicerol y la molécula de 
triacilglicerol mostradas en la figura constan de tres átomos de 
carbono saturados con hidrógenos (comparar con la fig. 8). VLDL, 
lipoproteína de muy baja densidad.
CONCEPTOS CLINICOS
ALTERACIONES LIPÍDICAS 
EN EL ALCOHOLISMO
Una mujer de 36 años acudió a una clínica de salud femenina y se 
comprobó una concentración sérica de triglicéridos de 73,0 mmol/l 
(6.388 mg/dl) y 13 mmol/l de colesterol (503 mg/dl). Tras alguna 
evasiva inicial, la paciente admitió que bebía 3 botellas de vodka y 
6 de vino por semana. Cuando dejó el alcohol, la concentración de 
triglicéridos disminuyó a 2 mmol/l (175 mg/dl) y la de colesterol, a 
5,0 mmol/l (193 mg/dl). Tres años después, la paciente acudió de 
nuevo con hepatomegalia y reaparición de las alteraciones lipídicas. 
La biopsia hepática indicaba hepatopatía alcohólica con esteatosis 
(infiltración grasa de las células hepáticas).
Comentario. En los individuos alcohólicos, el metabolismo del alco­
hol da lugar a un aumento de las concentraciones de nicotinamida 
adenina dinucleótido hepático (NADH). El aumento del valor de la 
relación: NADH + H7NAD+ inhibe la oxidación de los ácidos grasos. 
Por tanto, los ácidos grasos que llegan al hígado a partir de la dieta 
o de la movilización desde el tejido adiposo son esterificados de 
nuevo con glicerol para formar triglicéridos. En las etapas iniciales del 
alcoholismo, son empaquetados con apolipoproteínas y exportados 
como lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL). El aumento de la 
concentración plasmática de VLDL y, por tanto, de triglicéridos, 
son frecuentes en los estadios iniciales de la hepatopatía alcohólica. 
A medida que la hepatopatía va progresando, se va dificultando la 
síntesis de apolipoproteínas y la exportación de grasa como VLDL; 
así, se acumulan triglicéridos en las células hepáticas.
Cuando se ha proporcionado alimento al organismo, el tejido 
adiposo capta activamente ácidos grasos de las lipoproteínas alma­
cenándolos como TAG, los adipocitos sintetizan LPL y la segregan 
a los capilares del tejido adiposo. Este aumento de la síntesis y 
secreción de LPL es estimulado por la insulina. El aumento de la 
concentración de insulina también estimula la captación de glu­
cosa por el tejido adiposo y promueve la glucólisis. Esto tiene el 
efecto neto de producir cantidades crecientes de a-glicerofosfato y 
facilita la síntesis de TAG dentro del adipocito. El lecho capilar del 
músculo esquelético también tiene LPL, pero está inhibida por la 
insulina. En vez de esto, la LPL se activa en el músculo esquelético 
por sus contracciones.
La insulina es una hormona importante en relación con la sín­
tesis y almacenamiento de ácidos grasos. Favorece la captación de 
glucosa tanto en el hígado como en el tejido adiposo. En el hígado, 
aumenta la concentración de fructosa-2 ,6-bisfosfato y estimula la 
glucólisis, aumentando así la producción de piruvato. Al estimular 
la desfosforilación del complejo piruvato deshidrogenasa y acti­
vando con ello esta enzima, la insulina promueve la producción 
de acetil-CoA, estimulando así el ciclo de Krebs y aumentando las 
concentraciones de citrato, que a su vez, a través de la estimulación 
de la acetil-CoA carboxilasa, aumentan la velocidad de síntesis de 
ácidos grasos.
REGULACIÓN DE LOS DEPÓSITOS 
DE GRASA CORPORAL TOTAL
El tejido adiposo es un órgano endocrino activo
Se sabe desde hace mucho tiempo que el aumento de la ingesta de 
energía sin un aumento adecuado del gasto energético se asocia 
con obesidad, que se caracteriza por aumento de la adiposidad, 
en términos tanto de número de adipocitos como de su conteni­
do en grasa. En este sentido, la cantidad de TAG almacenado es 
una mera consecuencia del equilibrio energético. Sin embargo, 
está claro que el tejido adiposo, lejos de ser una reserva inerte 
de almacenamiento, es hormonalmente activo. Los adipocitos 
producen hormonas como la leptina, la adiponectina y la resis­
tiría (conocidas como adipocinas), factores de crecimiento como 
el factor de crecimiento del endotelio vascular y citocinas proin- 
flamatorias (como el factor de necrosis tumoral a [TNF-a] y la 
interleucina 6 (IL-6). Estas señales hormonales, y en particular 
la leptina, pueden alterar el equilibrio energético. Todo esto se 
describe con más detalle en el capítulo 2 2 .
