Coccidioidomicosis

Vista previa del material en texto

Coccidioidomicosis
Ricardo	Negroni
La	 coccidioidomicosis	 es	 una	 micosis	 sistémica,	 endémica,	 producida	 por	 hongos	 dimorfos	 del
género	Coccidioides:	C.	immitis	y	C.	posadasii.	Ambas	especies	son	morfológicamente	iguales	y	producen
una	 enfermedad	 idéntica,	 pero	 son	 filogenéticamente	 diferentes.	 La	 primera	 especie	 citada
corresponde	a	las	cepas	californianas,	en	tanto	que	la	otra	ha	sido	encontrada	en	las	restantes	zonas
endémicas.[1-3]	 En	 lo	 sucesivo	 para	 este	 texto	 citaremos	 el	 agente	 causal	 simplemente	 como
Coccidioides.	Estos	son	microorganismos	geófilos,	que	infectan	al	hombre	y	otras	especies	de	animales
por	vía	 inhalatoria.	La	mayoría	de	las	 infecciones	cursan	en	forma	asintomática,	pero,	dependiendo
del	inóculo	infectante	o	de	la	deficiencia	de	la	inmunidad	mediada	por	células	del	hospedero,	pueden
observarse	 formas	 progresivas	 y	 sintomáticas	 de	 infección,	 tanto	 en	 los	 pulmones	 como	 en	 otros
órganos.[4]
Microbiología
El	hábitat	de	Coccidioides	es	la	tierra	de	zonas	desérticas,	en	donde	se	encuentra	en	su	forma	micelial,
la	misma	que	se	desarrolla	 también	en	 los	medios	de	cultivo	empleados	en	el	 laboratorio.	Aparece
como	 colonias	 blanquecinas	 o	 blanco-grisáceas	 y	 de	 micelio	 aéreo	 algodonoso.	 El	 examen
microscópico	muestra	hifas	hialinas,	ramificadas	y	septadas,	con	ensanchamiento	en	forma	de	raqueta
en	algunos	septos	y	cadenas	de	artroconidias.	Algunas	de	estas	tienen	forma	de	pequeños	toneles,	de
3	µm	a	5	µm	de	diámetro,	poseen	pared	celular	gruesa	y	refringente,	se	intercalan	con	segmentos	que
aparecen	 como	 vacíos,	 los	 que	 facilitan	 la	 separación	 de	 las	 artroconidias.	 Estas	 últimas	 son	muy
resistentes	 a	 los	 cambios	 de	 temperatura	 y	 humedad	 y	 constituyen	 los	 elementos	 infectantes	 en	 la
naturaleza	 y	 en	 los	 laboratorios	de	micología.	 Si	 bien	Coccidioides	 es	 un	 hongo	 dimorfo	 (micelio	 y
esférulas)	en	las	condiciones	habituales	de	cultivo	desarrolla	su	forma	micelial	tanto	a	28ºC	como	a
37ºC.[4]	[5]
Al	penetrar	en	los	tejidos	de	un	hospedero	animal	las	artroconidias	aumentan	de	tamaño,	se	tornan
esféricas	e	 incrementan	el	espesor	de	sus	paredes	celulares.	En	su	 interior	se	produce	una	división
rápida	de	los	núcleos,	seguida	de	una	separación	interna	del	citoplasma	que	rodea	a	cada	núcleo,	lo
que	da	origen	a	la	formación	de	numerosos	endosporos.	El	diámetro	de	estas	esferas	es	de	10	µm	a
100	µm	y	el	número	de	endosporos	es	variable,	llegando	a	varias	centenas.	En	condiciones	naturales
estas	esferas	estallan	al	alcanzar	la	madurez	y	liberan	los	endosporos	que	reproducen	el	ciclo;	si	son
depositados	en	la	tierra	o	en	un	medio	de	cultivo	común	germinan	y	producen	la	forma	micelial.	Se
ha	conseguido	la	producción	de	esferas	in	vitro	en	medios	líquidos,	ricos	en	proteínas,	con	corriente
de	 CO2	 e	 incubados	 a	 temperaturas	 superiores	 a	 37ºC.[3-5]	 Debe	 tenerse	 en	 cuenta	 que	 la	 forma
micelial	de	Coccidioides	es	muy	infectante	y	sus	cultivos	deben	manejarse	bajo	estrictas	condiciones	de
bioseguridad,	en	cámaras	con	flujo	laminar,	de	nivel	III.
