Aspergilosis

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Aspergilosis
Thomas	J.	Walsh
AGENTE	CAUSAL
Las	especies	del	género	Aspergillus	son	hongos	saprofitos	que	tienen	un	papel	ecológico	importante
en	el	reciclaje	global	del	nitrógeno	y	el	carbono.[1]	Uno	de	los	primeros	géneros	de	hongos	que	fuera
denominado,	Aspergillus	recibió	su	nombre	de	Micheli	en	1729.	La	cantidad	de	especies	de	Aspergillus
aumentó	 durante	 todo	 el	 siglo	 XX	 debido	 al	 número	 cada	 vez	 mayor	 de	 aislamientos	 e
identificaciones	 logrado	por	 los	micólogos.	Las	conidias	de	Aspergillus	 son	componentes	 frecuentes
de	los	aerosoles,	en	los	que	flotan	y	son	llevadas	por	las	corrientes	de	aire	dispersándose	a	distancias
cortas	o	grandes,	según	las	condiciones	ambientales.
El	género	Aspergillus	tiene	un	impacto	importante	en	salud	pública,	debido	a	sus	efectos	benéficos
derivados	de	 la	 producción	de	numerosas	 enzimas,	 ácidos	orgánicos	 y	metabolitos	 secundarios	 de
importancia	 en	 biotecnología,	 así	 como	 por	 sus	 efectos	 negativos	 como	 patógeno	 de	 plantas,
animales	y	seres	humanos.[2]	Aunque	existen	aproximadamente	250	especies	de	Aspergillus,	menos	de
20	 son	causantes	de	enfermedad	en	el	 ser	humano;	 la	mayoría	de	 los	casos	 los	produce	Aspergillus
fumigatus	 y	 la	 segunda	 causa	 más	 frecuente	 es	Aspergillus	 flavus;	 especies	 menos	 comunes	 incluyen
Aspergillus	 nidulans,	 Aspergillus	 niger	 y	 Aspergillus	 terreus.	 Los	 hongos	 del	 género	 Aspergillus	 son
predominantemente	saprofitos,	crecen	en	el	ambiente	sobre	materia	muerta	o	en	descomposición.	El
ciclo	de	vida	infeccioso	de	Aspergillus	comienza	con	la	producción	de	conidias	(esporas	asexuales)	y
su	dispersión	en	el	aire,	tanto	en	ambientes	interiores	como	al	aire	libre.[3]	La	inhalación	de	conidias
es	la	forma	más	frecuente	de	infección	en	los	seres	humanos.	Aspergillus	produce	un	amplio	rango	de
enfermedades	 según	 el	 estado	 immune	 del	 hospedero.	 En	 individuos	 inmunocompetentes,	 las
conidias	que	no	son	removidas	por	los	mecanismos	de	limpieza	mucociliar,	son	fagocitadas	por	las
células	epiteliales	o	los	macrófagos	alveolares.	A	continuación,	se	reclutan	los	monocitos	circulantes
y	neutrófilos	 al	 sitio	 de	 infección,	 donde	 actúan	 como	 la	 principal	 defensa	del	 húesped	 contra	 las
hifas.	La	producción	de	citocinas	promueve	la	llegada	de	células	asesinas	naturales	al	pulmón,	donde
cumplen	un	papel	importante	en	la	defensa	del	hospedero.
Aspergilosis	 es	el	nombre	dado	a	 todas	 las	enfermedades	humanas	y	animales	producidas	por	el
desarrollo	y	la	multiplicación	de	un	miembro	cualquiera	del	género	en	los	tejidos	de	un	hospedero.
Las	manifestaciones	clínicas	de	la	aspergilosis	dependen	del	sitio	de	la	infección	y	de	la	gravedad	de
la	afectación	inmune	del	hospedero	(tabla	180-1);	el	pulmón	y	los	senos	paranasales	son	los	órganos
afectados	con	mayor	frecuencia.	En	pacientes	gravemente	inmunocomprometidos,	Aspergillus	puede
diseminarse	por	vía	hematógena	a	otros	órganos,	principalmente	al	sistema	nervioso	central	(SNC),
aunque	también	puede	afectar	primariamente	la	piel	o	el	tracto	gastrointestinal.
Tabla	180-1.	Manifestaciones	clínicas	y	clasificación	de	las	infecciones	por	Aspergillus.
Aspergilosis	del	tracto	respiratorio	inferior
Aspergilosis	pulmonar	invasiva	(angioinvasiva)
Aspergilosis	pulmonar	invasiva	(no	angioinvasiva)
Aspergiloma
Aspergilosis	pulmonar	crónica	necrosante
Aspergilosis	pulmonar	crónica	cavitaria
Aspergilosis	pulmonar	crónica	fibrótica
Aspergilosis	bronquial	invasiva
Aspergilosis	del	tracto	respiratorio	superior
Sinusitis	invasiva	aguda
Sinusitis	invasiva	crónica
Sinusitis	granulomatosa	crónica
Aspergiloma	sinusal
Otros	órganos
Aspergilosis	cardiovascular
Aspergilosis	del	sistema	nervioso	central
Aspergilosis	cutánea
Aspergilosis	ocular
Aspergilosis	osteoarticular
Aspergilosis	renal
Aspergilosis	gastrointestinal
Este	capítulo	se	enfocará	en	los	diferentes	aspectos	de	la	aspergilosis	 invasiva	aguda	y	crónica	en
niños	 y	 adultos.	 El	 diagnóstico	 y	 tratamiento	 de	 las	 formas	 alérgicas	 de	 la	 aspergilosis	 pueden
consultarse	en	otras	 fuentes.[4]	Como	enfoque	práctico	para	el	 cuidado	del	paciente,	 se	discutirá	 la
aspergilosis	 invasiva	 que	 afecta	 al	 hospedero	 inmunocomprometido.	 Aunque	 esta	 clase	 de
aspergilosis	puede	ocurrir	en	hospederos	normales,	en	la	mayoría	de	los	pacientes	existe	un	trastorno
inmunológico	 que	 tiene	 un	 efecto	 permisivo	 en	 el	 desarrollo	 de	 esta	 infección	 multifacética.	 La
aspergilosis	 invasiva	puede	ocurrir	 en	pacientes	 con	 inmunodeficiencias	primarias,	 como	 los	niños
con	enfermedad	granulomatosa	crónica,	y	en	aquellos	con	inmunodeficiencias	secundarias,	como	los
sujetos	con	neoplasias	hematológicas.
ASPERGILOSIS	INVASIVA	EN	INMUNODEFICIENCIAS	PRIMARIAS
Las	 inmunodeficiencias	 primarias	 (IDP)	 son	 trastornos	 crónicos,	 graves	 e	 infrecuentes	 del	 sistema
immune	en	los	cuales	los	pacientes	son	incapaces	de	producir	una	respuesta	immune	suficientemente
protectora,	lo	que	se	traduce	en	una	mayor	susceptibilidad	a	las	infecciones.[5-8]	Según	el	componente
del	sistema	inmune	más	afectado,	las	IDP	se	clasifican	en	síndromes	bien	definidos:	humoral,	celular,
fagocítica,	del	complemento	y	otras	enfermedades	de	desregulación	inmune.	En	los	últimos	años,	los
avances	en	genética	molecular	e	inmunología	han	permitido	la	identificación	de	un	número	cada	vez
mayor	 de	 genes	 causantes	 de	 IDP	 en	 seres	 humanos	 y,	 además,	 han	 contribuido	 a	 un	 mejor
entendimiento	 de	 la	 fisiopatología	 de	 estas	 enfermedades.	 La	 caracterización	 de	 los	 mecanismos
moleculares	 de	 las	 IDP	 también	 ha	 facilitado	 el	 desarrollo	 de	 nuevos	 métodos	 de	 diagnóstico
basados	 en	 el	 análisis	de	 la	 expresión	de	 la	proteína	 codificada	por	 el	 gen	específico	de	 cada	 IDP.
Finalmente,	se	han	logrado	avances	significativos	en	el	tratamiento	de	las	IDP	basados	en	el	uso	de
inmunoglobulinas	 subcutáneas,	 trasplante	 de	 precursores	 hematopoyéticos	 de	 donantes	 no
relacionados	o	de	cordón	umbilical	y	terapia	génica.
Las	infecciones	producidas	por	Aspergillus	spp.,	se	observan	predominantemente	en	pacientes	con
enfermedad	 granulomatosa	 crónica	 y	 en	 el	 síndrome	 de	 hiper-IgE.	 Rara	 vez	 se	 observa	 la
aspergilosis	 invasiva	 en	 pacientes	 con	 inmunodeficiencia	 combinada	 grave,	 defectos	 en	 el	 eje
interferón	 gamma/interleucina	 12,	 síndrome	 de	 DiGeorge,	 síndrome	 de	 Wiskott-Aldrich	 e
inmunodeficiencia	común	variable.