RESUMEN
■ La síntesis y almacenamiento de los ácidos grasos son 
componentes esenciales de la homeostasis energética.
■ La síntesis de ácidos grasos tiene lugar en el citosol. Su 
paso crucial es la reacción catalizada por la acetil-CoA
carboxilasa.
■ La elongación de la cadena de ácidos grasos (hasta una
longitud de 16 átomos de carbono) la lleva a cabo la
CONCEPTOS CLÍNICOS
ESTILO DE VIDA Y OBESIDAD
Un hombre de 48 años, ex-militar (talla, 1,91 m), acudió con un 
problema de aumento de peso a lo largo de los últimos 8 años, 
desde que dejó el ejército. En el momento de retirarse del servicio 
activo pesaba 95 kg, pero en el momento de la exploración su peso 
era de 193 kg. Su profesión actual es conductor de camiones. Ne­
gaba cambios en la ingesta de alimentos desde que dejó el ejército, 
pero admitía que hacía poco o ningún ejercicio. Una entrevista detalla­
da demostraba que su ingesta dietética aportaba 3.000-4.000 kcal 
(12.600-16.800 kJ), con una ingesta de grasa cercana al 40% . 
Inicialmente se prescribió al paciente un plan alimentario saludable, 
en el que la ingesta de grasas se reducía al 35% de las calorías totales. 
Se le aconsejó hacer ejercicio y comenzó a practicar natación 3-4 
veces por semana. Su peso empezó a disminuir inmediatamente, al 
principio rápido, y después 3-4 kg al mes, hasta que se estabilizó en 
145-150 kg. Después se le prescribió una dieta rica en proteínas y 
baja en hidratos de carbono y grasas, lo que dio lugar a una nueva 
pérdida de peso que se prolongó durante 1 año más, lo que dio como 
resultado final un peso de 93 kg.
Comentario. La prevalencia de la obesidad sigue creciendo en mu­
chas partes del mundo. Actualmente, la obesidad clínica se define 
claramente en términos de talla y peso mediante el índice de 
masa corporal (IMC), que se calcula como el peso en kilogramos 
dividido entre la altura en metros2 (v. cap. 22 para detalles).
Un IMC de 25-30 kg/m2 se clasifica como un diagnóstico de so­
brepeso u obesidad de grado I; un IMC > 30 kg/m2 es obesidad 
clínica o de grado II, y un IMC > 40 kg/m2 es obesidad mórbida o 
de grado III. Nuestro paciente tenía un IMC de 53 en el momento 
inicial, disminuyendo a 26 después de una dieta prolongada. Si la 
ingesta energética excede al gasto, con el tiempo el peso aumenta­
rá. La obesidad predispone a diversas enfermedades. La más 
importante es la diabetes mellitus tipo 2: el 80% de este tipo de 
diabetes se asocia con obesidad. Otras enfermedades asociadas a 
la obesidad son coronariopatías, hipertensión, trombosis, artritis y 
enfermedad biliar.
ácido graso sintasa dimérica, que posee varias actividades 
enzimáticas. Tanto la acetil-CoA carboxilasa como la ácido 
graso sintasa están sujetas a una regulación compleja.
■ La lanzadera de malato facilita la transferencia de unidades
de 2 carbonos desde la mitocondria al citoplasma para su 
utilización en la síntesis de ácidos grasos.
■ El poder reductor para la síntesis de ácidos grasos en 
form a de NADPH es suministrado por la vía de las pentosas
fosfato y también por la lanzadera de malato.
■ Los ácidos grasosinsaturados esenciales son el linoleico
y el linolénico. El ácido linoleico se convierte en ácido 
araquidónico, que a su vez sirve como precursor de las 
prostaglandinas.
■ Las señales de adiposidad están suministradas por 
las adipocinas, particularmente la leptina. La insulina 
tam bién es importante en la regulación de la ingesta de
alimentos.