Estos	microorganismos	contienen	 loci	de	apareamiento	similares	a	 los	de	 los	ascomicetos,	aunque
no	 se	 ha	 descubierto	 su	 forma	 teleomorfa	 (sexuada).[6]	 Los	 hongos	 del	 género	 Coccidioides	 son
genéticamente	heterogéneos	y	aun	los	pertenecientes	a	la	misma	especie	muestran	diferencias	entre	sí,
pero	los	de	una	misma	área	son	idénticos,	como	sucede	en	Suramérica.[2]
Patogénesis	e	inmunidad
Habitualmente	 la	 infección	 primaria	 se	 produce	 por	 la	 penetración	 de	 artroconidias,	 a	 través	 del
aparato	respiratorio,	hasta	el	alvéolo	pulmonar.	Allí	las	fagocitan	los	macrófagos	y	se	transforman	en
esferas	que	maduran,	producen	endosporos	y,	cuando	estallan,	los	endosporos	liberados	reinician	el
ciclo.	La	respuesta	 inflamatoria	 inicial	es	supurativa,	más	tarde	 las	esferas	provocan	 la	atracción	de
macrófagos,	y	se	inicia	así	la	formación	del	granuloma	epitelioide.	Durante	las	primeras	dos	semanas
suele	haber	un	equilibrio	entre	la	supuración	y	la	producción	de	granulomas	y	la	infección	progresa
localmente,	para	luego	invadir	los	ganglios	linfáticos	satélites.	En	esta	fase	inicial	la	inmunidad	innata
desempeña	un	papel	muy	importante	mediante	los	receptores	Toll	y	los	macrófagos	presentadores	de
antígeno	que,	junto	con	los	antígenos	mayores	de	histocompatibilidad	de	tipo	II,	informan	sobre	los
antígenos	de	Coccidioides	a	 los	 linfocitos	 T	 ayudadores,	 que	 de	 esta	 forma	 quedan	 sensibilizados	 e
inician	 la	 producción	 de	 citocinas.	 Por	 lo	 general	 la	 respuesta	 predominante	 es	 de	 tipo	 Th1,	 con
producción	activa	de	IL-2,	IL-12	e	INF-g,	que	activan	a	 los	macrófagos	e	 inducen	la	formación	de
granulomas	 epitelioides	 compactos,	 con	 gran	 capacidad	 para	 controlar	 la	 infección.[2]	 [7].	 En	 estos
casos	la	estimulación	de	la	inmunidad	humoral	es	escasa,	se	generan	bajos	niveles	de	anticuerpos	de
los	 tipos	 IgM	 e	 IgG	 y	 no	 se	 forman	 inmunocomplejos.	Clínicamente	 la	 infección	 evoluciona	 a	 la
resolución	espontánea.	Por	el	contrario,	en	los	pacientes	con	baja	capacidad	defensiva,	la	respuesta	de
los	 linfocitos	T	sensibilizados	es	de	 tipo	Th2	 con	producción	de	 IL-4	e	 IL-10,	 la	 activación	de	 los
macrófagos	es	ineficaz,	la	respuesta	inflamatoria	se	caracteriza	por	la	formación	de	granulomas	laxos,
con	escasa	capacidad	de	controlar	la	infección,	hay	una	intensa	estimulación	de	los	linfocitos	B,	que
producen	 altos	 niveles	 de	 IgM,	 IgG	 e	 IgE,	 con	 eosinofilia	 sanguínea	 y	 tisular.	 Con	 frecuencia	 se
producen	 inmunocomplejos,	 que	 activan	 el	 complemento	 por	 la	 vía	 alterna	 e	 incrementan	 la
depresión	de	la	inmunidad	mediada	por	células.[2]	[7]	[8]
Se	ha	comprobado,	por	lo	tanto,	que	en	animales	de	experimentación	y	en	seres	humanos	el	control
de	la	infección	depende	del	buen	funcionamiento	de	la	inmunidad	mediada	por	células,	con	respuesta
de	los	linfocitos	T	de	tipo	Th1.	Por	esta	razón,	la	positividad	de	la	prueba	cutánea	con	coccidioidina
es	un	índice	de	buen	pronóstico,	en	tanto	que	su	negatividad,	especialmente	si	se	acompaña	de	hiper-
IgE,	eosinofilia	y	formación	de	inmunocomplejos	presagia	la	diseminación	de	la	micosis.[4]
Debido	 al	 inadecuado	 funcionamiento	 de	 los	 mecanismos	 inmunitarios	 antes	 explicados,	 los
pacientes	 con	 sida,	 los	 receptores	 de	 trasplantes	 alogénicos	 y	 los	 tratados	 con	 corticosteroides	 en
dosis	altas	presentan	una	alta	predisposición	a	padecer	formas	graves	de	coccidioidomicosis.[9]
Cuando	 la	primoinfección	cura	y	 la	prueba	cutánea	vira	de	negativa	a	positiva,	 la	persona	queda
con	 un	 alto	 grado	 de	 inmunidad	 a	 las	 reinfecciones	 exógenas.	En	 las	 primoinfecciones	 que	 no	 se
autolimitan,	 la	micosis	 progresa	 por	 vía	 linfática	 hasta	 el	 conducto	 torácico,	 se	 vuelca	 al	 torrente
circulatorio,	y	así	se	disemina	por	vía	sanguínea	a	todo	el	organismo.	Las	 lesiones	extratorácicas	se
sitúan	 más	 comúnmente	 en	 los	 tejidos	 blandos,	 los	 ganglios	 linfáticos,	 la	 piel,	 los	 huesos	 y
articulaciones	y	el	sistema	nervioso	central.