Enfermedad	granulomatosa	crónica
La	 enfermedad	 granulomatosa	 crónica	 (EGC)	 es	 un	 trastorno	 hereditario	 del	 complejo	 de	 la
NADPH	oxidasa,	en	el	cual	 las	células	fagocíticas	son	incapaces	de	reducir	el	oxígeno	molecular	y
crear	 los	 metabolitos	 reactivos	 del	 oxígeno	 necesarios	 para	 su	 actividad	 microbicida.[9]	 Como
resultado	 de	 este	 defecto,	 los	 pacientes	 con	 EGC	 sufren	 infecciones	 bacterianas	 y	 fúngicas
recurrentes,	 principalmente	 por	Aspergillus	 spp.	 La	EGC	 también	 se	 caracteriza	 por	 una	 respuesta
inflamatoria	 anormalmente	 exagerada	 y	 por	 la	 formación	 de	 granulomas.	 Los	 datos	 sobre	 la
prevalencia,	presentación	 clínica	 y	 tratamiento	de	 la	 aspergilosis	 invasiva	 en	 individuos	que	 sufren
EGC	 se	 originan	 en	 pequeñas	 series,	 reportes	 de	 casos	 y	 dos	 grandes	 cohortes	 de	 pacientes,	 la
primera	de	las	cuales	incluyó	a	368	individuos	del	registro	de	EGC	de	Estados	Unidos,	y	la	segunda,
a	429	pacientes	europeos.[9]	[10]	Cuando	se	analizan	los	datos	de	estas	dos	grandes	cohortes,	Aspergillus
spp.,	 es	 el	 microorganismo	 aislado	 con	 mayor	 frecuencia	 de	 pacientes	 con	 EGC	 y	 neumonía
(18%-41%	 de	 los	 casos),	 absceso	 cerebral	 (38%	 de	 los	 casos)	 y	 la	 primera	 o	 segunda	 causa	 de
osteomielitis	(22%-35%	de	los	casos).
Entre	las	especies	de	Aspergillus	que	causan	infección	invasiva	en	pacientes	con	EGC,	la	más	común
es	A.	fumigatus,	seguida	por	A.	nidulans.	En	una	cohorte	de	23	casos	con	EGC	y	aspergilosis	invasiva,
17	 fueron	 causados	 por	A.	 fumigatusy	 seis	 por	A.	 nidulans.[11]	 La	 frecuencia	 relativamente	 alta	 de
infección	por	A.	nidulans	en	esta	población	contrasta	con	el	hecho	que	A.	nidulans	es	un	patógeno
infrecuente	en	individuos	con	otros	tipos	de	inmunosupresión.
La	aspergilosis	invasiva	puede	ser	la	primera	manifestación	de	la	EGC,	la	que	aparece	generalmente
en	las	primeras	dos	décadas	de	la	vida.	El	pulmón	es	el	sitio	afectado	con	mayor	frecuencia	en	estos
pacientes.	La	presentación	clínica	varía	desde	una	forma	asintomática,	observada	en	un	tercio	de	los
pacientes,	hasta	un	síndrome	clínico	bien	definido	que	se	caracteriza	por	la	presencia	de	infiltrados
pulmonares,	 nódulos	 o	 masas.	 El	 signo	 del	 halo,	 lesiones	 cavitadas	 e	 infartos	 pulmonares	 no	 se
observan	regularmente	en	pacientes	con	EGC.[9]
La	tomografía	computarizada	de	alta	resolución	es	la	técnica	imaginológica	de	elección	en	los	casos
de	 infección	 pulmonar.	 El	 diagnóstico	 diferencial	 incluye	 otras	 causas	 de	 afección	 pulmonar
observadas	 con	 frecuencia	 en	 pacientes	 con	 EGC,	 incluyendo	 las	 ocasionadas	 por	 Staphylococcus
aureus,	Nocardia	spp.,	Burkholderia	cepacia	y	hongos	patógenos	diferentes	de	Aspergillus.	La	aspergilosis
invasiva	 causada	 por	 A.	 fumigatus	 también	 puede	 afectar	 primariamente	 otros	 sitios,	 incluyendo
huesos,	 cerebro,	 hígado	 y	 ganglios	 linfáticos.	 Los	 hallazgos	 histológicos	 en	 pacientes	 con	 EGC
contrastan	 con	 los	 observados	 en	 hospederos	 neutropénicos,	 en	 quienes	 se	 observan	 invasión	 de
vasos	 sanguíneos,	 necrosis	 de	 coagulación	 y	 pocos	 neutrófilos;	 por	 el	 contrario,	 en	 pacientes	 con
EGC	 se	 observan	 lesiones	 separadas	 piogranulomatosas,	 con	 abundancia	 de	 neutrófilos	 pero	 con
hifas	intactas,	rodeadas	por	histiocitos	y	linfocitos.	Ocasionalmente	se	encuentran	células	gigantes	y
focos	de	necrosis	con	microabscesos.	La	osteomielitis	por	Aspergillus	es	mucho	más	frecuente	en	los
pacientes	 con	 EGC	 en	 comparación	 con	 otros	 hospederos;	 la	 osteomielitis	 vertebral	 puede
desarrollarse	 como	 resultado	 de	 diseminación	 hematógena	 o	 por	 extensión	 desde	 un	 foco
pleuropulmonar	adyacente.[12]
Síndrome	de	Wiskott-Aldrich
El	curso	clínico	y	las	complicaciones	infecciosas	de	los	pacientes	con	el	síndrome	de	Wiskott-Aldrich
son	más	graves	en	aquellos	en	quienes	la	proteína	de	dicho	síndrome	(PSWA)	es	indetectable	o	está
truncada,	que	en	aquellos	con	cantidades	normales	o	reducidas	de	PSWA	mutada	terminalmente.	La
aspergilosis	 invasiva	 y	 otras	 infecciones	 fúngicas	 se	 presentan	 exclusivamente	 en	 los	 pacientes	 sin
PSWA.
Síndrome	de	hiper-IgE	(SHIE)
El	SHIE	se	caracteriza	por	aumento	de	la	IgE	y	eosinofilia,	eczema	e	infecciones	recurrentes	de	la
piel	 y	 el	 pulmón.	 Se	 ha	 informado	 un	 aumento	 de	 la	 susceptibilidad	 a	 las	 infecciones	 causadas
principalmente	por	Candida	spp.,	Cryptococcus	neoformans	y	Aspergillus	spp.[13]	[14]	Aspergillus	 spp.,	afecta
usualmente	 a	 los	 pacientes	 con	 SHIE	 al	 colonizar	 los	 neumatoceles	 preexistentes	 donde	 forma
aspergilomas.	Ocasionalmente,	puede	producir	invasión	local	del	parénquima	pulmonar,	seguida	por
diseminación	al	SNC	con	formación	de	aneurismas	micóticos.
ASPERGILOSIS	INVASIVA	EN	INMUNODEFICIENCIAS	SECUNDARIAS
Inmunosupresión	iatrogénica	(deterioro	funcional	de	la	respuesta	fagocítica)
El	tratamiento	con	dosis	farmacológicas	de	esteroides	es	una	causa	cada	vez	más	común	de	deterioro
funcional	de	 las	células	 fagocíticas,	que	conduce	al	desarrollo	de	aspergilosis.	Los	glucocorticoides
generan	 un	 deterioro	 funcional	 de	 los	 mecanismos	 oxidativos	 y	 no	 oxidativos	 de	 los	 leucocitos
polimorfonucleares,	monocitos	y	macrófagos,	encargados	de	producir	la	muerte	de	hifas	y	conidias.
También	 producen	 efectos	 sistémicos	 al	 alterar	 la	 expresión	 de	 citocinas	 inmunorreguladoras,
incluyendo	TNF-α,	IL1-β,	otras	citocinas	proinflamatorias,	así	como	de	quimiocinas.