Epidemiología
Las	áreas	endémicas	de	esta	micosis	están	limitadas	al	continente	americano.	La	zona	más	importante,
por	extensión	y	número	de	habitantes,	se	sitúa	en	el	suroeste	de	los	Estados	Unidos	y	el	noroeste	de
México,	abarca	el	sur	de	California,	Arizona,	Nuevo	México	y	el	oeste	de	Texas,	así	como	el	litoral
Pacífico	 y	 los	 estados	 de	 Sonora	 y	 Chihuahua	 en	 México.[10-12]	 Además	 se	 han	 registrado	 casos
autóctonos	de	esta	micosis	en	zonas	áridas	de	Guatemala	y	Honduras,	en	los	estados	de	Lara,	Falcón
y	Zulia	en	Venezuela,	 en	 la	Guajira,	 el	Cesar	y	el	Bajo	Magdalena	en	Colombia,	 en	 los	estados	de
Piauí,	Maranhao,	Ceará	y	Bahía,	en	Brasil,	en	las	provincias	occidentales	y	centrales	de	la	República
Argentina	y	en	el	noroeste	de	Paraguay.[1]	[11]	[13-15]	Estas	áreas	tienen	con	frecuencia,	pero	no	siempre,
un	 clima	 continental,	 con	 índices	 pluviométricos	 inferioresa	 los	 500	 mm	 anuales,	 con	 suelos
salitrosos	y	alcalinos,	veranos	 largos	y	calurosos,	 inviernos	cortos	y	con	pocas	heladas	y	vegetación
escasa,	 espinosa.	 Suele	 haber	 una	 frecuencia	 estacional	 variable	 de	 las	 infecciones,	 que	 son	 más
comunes	en	los	veranos	secos	que	siguen	a	estaciones	lluviosas.[1]	[8]
La	 delimitación	 de	 las	 zonas	 endémicas	 se	 ha	 realizado	 por	medio	 de	 las	 pruebas	 cutáneas	 con
coccidioidina:	en	el	sur	del	estado	de	California	el	90%	de	los	habitantes	son	coccidioidino-positivos
y	se	producen	más	de	100.000	nuevas	 infecciones	anualmente.[11]	En	condiciones	habituales	no	hay
transmisión	de	la	coccidioidomicosis	de	persona	a	persona,	ni	de	los	animales	a	los	seres	humanos.
Sin	embargo,	se	han	producido	infecciones	interhumanas	en	trabajadores	de	la	salud	que	cambiaron
yesos	 y	 curaciones	 que	 habían	 estado	 en	 contacto	 con	 lesiones	 cutáneas	 ulceradas	 o	 supurativas
durante	varios	días;	igualmente,	las	cavidades	quísticas	pulmonares	suelen	albergar	la	forma	micelial,
constituyendo	una	posible	fuente	de	infección.	También	se	ha	producido	la	transmisión	interhumana
de	esta	micosis	por	el	trasplante	de	un	órgano	procedente	de	una	persona	con	infección	latente.[1]	[2]
[11]
Se	 han	 observado	 brotes	 epidémicos	 de	 coccidioidomicosis	 ocasionados	 por	 la	 dispersión	 de
artroconidias,	 como	 consecuencia	 de	 tormentas	 de	 viento	 o	 terremotos	 que	 diseminaron	 los
elementos	infectantes	fuera	del	área	endémica	o	incrementaron	el	número	de	infecciones	dentro	de
ella.	También	se	han	producido	epidemias	cuando	un	número	 importante	de	personas	susceptibles
(por	 ejemplo	 reclutas),	 se	 expone	 simultáneamente	 a	 una	 fuente	masiva	 de	 infección.[1]	 [10]	 En	 las
regiones	endémicas	 la	mayor	parte	de	 las	 infecciones	 se	producen	durante	 los	primeros	años	de	 la
vida	y	son	con	frecuencia	asintomáticas.	Por	el	contrario,	 los	viajeros	o	 inmigrantes	suelen	padecer
formas	clínicas	más	graves.	Las	intradermorreacciones	con	coccidioidina	demuestran	que	hombres	y
mujeres	 se	 infectan	 por	 igual;	 sin	 embargo,	 las	 formas	 sintomáticas	 y	 progresivas	 de
coccidioidomicosis	son	más	frecuentes	entre	los	adultos	de	sexo	masculino.	También	se	ha	observado
una	mayor	predisposición	de	los	afroamericanos	y	los	descendientes	de	filipinos	a	presentar	formas
graves	 de	 coccidioidomicosis.[4]	 El	 sida,	 la	 diabetes,	 los	 trasplantes	 de	 órganos	 y	 los	 tratamientos
prolongados	 con	 corticosteroides	 y	 más	 recientemente	 el	 empleo	 de	 inhibidores	 del	 factor	 de
necrosis	tumoral	alfa,	incrementan	la	frecuencia	de	formas	progresivas	y	diseminadas	de	esta	micosis.
[2]	[8]	También	las	infecciones	que	se	adquieren	durante	el	segundo	y	tercer	trimestres	del	embarazo
suelen	tener	un	curso	grave.[2]	Este	último	hecho	se	puede	explicar	por	una	menor	actividad	de	 la
inmunidad	mediada	por	células	durante	la	gravidez	y	porque	los	estrógenos	aceleran	la	maduración
de	las	esferas	de	Coccidioides.	En	la	actualidad	el	factor	predisponente	más	importante	para	presentar
formas	progresivas	y	graves	de	coccidioidomicosis	es	la	infección	por	el	VIH,	especialmente	cuando
los	recuentos	de	células	CD4	son	inferiores	a	200/µL.	En	las	áreas	endémicas,	el	10%	de	los	enfermos
VIH-positivos,	 presentan	 coccidioidomicosis	 activa	 y	 en	 un	 número	 considerable	 es	 la	 primera
manifestación	clínica	de	sida.[1]	[16]
Ciertas	 actividades	 facilitan	 la	 infección	 y	 la	 inhalación	 masiva	 de	 artroconidias:	 agricultores,
obreros	 de	 la	 construcción,	 cavar	 y	 remover	 tierra	 para	 la	 construcción,	 durante	 trabajos
arqueológicos	o	actividades	militares	y	el	juego	de	béisbol.	En	Brasil	se	observa	la	infección	entre	los
cazadores	de	armadillos.[1]	[15]
Las	zonas	endémicas	pueden	sufrir	modificaciones	por	las	obras	de	irrigación,	asfalto	y	agricultura,
que	 alteran	 el	 hábitat	 de	Coccidioides,	 reduciendo	 su	 supervivencia	o	por	 el	 ingreso	de	 inmigrantes
susceptibles	a	una	región	endémica.	Se	ha	confirmado	la	infección	por	fómites	(productos	agrícolas	y
encomiendas	contaminadas	con	 tierra)	de	 las	áreas	endémicas,	 tanto	en	Europa	como	en	Asia.	Sin
embargo,	no	es	un	arma	eficaz	para	el	bioterrorismo.
En	 las	 últimas	dos	décadas	 se	ha	producido	un	 aumento	 importante	 de	 la	 incidencia	 de	 formas
sintomáticas	de	coccidiodomicosis	en	 los	estados	de	California	y	Arizona.	En	el	primero	debido	a
una	 intensa	 sequía	 seguida	 de	 lluvias	 en	 1991	 y	 a	 un	 terremoto	 en	 1994,	 así	 como	 a	 nuevas
construcciones;	 y	 en	 Arizona	 motivada	 por	 una	 continua	 inmigración	 de	 adultos	 mayores,
procedentes	 de	 áreas	 no	 endémicas	 y	 con	 comorbilidades	 que	 predisponen	 a	 presentar	 formas
progresivas	de	esta	micosis.[2]	[11]	[17-22]
Manifestaciones	clínicas
Coccidioidomicosis	primaria.	Alrededor	de	60%	a	70%	de	 las	 infecciones	cursan	sin	síntomas	o
con	 manifestaciones	 clínicas	 muy	 leves	 o	 inespecíficas.	 La	 mayor	 parte	 simulan	 cuadros	 gripales,
predominan	 los	 síntomas	 respiratorios	 y	 evolucionan	hacia	 la	 resolución	 espontánea	 en	un	par	 de
semanas.	Solo	se	 las	reconoce	cuando	se	comprueba	el	cambio	de	negativa	a	positiva	de	 la	prueba
cutánea	de	hipersensibilidad	retardada	con	coccidioidina	o	esferulina.