Los	glucocorticoides	son	una	de	las	razones	más	importantes	para	el	aumento	de	la	susceptibilidad
a	 las	 infecciones	 invasivas	 por	 Aspergillus	 en	 niños	 y	 adultos	 tratados	 para	 enfermedadades
inmunológicas,	trasplantes	de	órganos	sólidos	(TOS)	y	trasplante	de	precursores	hematopoyéticos.[15]
El	tratamiento	 inmunosupresor	con	 inhibidores	calcineurínicos	o	micofenolato	mofetil	es	menos
importante	 frente	 a	 Aspergillus	 spp.[16]	 [17]	 de	 hecho,	 estas	 sustancias	 pueden	 exhibir	 un	 efecto
inhibidor	contra	Aspergillus	spp.[18]
La	 administración	 de	 anticuerpos	 anti-TNF-a,	 tales	 como	 infliximab,	 se	 ha	 asociado	 con	 el
desarrollo	de	aspergilosis	invasiva.[19]	Como	el	TNF-a	es	una	molécula	importante	para	la	activación
de	 las	vías	de	defensa	 innata	del	hospedero.[20]	 [21]	 la	 inhibición	por	 anticuerpos	 anti-TNF-α	o	por
glucocorticoides	aumenta	el	riesgo	de	desarrollar	aspergilosis	invasiva.
Cáncer
Inmunopatogénesis
La	aspergilosis	invasiva	es	una	micosis	emergente	y	causa	importante	de	morbilidad	y	mortalidad	en
niños	y	adultos	con	cáncer,	principalmente	en	aquellos	con	neoplasias	hematológicas.	Regímenes	de
quimioterapia	 de	 altas	 dosis	 producen	 deterioro	 profundo	 de	 los	 mecanismos	 de	 defensa	 innata
contra	la	aspergilosis	invasiva.	La	gravedad	y	duración	de	la	neutropenia,	el	uso	de	glucocorticoides	y,
en	 menor	 extensión,	 la	 mucositis	 inducida	 por	 la	 quimioterapia,	 son	 los	 factores	 de	 riesgo	 más
importantes	 para	 el	 desarrollo	 de	 aspergilosis	 invasiva	 en	 pacientes	 con	 cáncer;	 la	 neutropenia
profunda	y	prolongada	es	el	principal	factor	de	riesgo	en	pacientes	con	neoplasias	hematológicas.	La
adición	 de	 glucocorticoides	 aumenta	 aún	 más	 el	 riesgo	 en	 pacientes	 neutropénicos	 y	 no
neutropénicos.	 La	 inmunodesregulación	 de	 la	 enfermedad	 de	 injerto	 contra	 húesped	 (EICH),	 así
como	 la	 producida	 por	 la	 infección	 por	 citomegalovirus,	 contribuyen	 significativamente	 a	 la
inmunosupresión	de	tal	síndrome.
Epidemiología
Importantes	estudios	nacionales,	multicéntricos	o	de	un	solo	centro	han	demostrado	que	la	mayoría
de	 los	 casos	 de	 aspergilosis	 invasiva	 se	 presentan	 en	 pacientes	 con	 cáncer.[22]	 Históricamente,	 la
aspergilosis	 invasiva	 en	 pacientes	 pediátricos	 con	 cáncer	 ha	 estado	 asociada	 con	 un	 desenlace
sombrío,	como	lo	demuestran	las	tasas	de	letalidad	del	69%	al	85%	en	estudios	de	un	solo	centro.[23-
28]	 La	 incidencia	 de	 aspergilosis	 invasiva	 en	 pacientes	 adultos	 con	 leucemia	 aguda	 fue	 de,
aproximadamente,	el	5%	en	un	registro	multicéntrico	europeo.	En	un	estudio	austríaco	prospectivo	y
multicéntrico,	Aspergillus	fue	el	hongo	identificado	con	mayor	frecuencia	y	los	pacientes	con	leucemia
mieloide	aguda	tuvieron	el	riesgo	más	alto.[28]	El	análisis	de	 los	datos	del	registro	multicéntrico	de
Prospective	 Antifungal	 Therapy	Alliance	 (PATH)	 demostraron	 que	 la	 aspergilosis	 invasiva	 fue	 la	 más
frecuente	(59%)	entre	las	250	infecciones	fúngicas	invasivas	registradas	en	234	pacientes	adultos	que
tenían,	en	una	proporción	significativa,	neoplasias	hematológicas	subyacentes.[29]
Manifestaciones	clínicas
Aunque	se	ha	informado	la	infección	por	Aspergillus	virtualmente	en	todos	los	órganos	y	sistemas,	el
pulmón	 es	 el	 sitio	 afectado	 con	 mayor	 frecuencia,	 con	 presentación	 de	 enfermedad	 diseminada
aproximadamente	en	30%	de	 los	casos.	Las	manifestaciones	clínicas	de	fiebre,	 tos	y	disnea,	aunque
inespecíficas,	representan	los	síntomas	principales	de	la	aspergilosis	pulmonar	invasiva.	En	pacientes
neutropénicos,	 el	 dolor	 pleurítico	 y	 la	 hemoptisis	 pueden	 ocurrir	 en	 la	 forma	 angioinvasiva	 de	 la
aspergilosis.
En	pacientes	neutropénicos,	 las	propiedades	angioinvasivas	de	Aspergillus	 spp.,	producen	nódulos,
signo	 del	 halo	 e	 infiltrados	 en	 forma	 de	 cuña,	 que	 se	 observan	 con	 frecuencia	 en	 los	 estudios
radiológicos	 (figura	 180-1).	 Una	 vez	 superada	 la	 neutropenia,	 los	 nódulos	 e	 infiltrados	 pueden
cavitarse;	la	cavitación	tiene,	por	lo	general,	unpronóstico	favorable.	Sin	embargo,	algunos	pacientes
pueden	sufrir	hemoptisis	a	partir	de	dichas	cavitaciones	una	vez	que	se	recuperan	de	la	neutropenia.
Figura	 180-1.	 Probable	 aspergilosis	 pulmonar	 invasiva	 por	 A.	 fumigatus	 en	 un	 niño	 de	 14	 años	 con	 leucemia
linfoblástica	aguda.	A.	Imagen	de	tomografía	computarizada	de	alta	resolución	que	muestra	un	tenue	signo	del	halo.
Fue	tomada	en	el	momento	del	diagnóstico,	durante	la	granulocitopenia.	B.	Imagen	después	de	la	recuperación	de	los
granulocitos	que	muestra	cavitación	de	la	lesión	fúngica.
La	aparición	de	edema	 facial	 asimétrico,	proptosis	 y	 alteraciones	de	 los	pares	craneanos	 sugieren
sinusitis	 fúngica	 invasiva.[30]	 Mientras	 que	 la	 afectación	 de	 los	 senos	 paranasales	 por	 aspergilosis
parece	 ser	 menos	 frecuente	 en	 niños	 que	 en	 adultos,	 la	 aspergilosis	 cutánea	 primaria	 ha	 sido
informada	 principalmente	 en	 pacientes	 pediátricos	 asociada	 con	 laceraciones	 por	 los	 apoyabrazos,
cintas	 adhesivas,	 electrodos	 o	 sitios	 de	 inserción	 de	 catéteres	 periféricos	 o	 centrales.[31]	 Con
tratamiento	médico	 y	 quirúrgico	 combinado,	 la	 aspergilosis	 cutánea	 primaria	 tiene	 un	 pronóstico
favorable.
El	 diagnóstico	 de	 aspergilosis	 del	 SNC	 se	 debe	 plantear	 en	 pacientes	 con	 déficits	 neurológicos
focales	y	convulsiones	de	comienzo	agudo;	puede	presentarse	como	meningitis,	encefalitis,	abscesos
cerebrales,	 hemorragia	 subaracnoidea	o	 aneurisma	micótico	 (figura	180-2).[32]	 [33].	Aspergillus	 puede
llegar	 al	 SNC	 por	 tres	 rutas	 diferentes:	 la	 primera	 es	 la	 diseminación	 hematógena	 desde	 un	 foco
extracraneano	 distal,	 generalmente	 en	 pulmón.	 La	 segunda	 es	 la	 extensión	 por	 contigüidad	 de	 un
foco	extracraneano,	usualmente	en	los	senos	paranasales	o	la	nariz.	La	tercera,	y	la	menos	frecuente,
es	la	iatrogénica,	por	inoculación	directa	de	Aspergillus	durante	un	procedimiento	neuroquirúrgico.	Si
bien	 la	 aspergilosis	del	SNC	se	asoció	previamente	con	una	 tasa	de	mortalidad	mayor	del	95%,	el
pronóstico	ha	mejorado	actualmente	con	el	uso	de	voriconazol.[34]	[35]
Figura	180-2.	Aspergilosis	pulmonar	y	cerebral	 invasiva	comprobada,	por	A.	fumigatus,	en	una	niña	de	15	años	con
leucemia	aguda	 linfoblástica	 recurrente,	postrasplante	alogénico	de	células	madre	hematopoyéticas.	A.	 Imagen	 por
resonancia	 magnética	 nuclear	 que	 muestra	 una	 lesión	 cavitaria	 intracerebral	 en	 contacto	 íntimo	 con	 el	 sistema
ventricular.	B.	Microscopía	de	un	aspirado	de	la	lesión	que	muestra	hifas	septadas;	se	identificaron	por	cultivo	y	PCR
como	A.	fumigatus.