La	 forma	 pulmonar	 primaria	 o	 neumonía	 focal	 primaria	 se	 presenta	 con	 fiebre,	 tos	 seca,	 dolor
torácico,	astenia	profunda,	dolores	articulares,	cefalea	y	sudores	nocturnos.	Raras	veces	la	tos	se	hace
productiva	 con	 secreción	 mucopurulenta	 o	 hemoptoica.	 Los	 exámenes	 complementarios	 de
laboratorio	 suelen	 mostrar	 aceleración	 de	 la	 eritrosedimentación	 y	 leucocitosis	 sanguínea	 con
eosinofilia.[4]	[8]	En	la	tercera	parte	de	los	casos	se	producen	erupciones	cutáneas,	la	más	precoz	de	las
cuales	 es	 el	 eritema	 tóxico,	 de	 aspecto	 purpúrico	 y	 difuso,	 que	 se	 presenta	 al	 comienzo	 de	 los
síntomas	 clínicos.	 El	 eritema	 nodoso	 se	 presenta	 en	 adultos,	 especialmente	 del	 sexo	 femenino,	 es
nodular,	 doloroso	 y	 afecta	 los	 miembros	 inferiores;	 por	 el	 contrario,	 el	 eritema	 multiforme	 se
presenta	 tanto	 en	niños	 como	en	adultos,	 y	 en	 ambos	 sexos	por	 igual,	 afecta	 la	parte	 superior	del
cuerpo,	 es	 eritemato-vesículo-ampollar	 y	 pruriginoso.	 En	 general,	 la	 presencia	 de	 estas	 lesiones
cutáneas	se	acompaña	de	intradermorreacciones	específicas	fuertemente	positivas	y	de	evolución	a	la
autolimitación	 del	 proceso	 infeccioso.[11]	 Radiológicamente	 se	 comprueban	 infiltrados	 difusos,
lobares	 o	 segmentarios,	 acompañados,	 en	 un	 tercio	 de	 los	 casos,	 de	 adenomegalias	 hiliares.	 Las
adenopatías	 del	mediastino	 superior	 se	 observan	 con	menor	 frecuencia.	Un	 10%	de	 los	 enfermos
presentan	 derrame	 pleural	 de	 tipo	 serofibrinoso	 y	 más	 raramente	 pericarditis	 con	 igual	 tipo	 de
exudado.	En	el	90%	de	los	casos	esta	neumonía	primaria	se	resuelve	sola	en	tres	a	cuatro	semanas.[4]
Coccidioidomicosis	pulmonar	crónica
Cuando	 los	 síntomas	 generales	 de	 la	 neumonía	 primaria	 persisten	 por	 más	 de	 seis	 semanas,	 es
frecuente	la	evolución	hacia	una	forma	pulmonar	crónica.	Este	es	un	cuadro	seudotuberculoso,	con
fiebre	vespertina,	pérdida	de	peso,	 astenia,	 sudores	nocturnos,	 tos,	 expectoración	mucopurulenta	 y
hemoptisis.	 Radiológicamente	 presenta	 infiltrados	 heterogéneos	 biapicales	 con	 nódulos,	 tra	 zos
lineales	de	fibrosis,	cavidades	y	engrosamientos	pleurales.
Neumonía	 difusa.	 Este	 es	 un	 cuadro	 clínico	 infrecuente	 que	 puede	 ser	 el	 resultado	 de	 una
inhalación	masiva	de	artroconidias	o	de	la	diseminación	hematógena	aguda	de	la	coccidioidomicosis,
esto	 último	 sucede	 con	 mayor	 frecuencia	 en	 pacientes	 con	 sida.	 En	 las	 infecciones	 inhalatorias
masivas	suelen	detectarse	los	antecedentes	de	haberse	expuesto	a	la	infección,	así	como	alguna	otra
persona	que	estuvo	expuesta	simultáneamente	y	que	presenta	un	cuadro	clínico	similar.	Los	pacientes
presentan	fiebre,	astenia	y	dificultad	respiratoriacreciente;	radiológicamente	las	imágenes	son	de	tipo
retículo-nodulillar,	miliares	(1	mm	o	2	mm	de	diámetro)	o	mayores	(figura	188-1).	Por	lo	general	la
sintomatología	se	inicia	dos	semanas	después	del	contacto	infectante.	En	los	casos	que	resultan	de	la
diseminación	 hematógena,	 a	 los	 síntomas	 anteriores	 se	 suman	 los	 de	 una	 sepsis	 grave	 con	 falla
multiorgánica.	El	pronóstico	es	grave:	75%	de	 los	enfermos	fallece	en	un	mes.	Con	frecuencia,	 los
hemocultivos	permiten	aislar	Coccidioides.[8]
Figura	 188-1.	 Radiografía	 de	 tórax	 de	 un	 hombre	 con	 lesiones	 miliares	 y	 nodulares	 por	 coccidioidomicosis	 como
complicación	de	sida.