Es	 difícil	 de	 evaluar	 el	 pronóstico	 a	 largo	 plazo	 de	 la	 aspergilosis	 invasiva	 en	 pacientes	 con
neoplasias	hematológicas.	A	menudo	no	se	ha	logrado	definir	si	la	aspergilosis	invasiva	es,	en	última
instancia,	 la	 causa	 o	 el	 efecto	 de	 un	 control	 inadecuado	 del	 cáncer.	 La	 presencia	 de	 aspergilosis
invasiva	 obliga	 a	 retrasar	 el	 tratamiento	 de	 la	 neoplasia	 hematológica	 debido	 a	 la	 posibilidad	 de
progreso	 de	 la	 enfermedad	 durante	 la	 fase	 de	 neutropenia.	 Infortunadamente,	 este	 retraso	 en	 la
quimioterapia	puede	disminuir	a	largo	plazo	la	supervivencia	por	el	riesgo	de	recaída	o	progreso	de
la	leucemia.
Trasplante	de	médula	ósea
Independientemente	de	la	edad,	la	aspergilosis	invasiva	es	una	complicación	infecciosa	importante	en
pacientes	 sometidos	 a	 trasplante	 de	 médula	 ósea	 (TMO),	 en	 los	 que	 se	 asocia	 con	 altas	 tasas	 de
mortalidad.[36-40]	 Un	 estudio	 epidemiológico	 prospectivo	 llevado	 a	 cabo	 entre	 2001	 y	 2005	 en	 23
centros	 de	 Estados	Unidos	 (TransNet	 Survey),	 que	 incluyó	 16.200	 TMO	 en	 pacientes	 de	 todas	 las
edades,	encontró	718	infecciones	fúngicas	invasivas	en	639	receptores	de	TMO	(69	de	ellos	menores
de	18	años).[37]	Las	incidencias	acumuladas	anuales	fueron	de	7,7	casos	por	100	trasplantes	alogénicos
no	relacionados	compatibles;	8,1	casos	por	100	trasplantes	alogénicos	relacionados	no	compatibles;
5,8	 casos	 por	 100	 trasplantes	 alogénicos	 relacionados	 compatibles	 y	 1,2	 casos	 por	 100	 trasplantes
autólogos.
Aunque	existen	distintos	períodos	de	riesgo	 (preinjerto:	durante	 la	granulocitopenia	y	mucositis,
frente	a	postinjerto:	durante	el	tratamiento	de	la	EICH	aguda	y	crónica),	las	manifestaciones	clínicas
y	la	frecuencia	de	presentación	de	las	distintas	especies	de	Aspergillus	son	esencialmente	similares	a	las
observadas	en	los	pacientes	con	cáncer.	Sin	embargo,	los	hallazgos	radiológicos	en	los	receptores	de
TMO	 alogénico	 reflejan	 más	 un	 proceso	 bronconeumónico	 diferente	 a	 los	 infiltrados	 focales
observados	en	los	pacientes	neutropénicos.
Trasplante	de	órgano	sólido	(TOS)
La	aspergilosis	invasiva	es	una	complicación	relativamente	infrecuente	en	los	pacientes	sometidos	a
TOS,	pero	continúa	estando	asociada	con	un	mal	desenlace.	El	estudio	prospectivo	TransNet	incluyó
16.808	 TOS	 en	 pacientes	 de	 todas	 las	 edades	 entre	 2001	 y	 2005;	 se	 encontró	 un	 total	 de	 729
infecciones	fúngicas	invasivas	entre	633	receptores	de	TOS	(39	de	ellos	menores	de	18	años).[41]	Las
incidencias	acumuladas	anuales	para	la	primera	infección	fúngica	invasiva	fueron	las	siguientes,	según
el	órgano	trasplantado:	intestino	delgado	11,6%;	pulmón	8,6%;	hígado	4,7%;	corazón	4,0%;	páncreas
3,4%	 y	 riñón	 3,1%.	 La	 incidencia	 anual	 fue	 mayor	 para	 la	 candidiasis	 invasiva	 (1,95%)	 y	 la
aspergilosis	 (0,65%).	 Los	 análisis	 de	 tendencia	 mostraron	 un	 ligero	 incremento	 de	 la	 incidencia
acumulada	entre	2002	y	2005.
Recientemente	se	reportó	la	epidemiología	de	las	infecciones	fúngicas	invasivas	entre	116	pacientes
pediátricos	 trasplantados	 incluidos	 entre	 2001	 y	 2006	 en	 el	 estudio	 TransNet.[42]	 Con	 mayor
frecuencia,	 los	TOS	realizados	en	pacientes	pediáticos	fueron	de	intestino	delgado,	hígado	y	riñón.
El	diagnóstico	de	aspergilosis	 fue	menos	 frecuente	en	 los	 receptores	de	TOS	que	en	 los	de	TMO
(8%	frente	a	29%);	A.	fumigatus	fue	la	especie	aislada	más	a	menudo	en	ambos	grupos	de	pacientes.
Otras	especies	de	Aspergillus	y	otros	mohos	diferentes	a	Aspergillus	fueron	más	comunes	en	receptores
de	TMO.
Infección	por	VIH
El	deterioro	de	los	mecanismos	de	fagocitosis	asociado	a	la	infección	por	VIH	contribuye	al	mayor
riesgo	 de	 sufrir	 aspergilosis	 invasiva	 en	 estos	 pacientes.[43]	 [44]	 Sin	 embargo,	 a	 pesar	 de	 la
inmunosupresión	 grave	 que	 se	 produce	 en	 la	 infección	 avanzada	 por	 VIH,	 existen	 relativamente
pocos	casos	de	aspergilosis	en	este	grupo	de	pacientes.[45]	El	análisis	de	los	datos	del	proyecto	Adult
and	Adolescent	Spectrum	of 	HIV	Disease	(ASD)	reportó	228	casos	de	aspergilosis	entre	35.252	personas
infectadas	por	VIH,	lo	que	equivale	a	una	incidencia	total	de	3,5	casos	por	1.000	personas-año.[46]	La
incidencia	de	aspergilosis	 fue	significativamente	mayor	en	personas	de	35	años	o	más,	en	hombres
que	 tenían	 sexo	 con	 hombres,	 en	 pacientes	 con	 recuentos	 de	 glóbulos	 blancos	menores	 de	 2.500
células/µL,	con	recuentos	de	CD4+	menores	de	100	células/µL,	historia	de	infección	oportunista	y
consumo	de	medicamentos	asociados	con	neutropenia.
En	una	 cohorte	de	 473	niños	 infectados	por	VIH	 seguidos	 en	 la	 sección	pediátrica	del	National
Cancer	Institute	entre	1987	y	1997,	se	diagnosticó	aspergilosis	invasiva	en	siete	(1,5%).	Todos	los	casos
fueron	 mortales.	 La	 aspergilosis	 pulmonar	 invasiva	 ocurrió	 en	 cinco	 pacientes	 y	 la	 aspergilosis
cutánea	y	de	 los	 tejidos	blandos	adyacentes,	en	dos.	Todos	 los	pacientes	 tenían	recuentos	de	CD4+
bajos	(mediana	2/µL,	rango	0-338).[44]
FORMAS	CRÓNICAS	DE	ASPERGILOSIS	PULMONAR
La	 aspergilosis	 pulmonar	 crónica	 comprende	 varias	 formas	 de	 presentación,	 incluyendo	 el
aspergiloma	 (bola	 de	 hongo),	 la	 aspergilosis	 pulmonar	 cavitaria	 crónica,	 la	 aspergilosis	 pulmonar
fibrosante	crónica	y	la	aspergilosis	crónica	necrosante.	Una	duración	de	la	enfermedad	mayor	de	tres
meses	distingue	entrela	aspergilosis	pulmonar	crónica	y	la	aspergilosis	pulmonar	invasiva.[47]
Aspergiloma
El	 aspergiloma	 o	 bola	 de	 hongo	 es	 un	 conglomerado	 de	 hifas	 de	Aspergillus	 spp.,	moco,	 fibrina	 y
remanentes	celulares	dentro	de	cavidades	pulmonares,	quistes	y	áreas	de	bronquiectasias.	Las	causas
de	la	cavidad	preexistente	son,	por	lo	general,	tuberculosis	u	otras	enfermedades	pulmonares	como
sarcoidosis,	bronquiectasias,	 adenocarcinoma,	his​toplasmosis	y	quistes	pulmonares.	La	presencia	de
una	 lesión	 pulmonar	 única	 típica	 de	 aspergiloma	 hace	 el	 diagnóstico	 diferencial	 frente	 a	 la
aspergilosis	 pulmonar	 crónica,	 en	 la	 que	 es	 característico	 el	 hallazgo	 de	múltiples	 cavidades.	 Los
aspergilomas	 se	 localizan	 de	 preferencia	 en	 los	 lóbulos	 superiores;	 generalmente	 no	 producen
síntomas	específicos,	aunque	muchos	pacientes	presentan	tos	crónica,	fiebre,	malestar,	hemoptisis	y
pérdida	de	peso.	En	el	10%	de	los	casos	la	lesión	se	resuelve	de	forma	espontánea.
Aspergilosis	pulmonar	cavitaria	crónica
La	 aspergilosis	 pulmonar	 cavitaria	 crónica	 se	 caracteriza	 por	 la	 formación	 y	 el	 crecimiento	 de
múltiples	cavidades	a	lo	largo	de	la	evolución	de	la	enfermedad,	algunas	de	las	cuales	contienen	bolas
de	 hongo.	 En	 algunos	 casos	 se	 presenta	 fibrosis	 pulmonar	 marcada,	 que	 se	 ha	 denominado
aspergilosis	 pulmonar	 fibrosante	 crónica.[48]	 Los	 pacientes	 con	 aspergilosis	 pulmonar	 cavitaria
crónica,	de	forma	semejante	al	aspergiloma,	tienen	una	enfermedad	pulmonar	subyacente,	como	una
lesión	 cavitaria	 por	 tuberculosis,	 histoplasmosis,	 sarcoidosis,	 enfisema	 buloso	 o	 enfermedad
pulmonar	fibrótica.	Usualmente	los	pacientes	se	encuentran	en	la	mitad	de	la	vida,	presentan	pérdida
de	 peso,	 tos	 crónica,	 hemoptisis,	 fatiga	 y	 disnea.	 Las	 complicaciones	 incluyen	 hemoptisis,	 fibrosis
pulmonar	y	aspergilosis	invasiva.
Aspergilosis	necrosante	crónica
La	 aspergilosis	 necrosante	 crónica	 es	 una	 forma	 importante	 de	 la	 aspergilosis	 que	 puede	 ser	más
común	 de	 lo	 que	 se	 ha	 informado,	 en	 parte	 por	 la	 terminología	 confusa	 usada	 por	 diferentes
investigadores.[49]	 Esta	 forma,	 de	 evolución	 más	 lenta	 de	 la	 aspergilosis	 pulmonar,	 se	 observa
generalmente	 en	 pacientes	 de	 edad	 media	 con	 una	 enfermedad	 pulmonar	 importante,	 como
tuberculosis	 previa,	 bronquiectasias,	 infarto	 pulmonar,	 sarcoidosis,	 o	 con	 otras	 condiciones
subyacentes	 como	 alcoholismo	 o	 diabetes	 mellitus.	 A	 diferencia	 de	 otras	 formas	 de	 aspergilosis
pulmonar	 crónica,	 esta	 se	 caracteriza	 porque	 las	 hifas	 invaden	 el	 tejido.	 El	 hongo	 crece	 en	 los
espacios	 aéreos	 anormales	dentro	del	 pulmón	 afectado,	para	 luego	progresar	 lentamente	 e	 invadir
áreas	adyacentes	del	pulmón,	sin	diseminarse.	La	enfermedad	tiene	un	curso	crónico,	con	síntomas
que	duran	meses	o	años.	Los	signos	y	síntomas	incluyen	disnea,	tos	crónica	productiva,	pérdida	de
peso,	diaforesis	nocturna,	malestar	general,	fiebre	y	hemoptisis	intermitente.
DIAGNÓSTICO	DE	LABORATORIO
El	tratamiento	adecuado	de	la	aspergilosis	invasiva	requiere	un	diagnóstico	microbiológico	temprano
y	seguro;	por	lo	tanto,	debe	intentarse	por	todos	los	medios	posibles	obtener	una	muestra	adecuada	y
suficiente.	El	examen	microscópico	y	el	cultivo	continúan	siendo	los	métodos	micológicos	estándar;
sin	embargo,	la	utilidad	diagnóstica	de	los	cultivos	convencionales	es	limitada	porque	los	períodos	de
incubación	 son	 largos	 y	 los	 resultados,	 con	 frecuencia,	 negativos.	 Los	 estudios	 microscópicos	 e
histológicos	 son	 técnicas	 rápidas,	 pero	 con	 una	 sensibilidad	 aproximada	 del	 50%,	 por	 lo	 que	 el
rendimiento	diagnóstico	es	igualmente	insuficiente.[50]	El	uso	de	técnicas	moleculares	en	aspirados	o
biopsias	ha	mostrado	tasas	promisorias	de	sensibilidad	y	especificidad,	por	 lo	que	es	probable	que
tengan	un	papel	importante	en	el	futuro.[51]	[52]
La	tomografía	computarizada	de	alta	resolución	constituye	un	método	de	diagnóstico	sensible	para
la	detección	de	las	infecciones	pulmonares	por	mohos	en	pacientes	hematológicos	adultos	con	base
en	 la	 presencia	 de	 los	 signos	 del	 halo	 y	 del	 aire	 creciente.[53]	 [54]	 El	 signo	 del	 halo,	 un	 área	 de
atenuación	en	vidrio	esmerilado	alrededor	de	un	nódulo	pulmonar	o	una	masa	con	atenuación	del
tejido	 blando	 central,	 lo	 describieron	 Kuhlman	 y	 colaboradores	 en	 pacientes	 con	 nódulos
hemorrágicos	 asociados	 con	 la	 aspergilosis	 pulmonar	 invasiva.[55]	 Sin	 embargo,	 los	 mecanismos
fisiopatológicos	que	pudieran	causar	el	sangrado	de	un	nódulo	pulmonar	varían	de	acuerdo	con	el
proceso	patológico	de	base	y	están	asociados	con	vasculitis,	fragilidad	del	tejido	neovascular,	infarto
pulmonar	 hemorrágico,	 necrosis,	 fistula	 broncoarterial	 y,	 además,	 con	 daños	 ocasionado	 por	 la
biopsia	 transbronquial.	 El	 signo	 del	 aire	 creciente	 es	 el	 resultado	 de	 la	 acumulación	 de	 aire	 que
separa	el	tejido	necrótico	del	parénquima	pulmonar	normal.	En	un	paciente	inmunocomprometido
este	 signo	 es	muy	 sugestivo	 de	 aspergilosis	 invasiva.	Otras	 causas	 del	 signo	 del	 aire	 creciente	 son
bolas	de	hongo	 intracavitarias	 (micetoma),	 quiste	hidatídico	 con	afectación	bronquial,	hematomas,
abscesos,	 neumonía	 necrosante,	 bronquiectasias	 quísticas	 llenas	 con	 tapones	 de	 moco	 y
papilomatosis.	 En	 un	 estudio	 multicéntrico	 retrospectivo	 que	 incluyó	 139	 casos	 de	 aspergilosis
invasiva,	 los	hallazgos	radiológicos	más	frecuentes	fueron	los	nódulos	(35%);	menos	del	2%	de	los
niños	 presentaron	 signo	 del	 aire	 creciente,	 en	 6%	 se	 observó	 el	 signo	 del	 halo	 y	 14%	 tenían	 una
cavitación.	 En	 otra	 serie	 de	 20	 pacientes	 pediátricos	 los	 hallazgos	 radiológicos	 incluyeron
consolidación	 segmentaria	 o	 lobar,	 infiltrados	 parahiliares,	 múltiples	 nódulos	 pequeños,	 nódulos
periféricos	 y	 derrame	 pleural.[56]	 Los	 hallazgos	 pulmonares	 fueron	 variados	 y	 frecuentemente
inespecíficos;	además,	ningún	paciente	tuvo	signo	del	halo.	No	se	han	identificado	las	razones	exactas
para	 estas	 variaciones,	 pero	 pueden	 relacionarse	 con	 las	 diferencias	 en	 la	 angioinvasividad	 en	 los
pacientes	hematológicos	pediátricos,	con	la	enfermedad	subyacente	y	con	los	cambios	de	la	respuesta
inmune	del	hospedero	observados	con	la	edad.