Secuelas	 de	 la	 infección	 primaria.	 Tras	 la	 involución	 de	 la	 neumonía	 inicial	 pueden	 quedar
secuelas	en	el	parénquima	pulmonar	y	los	ganglios	del	hilio	pulmonar,	a	saber:	calcificaciones,	zonas
de	 fibrosis,	 bronquiectasias,	 cavidades	 de	paredes	 finas	 y	 aspecto	 quístico	 (figura	188-2)	 y	 lesiones
numulares	o	nódulos	de	mayor	tamaño,	hasta	de	cinco	centímetros	de	diámetro,	únicos	o	múltiples,
llamados	coccidioidomas.	La	mayoría	de	estas	secuelas	son	asintomáticas	y	se	descubren	en	exámenes
radiológicos	de	rutina.	Las	cavidades	de	paredes	finas	suelen	ser	únicas,	 sin	 infiltrados	pulmonares
pericavitarios	y	presentan	complicaciones.[4]	[8]	La	más	común	de	estas	es	la	hemoptisis,	pero	también
pueden	ocurrir	infecciones	sobreagregadas	por	bacterias	o	por	hongos	del	género	Aspergillus	y,	más
raramente,	 se	 abren	 hacia	 la	 cavidad	 pleural,	 dando	 origen	 a	 una	 fístula	 broncopleural	 y	 a
pioneumotórax.
Figura	188-2.	Radiografía	de	tórax	que	muestra	una	cavidad	de	paredes	delgadas	en	el	lóbulo	superior	izquierdo.	Esta
cavidad	corresponde	a	una	lesión	residual	de	una	neumonía	consolidada	en	esa	región,	que	se	resolvió	sin	tratamiento.
Cortesía	del	doctor	J.	Fierer,	University	of	California,	San	Diego,	Ca,	USA.
Coccidioidomicosis	diseminada.	 La	 diseminación	de	Coccidioides,	 a	 partir	 del	 foco	 pulmonar,	 se
hace	 por	 las	 vías	 linfática	 y	 sanguínea.	 Prácticamente	 todos	 los	 órganos,	 incluyendo	 el	 propio
pulmón,	 pueden	 ser	 afectados;	 las	 localizaciones	 más	 frecuentes	 son	 la	 piel,	 el	 tejido	 celular
subcutáneo,	los	ganglios	linfáticos,	los	huesos	y	articulaciones	y	el	sistema	nervioso	central	(SNC).	La
diseminación	 puede	 producirse	 a	 continuación	 de	 la	 infección	 pulmonar	 primaria	 o	 por	 la
reactivación	de	focos	 latentes	después	de	varios	años	de	producida	 la	misma.	Las	 lesiones	cutáneas
son	muy	variadas:	pápulas,	tubérculos,	pústulas,	úlceras	y	placas	elevadas	de	aspecto	vegetante.	Estas
lesiones	 verrugosas	 son	 las	 más	 comunes	 y	 suelen	 situarse	 en	 la	 cara;	 también	 son	 comunes	 los
nódulos,	que	pueden	evolucionar	 a	gomas	y	 se	ulceran	o	 fistulizan	 (figura	188-3).	El	 ketoconazol,
que	fue	el	primer	compuesto	azólico	utilizado	en	esta	micosis	sistémica,	no	se	aconseja	actualmente
debido	a	su	escasa	eficacia	y	alto	índice	de	recidivas.[25]
Figura	 188-3.	Múltiples	 nódulos	 ulcerados	 en	 la	 pierna	 de	 un	 hombre	 con	 coccidioidomicosis	 diseminada	 crónica.
Cortesía	del	doctor	J.	Fierer,	University	of	California,	San	Diego,	Ca,	USA.
Con	 cierta	 frecuencia	 las	 lesiones	 cutáneas	 aparecen	 en	 lugares	 de	 traumatismos	 no	 punzantes,
posiblemente	por	un	 lugar	de	menor	resistencia	 (locus	minoris	 resistentiae).	Los	abscesos	subcutáneos
son	fríos,	cubiertos	por	piel	de	color	rojo-violáceo	y	se	fistulizan	o	ulceran.[3]	[10]	Las	adenomegalias
se	 sitúan	 en	 la	 región	 cervical	 o	 supraclavicular	 y,	 como	 los	 nódulos	 o	 abscesos,	 se	 ulceran	 o
fistulizan	hacia	la	piel,	produciendo	un	cuadro	similar	al	del	escrofuloderma	tuberculoso.