El	 riesgo	 de	 exposición	 acumulada	 a	 la	 radiación	 al	 usar	 tomografía	 computarizada	 para	 la
detección	 rutinaria	 de	 pacientes	 requiere	 una	 reflexión	 seria.[57]	 [58]	 Un	 paciente	 que	 recibe
quimioterapia	 citotóxica	 puede	 tener	 mayor	 riesgo	 de	 neoplasias	 secundarias	 si	 se	 le	 hacen
tomografías	repetidas.	Por	esta	razón,	los	estudios	tomográficos	se	deben	usar	de	forma	selectiva	en
los	 pacientes	 inmunocomprometidos,	 especialmente	 niños,	 que	 están	 en	 riesgo	 de	 aspergilosis
invasiva	 y	 el	 riesgo	 de	 exposición	 debe	 minimizarse	 usando,	 cuando	 sea	 posible,	 marcadores
sustitutos	 como	 el	 galactomanano	 y	 el	 (1→3)-β-D-glucano.	 Se	 requiere	 un	 análisis	 extenso	 de	 los
riesgos	y	beneficios	de	la	tamización	tomográfica	en	niños	con	riesgo	de	aspergilosis	invasiva.[59]
El	diagnóstico	de	la	aspergilosis	invasiva	en	adultos	ha	mejorado	con	la	prueba	de	ELISA	para	la
detección	 de	 galactomanano	 (GM).	 Este	 es	 un	 heteropolisacárido	 presente	 en	 la	 pared	 celular	 de
Aspergillus	 spp.,	 que	 es	 liberado	 al	 líquido	 extracelular	 durante	 el	 crecimiento	 de	 las	 hifas	 y	 el
recambio	celular	de	la	pared,	y	se	puede	detectar	en	suero	o	lavado	broncoalveolar	(LBA).[60-63]	Un
resumen	de	los	datos	publicados	reveló	sensibilidad	y	especificidad	totales	por	encima	del	85%,	con
evidencia	de	su	utilidad	práctica	en	el	manejo	de	pacientes	adultos	junto	con	la	tomografía	seriada.
Hayden	 y	 colaboradores	 estudiaron	 por	 ELISA	 la	 expresión	 del	 antígeno	 GM	 en	 56	 pacientes
pediátricos	oncológicos,	de	 los	cuales	17	 tenían	aspergilosis	 invasiva	probada	o	probable	según	 los
criterios	dela	EORTC	(por	 la	 sigla	en	 inglés	de	European	Organization	 for	Research	 and	Treatment	 of
Cancer).	Al	menos	una	muestra	de	suero	fue	positiva	en	11	de	los	17	pacientes	(sensibilidad	65,7%,	IC
95%:	38,3-85,7)	con	aspergilosis	invasiva.	En	seis	de	los	siete	pacientes	evaluables	con	GM	positivo	y
aspergilosis	 invasiva,	 el	 GM	 por	 ELISA	 produjo	 un	 resultado	 positivo	 antes	 de	 que	 apareciera
evidencia	clínica	o	radiológica	de	infección,	con	un	tiempo	hasta	el	diagnóstico	entre	uno	y	34	días.
[63]	Este	estudio	y	el	de	Steinbach	y	colaboradores	han	aclarado	 las	 impresiones	 iniciales	 sobre	 los
falsos	positivos	en	pacientes	oncológicos	pediátricos.[64]
Los	antibióticos,	principalmente	 la	piparacilina/tazobactam,	 son	una	 fuente	de	GM	exógeno	que
puede	afectar	la	especificidad	clínica	de	la	prueba.[65]	[66]	El	ácido	lipoteicoico,	un	constituyente	de	la
pared	bacteriana	del	Bifidobacterium	bifidum	subspecie	pennsylvanicum	de	la	microflora	intestinal	de	los
neonatos,	puede	imitar	el	epítope	reconocido	por	el	EB-A2	en	la	prueba	de	ELISA	para	detección	de
GM.	Causas	 adicionales	 de	 resultados	 falsos	 positivos	 incluyen	 fórmulas	 infantiles	 que	 contengan
GM,	 alimentos	 con	 GM	 e	 incluso	 el	 agua,	 en	 relación	 con	 el	 epitelio	 inmaduro	 o	 alterado	 del
neonato.	Además	de	su	utilidad	diagnóstica	en	el	suero,	 la	detección	de	GM	en	el	LBA	también	es
útil	en	el	diagnóstico	de	la	aspergilosis	pulmonar	invasiva,	como	se	ha	demostrado	a	partir	de	datos
obtenidos	en	estudios	clínicos	y	ensayos	en	animales	de	laboratorio	con	este	tipo	de	aspergilosis.[67-69]
Se	ha	estudiado	 la	prueba	para	 la	detección	del	 (13)-β-D-glucano	circulante	en	pacientes	adultos
con	 infecciones	 fúngicas	 invasivas	 y	 en	 pacientes	 neutropénicos	 tratados	 para	 leucemia.	 Como	 el
(1→3)-β-D-glucano	es	un	componente	de	 la	pared	celular	de	muchos	hongos	oportunistas,	es	más
probable	 que	 su	 utilidad	 potencial	 se	 encuentre	 en	 el	 ámbito	 de	 las	 estrategias	 de	 tratamiento
preventivo.	En	los	estudios	clínicos	hechos	en	pacientes	adultos	que	examinaron	el	valor	diagnóstico
de	las	pruebas	de	(1→3)-β-D-glucano	disponibles	encontraron	tasas	de	sensibilidad	de	55%	a	100%,
de	 especificidad	 de	 71%	 a	 93%,	 de	 valor	 predictivo	 positivo	 (VPP)	 de	 40%	 a	 89%	 y	 de	 valor
predictivo	negativo	(VPN)	de	73%	a	100%,	al	utilizar	puntos	de	corte	para	un	resultado	positivo	que
oscilaron	entre	6	y	120	pg/mL.[70-72]
Las	pruebas	de	reacción	en	cadena	de	la	polimerasa	(PCR)	pueden	ser	herramientas	muy	valiosas
para	el	diagnóstico	de	la	aspergilosis	invasiva,	pero	aún	no	han	sido	estandarizadas	para	uso	regular.
[73]	 La	 carencia	 de	 procedimientos	 estandarizados	 y	 validados	 para	 la	 detección	 por	 PCR	 de	 la
aspergilosis	invasiva	continúa	siendo	una	limitación	para	un	uso	más	amplio.
Aunque	 el	 uso	 de	 estas	 pruebas	 en	 suero	 puede	 mejorar	 la	 detección	 temprana,	 existen	 varias
limitaciones.	La	profilaxis	antifúngica	puede	disminuir	o	eliminar	la	utilidad	del	GM	sérico.	También,
en	algunas	instituciones,	la	disponibilidad	de	estas	pruebas	puede	estar	limitada	debido	a	los	costos
de	los	reactivos,	a	la	carencia	de	equipos	o	a	la	no	disponibilidad	de	personal.
OPCIONES	DE	TRATAMIENTO
Debido	a	las	dificultades	todavía	existentes	para	lograr	un	diagnóstico	microbiológico	preciso	y	a	la
amenaza	de	deterioro	 clínico	 y	muerte,	 el	 tratamiento	de	 la	mayoría	 de	 las	 formas	de	 aspergilosis
invasiva	debe,	con	frecuencia,	 iniciarse	de	forma	empírica	o	como	tratamiento	preventivo	con	base
en	los	factores	de	riesgo,	estudios	imaginológicos	y	marcadores	serológicos.
Las	opciones	actuales	para	el	 tratamiento	 inicial	de	 la	aspergilosis	 invasiva	en	pacientes	adultos	y
pediátricos	 incluyen	 el	 voriconazol	 y,	 aunque	 no	 formalmente	 aprobada	 para	 esta	 indicación,	 la
anfotericina	 B	 liposomal.[4]	 [74]	 [75]	 En	 una	 comparación	 aleatorizada	 de	 terapia	 inicial	 para
aspergilosis	 invasiva	en	277	pacientes	adultos,	el	voriconazol	 (4	mg/kg	 i.v.	cada	12	horas;	6	mg/kg
cada	 12	 horas	 el	 primer	 día)	 demostró	 tener	 una	 eficacia	 antifúngica	 superior	 y	 mejorar	 la
supervivencia	a	las	12	semanas	en	comparación	con	la	anfotericina	B	deoxicolato	(1-1,5	mg/kg/día).
Para	 resaltar,	 el	 45%	de	 los	 pacientes	 incluidos	 en	 este	 estudio	 estaban	neutropénicos	 al	 iniciar	 el
tratamiento.[74]	 Los	 resultados	 de	 este	 reconocido	 estudio	 dejaron	 pocas	 bases	 para	 el	 uso	 de	 la
anfotericina	B	 deoxicolato	 en	 países	 donde	 están	 disponibles	 y	 son	 asequibles	 el	 voriconazol	 o	 la
anfotericina	 B	 liposomal.	 Sin	 embargo,	 las	 guías	 de	 la	 IDSA	 (por	 la	 sigla	 en	 inglés	 de	 Infectious
Diseases	Society	of 	America)	indican	claramente	que	en	sitios	con	recursos	limitados	la	anfotericina	B
deoxicolato	es	un	medicamento	adecuado	para	el	tratamiento	de	la	aspergilosis	invasiva.[4]
La	utilidad	del	voriconazol	ha	sido,	además,	corroborada	por	estudios	en	los	que	se	empleó	como
terapia	de	rescate,	los	que	mostraron	respuestas	completas	o	parciales	en	43%	a	48%	de	los	pacientes
con	 aspergilosis	 invasiva.[76-78]	 La	 anfotericina	 B	 liposomal	 es	 una	 alternativa	 válida	 para	 el
tratamiento	 inicial	 de	 las	 infecciones	 invasivas	 por	 Aspergillus,	 como	 lo	 demostró	 un	 estudio
aleatorizado	 de	 201	 pacientes	 adultos	 con	 infección	 por	 mohos	 que	 recibieron	 anfotericina	 B
liposomal	a	 la	dosis	de	3	o	10	mg/kg/día	por	14	días,	seguida	por	3	mg/kg/día.[75]	El	95%	de	 los
casos	correspondían	a	aspergilosis	invasiva.	El	93%	de	los	pacientes	tenían	neoplasia	hematológica	y
el	 73%	 estaban	 neutropénicos	 al	 ingreso.	 Se	 logró	 una	 respuesta	 favorable	 en	 50%	 y	 46%	 de	 los
pacientes	en	los	grupos	de	3	y	10	mg/kg/día,	respectivamente	(diferencia	no	significativa);	las	tasas
de	supervivencia	a	 las	12	semanas	fueron	72%	y	59%,	respectivamente	(diferencia	no	significativa).
En	 el	 grupo	 de	 dosis	 altas	 se	 observaron	 tasas	 significativamente	 mayores	 de	 nefrotoxicidad	 e
hipocalemia.	Los	resultados	de	este	estudio	demuestran	la	efectividad	de	la	anfotericina	B	liposomal
a	 la	 dosis	 de	 3	 mg/kg/día	 como	 tratamiento	 de	 primera	 línea	 para	 la	 aspergilosis	 invasiva,	 con
resultados	 similares	 a	 los	 del	 estudio,	 con	 un	 diseño	 idéntico,	 que	 estableció	 la	 efectividad	 del
voriconazol	 como	 tratamiento	de	primera	 línea.	 Igualmente,	 este	 estudio	 refuta	 la	 utilidad	de	una
dosis	 inicial	 mayor	 de	 anfotericina	 B	 liposomal,	 la	 cual	 no	 tiene	 un	 beneficio	 adicional,	 pero	 sí
produce	mayores	tasas	de	nefrotoxicidad.
La	elección	de	la	terapia	de	segunda	línea	en	pacientes	que	no	responden	o	presentan	intolerancia
al	 voriconazol	 o	 a	 la	 anfotericina	 B	 liposomal	 incluye	 anfotericina	 B	 de	 complejo	 lipídico,
anfotericina	B	de	dispersión	coloidal,	caspofungina	y	posaconazol	(tabla	180-2).[79-84]	En	un	estudio
multicéntrico	no	ciego,	que	incluyó	107	pacientes	con	aspergilosis	invasiva	refractaria	o	intolerante	al
tratamiento	con	anfotericina	B	o	itraconazol,	el	tratamiento	con	posaconazol	en	suspensión	oral	(800
mg/día	en	dosis	divididas)	fue	exitoso	en	42%	de	los	pacientes	comparado	con	26%	de	una	cohorte
externa	de	control	formada	por	86	pacientes	con	características	demográficas	y	clínicas	semejantes.[84]
esta	tasa	de	respuesta	es	similar	a	la	observada	con	otros	medicamentos	empleados	como	terapia	de
rescate.	Las	dosis	pediátricas	 y	de	 adultos	de	 los	 agentes	 antifúngicos	 sistémicos	utilizados	para	 la
aspergilosis	invasiva	se	presentan	en	la	tabla	180-3.	Aunque	no	ha	sido	formalmente	explorado	en	un
ensayo	clínico,	se	recomienda	usar	un	medicamento	de	otra	familia	cuando	parezca	necesario	hacer
un	 cambio	 en	 la	 terapia	 antifúngica	 por	 enfermedad	 refractaria.	 Lo	 anterior	 aplica	 también	 para
pacientes	 que	 experimentan	 infecciones	 intercurrentes	 cuando	 están	 recibiendo	 profilaxis
antifúngica.	Aunque	 la	 terapia	 antifúngica	 combinada	 se	 utiliza	 ampliamente	 enla	 práctica	 clínica
para	el	tratamiento	de	la	aspergilosis	invasiva,	no	se	ha	definido	su	papel	en	estudios	comparativos
con	 asignación	 aleatoria.	 Por	 otro	 lado,	 en	 casos	 de	 enfermedad	 fulminante	 o	 refractaria	 está
justificado	 añadir	 un	 segundo	 componente	 o	 usar	 una	 combinación	 de	medicamentos	 diferente	 al
régimen	inicial.[85]
Tabla	 180-2.	Eventos	 adversos	más	 relevantes,	 interacciones	medicamentosas	 y	 ajustes	 de	 dosis	 de	 los	 agentes
antifúngicos	usados	en	el	tratamiento	de	la	aspergilosis	invasiva,	requeridos	por	insuficiencia	de	órganos.
Parámetro AMB ITZ PCZ VCZ CAS
Toxicidad	renal. + - - - -
Toxicidad	hepática. +/- +/- - +/- -
Reacciones	relacionadas	con	la	infusión. + - - - -
Alteraciones	del	SNC. - - - +/- -
Sustrato/inhibidor	de	citocromo	P450. -
3A4
1A2 3A4**
3A4
2C9 -
3C9 2C19
Ajuste	de	dosis	con:
•	Deterioro	de	la	función	renal.
•	Deterioro	de	la	función	hepática*.
	
-
-
	
+	(i.v.)
-
	
-
+
	
+	(i.v.)
+
	
-
+
AMB,	anfotericina	B;	ITZ,	itraconazol;	PCZ,	posaconazol;	VCZ,	voriconazol;	CAS,	caspofungina.	SNC,	sistema	nervioso	central;	*Según	puntaje
de	la	escala	de	Child	Pugh	para	función	hepática	en	cirrosis;	**	Solo	inhibidor.
Tabla	180-3.	Dosis	pediátricas	y	para	adultos	de	los	agentes	antifúngicos	sistémicos	usados	para	el	tratamiento	de	la
aspergilosis	invasiva*.
Medicamento
Dosis	diaria	por	grupo	de	edad
>18	años 13-18	años 2-12	años 1-24	meses Neonatos
Anfotericina	B
deoxicolato. 1-1,5	mg/kg/d. 1-1,5	mg/kg/d.
1-1,5
mg/kg/d. 1-1,5	mg/kg/d.
1-1,5
mg/kg/d.
Anfotericina	B
liposomal. 3	(-5)	mg/kg/d. 3	(-5)	mg/kg/d.
3	(-5)
mg/kg/d. 3	(-5)	mg/kg/d.
3	(-5)
mg/kg/d.
Anfotericina	B
complejo
lipídico.
5	mg/kg/d. 5	mg/kg/d. 5	mg/kg/d. 5	mg/kg/d. 5mg/kg/d.
Anfotericina	B
dispersión
coloidal.
3-4	mg/kg/d. 3-4	mg/kg/d. 3-4	mg/kg/d. 3-4	mg/kg/d. n/a.
Itraconazol	i.v.. 200	mg/12	h	(días	1-2),	seguido	por	200mg/d. n/a. n/a. n/a. n/a.
Itraconazol
oral
suspensión/
cápsulas.
Cápsulas	600	mg/día
(días	1-3),	seguido	por	400	mg/d.
Suspensión	oral	no	tiene	licencia	para
aspergilosis	invasiva.
2,5	mg/kg/12	h.
2,5	mg/kg
/12	h.
	
n/a. n/a.
Voriconazol
i.v.. 4	mg/kg	(días	1-6/12).
4	mg/kg
(días	1-6)	/12	h.
8	mg/kg
(días	1-9)/12
h.
n/a. n/a.
Voriconazol
oral
suspensión/
cápsula.
200	mg	/12	h. 200	mg	/12	h.
9	mg/kg	/12
h
(max:	350	mg
/12	h.
n/a. n/a.
Posaconazol. 200	mg	/6	h.400	mg/12	h.