Las	 lesiones	óseas	se	ubican	más	comúnmente	en	 las	vértebras,	en	 las	que	producen	destrucción,
con	 imágenes	 osteolíticas	 que	 ocasionan	 el	 colapso	 de	 la	 vértebra	 (figura	 188-4).	 La	 resonancia
nuclear	magnética	permite	demostrar	que	los	discos	intervertebrales	son	respetados.	El	proceso	suele
extenderse	a	los	tejidos	vecinos	afectando	la	duramadre,	ocasiona	epiduritis	y	compresión	de	la	salida
de	 los	 nervios	 periféricos	 (meningo-mielorradiculitis).	 También	 las	 colecciones	 purulentas	 pueden
propagarse	 por	 la	 vaina	 del	 músculo	 psoas	 hacia	 el	 triángulo	 de	 Scarpa,	 tal	 como	 lo	 hace	 la
tuberculosis	ósea	en	el	mal	de	Pott.	La	articulación	de	 la	 rodilla	es	 la	afectada	con	más	frecuencia,
con	dolor	 crónico,	 tumefacción,	derrame	purulento	 e	 impotencia	 funcional.	La	 resonancia	nuclear
magnética	permite	observar	la	destrucción	de	los	huesos	vecinos	y	los	meniscos	y	el	engrosamiento
de	la	sinovial.[2]	[4]	[8]
Figura	188-4.	Radiografía	de	los	huesos	del	pie	de	un	hombre	samoano	con	coccidioidomicosis	diseminada.	Nótense
los	cambios	quísticos	destructivos	de	los	huesos	cuneiforme	y	navicular	de	la	parte	media	del	pie,	con	pérdida	de	los
espacios	articulares	normales.	Cortesía	del	doctor	J.	Fierer,	University	of	California,	San	Diego,	Ca,	USA.
La	 localización	más	grave	de	 la	coccidioidomicosis	diseminada	es	 la	del	SNC.	Puede	presentarse
como	una	meningitis	 linfocitaria	de	evolución	subaguda	o	crónica,	o	como	un	granuloma	cerebral
abscedado.	 La	 primera	 eventualidad	 es	más	 común;	 se	 inicia	 con	 cefaleas	 y	 cambios	 de	 conducta,
luego	 se	 agregan	 vómitos,	 convulsiones,	 confusión	 mental	 y	 rigidez	 de	 nuca.	 Suele	 ser	 una
complicación	 temprana	 de	 la	 coccidioidomicosis	 diseminada	 y	 en	más	 de	 la	mitad	 de	 los	 casos	 se
presenta	 aisladamente.	El	 líquido	cefalorraquídeo	es	 claro,	 con	pleocitosis	 linfocitaria	 (100	a	1.000
células/µL),	 a	 veces	 presenta	 eosinófilos,	 hiperproteinorraquia,	 hipoglucorraquia	 e
hipoclorurorraquia.	Debido	a	sus	características	físico-químicas	y	citológicas,	suele	confundirse	con
la	 meningitis	 tuberculosa.	 La	 respuesta	 a	 los	 tratamientos	 antifúngicos	 es	 muy	 variable	 y	 su	 más
temible	complicación	es	la	hidrocefalia,	que	se	evidencia	por	el	aumento	de	la	presión	de	apertura	del
LCR	 durante	 la	 punción	 lumbar	 y	 mediante	 los	 estudios	 de	 tomografía	 axial	 computarizada	 o
resonancia	nuclear	magnética.	Esta	última	permite	reconocer	si	la	hidrocefalia	es	comunicante	o	no,
cuando	 el	 acueducto	 de	 Silvio	 es	 visible.	 La	 demencia	 es	 una	 consecuencia	 frecuente	 de	 la
hidrocefalia	crónica.	Otra	complicación	grave	es	la	vasculitis	cerebral,	que	ocasiona	signos	focales	de
aparición	brusca,	como	parálisis,	coma	franco	y	LCR	hemorrágico.[2]	[4]	[6]	[11]	[23]
En	 los	 pacientes	 con	 afectación	 de	 la	 inmunidad	 mediada	 por	 células	 es	 más	 frecuente	 la
coccidioidomicosis	progresiva	y	diseminada.	Las	principales	causas	son	la	infección	por	el	VIH,	los
tratamientos	crónicos	con	corticosteroides,	 los	 inhibidores	del	factor	de	necrosis	tumoral	alfa	y	 los
trasplantes	 alogénicos	 de	 órganos.	 Debe	 incluirse	 también	 el	 embarazo,	 especialmente	 cuando	 la
infección	se	adquiere	durante	el	segundo	o	tercer	trimestre.	En	estos	casos	la	enfermedad	será	tanto
más	grave	 cuanto	más	 avanzada	 esté	 la	 gestación.	Afortunadamente	Coccidioides	 raras	 veces	 pasa	 la