200	mg	/6	h	o	400	mg
/12	h**. n/a. n/a. n/a.
Caspofungina. 50	mg/d	(día	1:	70)	i.v.	(max:	70). 50	mg/m2	(día	1:	70)	i.v.(max:	70).
50	mg/m2
(día	1:	70)
IV	(max:	70).
50	mg/m2	(día	1:
70)	i.v..
25	mg/m2
i.v..
*Para	 indicaciones	 detalladas,	 por	 favor	 remítase	 al	 texto.	 **	 No	 aprobado	 por	 la	 FDA	 para	 este	 grupo	 de	 edad,	 pero	 existe	 suficiente
evidencia	 farmacocinética	 para	 permitir	 la	 recomendación	 de	 la	 dosis.	 i.v.:	 intravenoso;	 vo.:	 oral.	 N/a,	 Sin	 información	 o	 información
insuficiente.
Se	sabe	poco	sobre	la	eficacia	de	la	aplicación	directa	de	los	medicamentos	antifúngicos	en	el	sitio
de	 la	 lesión.	Datos	de	 estudios	 clínicos	no	 comparativos	 sugieren	que	 el	 voriconazol	puede	 ser	 el
agente	 de	 elección	 para	 el	 tratamiento	 de	 la	 aspergilosis	 del	 SNC	 y,	 basados	 en	 datos	 de
farmacocinética	y	farmacodinamia	obtenidos	en	animales,	la	anfotericina	B	liposomal	a	altas	dosis	(5
o	 más	 mg/kg/día)	 puede	 ser	 la	 segunda	 alternativa.	 Debido	 a	 la	 alta	 solubilidad	 en	 agua,	 el
voriconazol	 también	 pudiera	 ser	 la	 opción	 más	 racional	 para	 tratar	 endoftalmitis,	 peritonitis	 e
infecciones	articulares;	en	pequeñas	series,	principalmente	de	pacientes	adultos	con	infecciones	óseas,
las	 tasas	de	respuesta	parecen	ser	alentadoras.	Una	discusión	detallada	de	 los	tratamientos	según	el
sitio	de	la	infección	puede	encontrarse	en	las	últimas	guías	de	la	IDSA.[4]
La	 duración	 del	 tratamiento	 de	 la	 aspergilosis	 invasiva	 la	 definen	 la	 desaparición	 de	 todos	 los
signos	y	síntomas	y	la	resolución	de	la	 inmunodeficiencia	subyacente.	Los	pacientes	que	responden
inicialmente	 al	 tratamiento	 intravenoso	 y	 están	 estables	 pueden	 consolidar	 su	 terapia	 con
medicamentos	 orales.	 La	monitorización	 de	 la	 respuesta	 terapéutica	 debe	 ser	 individualizada	 y	 se
hace	 con	base	 en	 la	 evaluación	 clínica	 y	 los	 estudios	 imaginológicos.	Es	 importante	 saber	 que	 los
infiltrados	 pulmonares	 pueden	 aumentar	 en	 los	 primeros	 siete	 a	 10	 días,	 particularmente	 en	 el
contexto	de	la	recuperación	del	recuento	de	neutrófilos	y	que	las	mediciones	seriadas	del	GM	no	han
sido	evaluadas	para	guiar	las	decisiones	terapéuticas	en	una	enfermedad	ya	establecida.	La	medición
de	 los	niveles	de	medicamentos	está	 indicada	en	el	caso	del	 itraconazol	y,	al	presente,	se	debate	su
utilidad	para	los	triazólicos	de	segunda	generación,	voriconazol	y	posaconazol.[86]	Mientras	los	datos
de	 los	estudios	clínicos	con	voriconazol	 suministrados	por	el	 fabricante	no	muestran	una	 relación
entre	la	concentración	y	la	eficacia	antimicótica,	varios	pacientes	estudiados	recientemente	sugieren	la
necesidad	de	una	investigación	sobre	la	utilidad	de	monitorizar	los	niveles	de	voriconazol.[87]	[88]	Los
datos	de	los	estudios	de	rescate	de	aspergilosis	invasiva	indican	una	relación	entre	la	exposición	y	la
respuesta	al	posaconazol	ora.[84]
Los	 tratamientos	 adjuntos	 recomendados	 incluyen	 la	 administración	 de	 factores	 estimulantes	 de
colonias	(G-CSF,	GM-CSF)	a	los	pacientes	neutropénicos	y	la	suspensión	o,	al	menos,	la	reducción
de	las	dosis	de	glucocorticoides;	las	transfusiones	de	granulocitos	pueden	estar	indicadas	en	pacientes
seleccionados.[89]	La	cirugía	es	esencial	para	el	tratamiento	de	la	endocarditis	y	la	endoftalmitis	y	debe
evaluarse	su	utilidad	en	pacientes	con	sinusitis	progresiva,	lesiones	de	piel	y	tejidos	blandos,	lesiones
del	SNC	y	otros	procesos	focales	susceptibles	de	ser	tratados	quirúrgicamente.	No	se	ha	definido	el
papel	de	la	cirugía	en	el	tratamiento	de	la	aspergilosis	pulmonar	invasiva	ni	el	momento	óptimo	para
la	intervención.	La	cirugía	puede	prevenir	la	extensión	a	los	grandes	vasos,	el	pericardio,	la	pleura	o
el	espacio	peritoneal	y	los	huesos,	así	como	la	diseminación	hematógena	y	puede	ser	curativa.	Varias
series	de	casos	sugieren	que	 la	cirugía	 se	puede	hacer	de	 forma	segura	y	efectiva	en	pacientes	con
infecciones	localizadas,	aun	durante	los	períodos	de	neutropenia.
A	 pesar	 de	 continuar	 con	 el	 tratamiento	 antifúngico	 sistémico,	 los	 pacientes	 con	 aspergilosis
pulmonar	invasiva	que	se	recuperan	de	la	neutropenia	y	requieren	dosis	adicionales	de	quimioterapia
o	 TMO	 alogénico	 tienen	 un	 riesgo	 hasta	 del	 30%	 de	 recurrencia	 o	 exacerbación	 de	 la	 infección
fúngica.	Estos	pacientes	deben	mostrar	al	menos	una	respuesta	parcial	y	estar	recibiendo	tratamiento
antifúngico	 (profilaxis	 secundaria)	a	dosis	 semejantes	a	 las	 recomendadas	para	el	 tratamiento	de	 la
aspergilosis	 primaria,	 antes	 de	 someterlos	 a	 nuevas	 dosis	 de	 quimioterapia	 intensiva	 o	 TMO;	 la
resección	quirúrgica	de	las	lesiones	residuales	no	parece	tener	un	beneficio.
En	un	estudio	comparativo	y	con	asignación	aleatoria	de	posaconazol	se	ha	demostrado	el	éxito	de
la	 profilaxis	 primaria,	 con	 mejoría	 de	 la	 supervivencia,	 en	 pacientes	 de	 alto	 riesgo	 sometidos	 a
quimioterapia	 de	 inducción	 para	 leucemia	 mieloide	 aguda.[90]	 Las	 indicaciones	 para	 la
implementación	de	profilaxis	primaria	dependen	de	 las	 tasas	de	 infección	de	cada	 institución	y	del
perfil	de	riesgo	de	cada	paciente.
DIRECCIONES	FUTURAS
Tanto	 la	 incidencia	como	 las	 tasas	de	mortalidad	de	 la	aspergilosis	 invasiva	en	poblaciones	de	alto
riesgo	siguen	siendo	muy	altas.	Los	retos	previsibles	para	el	 futuro	 incluirían	refinar	a	niveles	más
avanzados	temas	relacionados	con	el	diagnóstico,	la	profilaxis	y	la	terapia	antimicóticas.	El	aumento
de	pacientes	con	enfermedades	por	mohos	que	muestran	altos	niveles	de	 resistencia	a	compuestos
poliénicos	 y	 azólicos	 demuestrala	 importancia	 de	 un	 diagnóstico	microbiológico	 que	 incluya	 una
predicción	 confiable	 de	 su	 resistencia	 a	 los	 antimicóticos.	 Un	 reto	 adicional	 sería	 esclarecer	 el
impacto	que	tendrán	las	nuevas	terapias	inmunosupresoras	y	anticancerígenas	sobre	las	defensas	del
hospedero.	La	investigación	translacional	es	crítica	en	el	cuidado	de	los	pacientes	con	enfermedades
infecciosas,	para	poder	enfrentar	 los	retos	formidables	que	ellas	plantean	y	para	aportar	estrategias
que	puedan	salvar	la	vida	de	los	pacientes	inmunológicamente	más	vulnerables.
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