placenta	 e	 infecta	 al	 recién	 nacido.	 En	 los	 pacientes	 VIH	 positivos,	 la	 coccidioidomicosis	 suele
presentarse	 como	 una	 manifestación	 tardía,	 la	 mayoría	 tiene	 recuentos	 de	 células	 CD4	 positivas
inferiores	 a	 50/µL.	 La	 manifestación	 clínica	 habitual	 es	 la	 neumonía	 difusa,	 con	 cuadro	 clínico
general	grave,	imágenes	radiológicas	retículo-nodulillares	y	frecuente	evolución	fatal.[1]	[2]	[11]	[16]
Diagnóstico
El	diagnóstico	de	las	formas	pulmonares	de	coccidioidomicosis	se	lleva	a	cabo	mediante	el	examen
micológico	 de	 las	 secreciones	 respiratorias	 (esputo,	 lavado	 bronquial	 y	 lavado	 broncoalveolar),	 así
como	 de	 muestras	 clínicas	 procedentes	 de	 otros	 órganos,	 como	 biopsias	 cutáneas,	 óseas,	 etc.	 El
examen	microscópico	directo	se	hace	en	el	estado	fresco,	entre	portaobjetos	y	cubreobjetos,	con	unagota	 de	 hidróxido	 de	 potasio	 al	 10%	 o	 20	%.	 Solo	 la	 quinta	 parte	 de	 las	 muestras	 con	 cultivos
positivos	 para	 Coccidioides	 presentan	 esferas	 en	 este	 estudio.	 Puede	 mejorarse	 la	 sensibilidad	 del
examen	microscópico	con	el	empleo	del	microscopio	de	fluorescencia	y	montaje	de	 la	preparación
con	blanco	calcoflúor	o	examinando	extendidos	teñidos	con	metenamina-plata	de	Grocott.
Coccidioides	 se	 desarrolla	 bien	 y	 en	 forma	 rápida	 en	 todos	 los	 medios	 de	 cultivo	 empleados	 en
micología,	 incluido	el	agar-sangre.	La	incubación	se	hace	de	preferencia	a	35ºC	y	a	 los	tres	a	cinco
días	se	observan	colonias	algodonosas	blanquecinas.	Estos	cultivos	se	pueden	reconocer	rápidamente
mediante	la	prueba	de	exoantígenos	y	la	identificación	de	su	ADN,	usando	un	equipo	comercial	de
hibridación.[2]	 [4]	 [5]	 La	 primera	 de	 estas	 pruebas	 se	 lleva	 a	 cabo	 mediante	 una	 reacción	 de
inmunodifusión	 en	 gel	 de	 agar	 con	 un	 suero	 patrón	 de	 conejo	 y	 un	 antígeno	 de	 control.	 Debe
recordarse	que	el	manejo	de	cultivos	de	C.	immitis	es	peligroso,	no	deben	usarse	placas	de	Petri	y	solo
debe	 ser	 efectuado	 por	 personal	 entrenado	 y	 bajo	 estrictas	 condiciones	 de	 bioseguridad.[4-8]	 La
inoculación	a	animales,	tanto	de	muestras	clínicas	como	de	cultivos,	es	habitualmente	innecesaria.
En	 las	 lesiones	 extrapulmonares	 el	material	de	 elección	es	 la	biopsia	 y	 en	ella	debe	efectuarse	 el
estudio	histopatológico	de	la	porción	fijada	en	formol	y	los	cultivos	de	la	parte	recogida	en	solución
fisiológica	 estéril.	 Con	 esta	 última	 muestra	 se	 procede	 como	 en	 el	 caso	 de	 las	 secreciones
respiratorias.	El	estudio	histopatológico	es	de	gran	utilidad;	si	bien	las	esferas	suelen	observarse	en
los	 cortes	 teñidos	 con	 hematoxilina-eosina,	 se	 obtiene	 una	 mejor	 definición	 con	 las	 técnicas	 de
coloración	de	PAS	(por	la	sigla	en	inglés	de	periodic	acid	Schiff)	y	Grocott	(figuras	188-5	y	188-6).[5]
Figura	188-5.	Nódulo	linfático	que	muestra	múltiples	esférulas	de	variado	tamaño	y	una	reacción	inflamatoria	mixta	que
incluye	un	microabsceso	 resultante	de	 la	 ruptura	de	una	esférula.	Tinción	de	hematoxilina-eosina	20X.	Cortesía	del
doctor	J.	Fierer,	University	of	California,	San	Diego,	Ca,	USA.
Figura	188-6.	Esférula	de	Coccidioides	dentro	de	un	granuloma	pulmonar.	Se	removió	el	tejido	correspondiente	porque
una	radiografía	de	tórax	resultó	anormal	y	se	consideró	que	era	una	neoplasia.	Tinción	de	Gomori-Metenamina	40	X.
Cortesía	del	doctor	J.	Fierer,	University	of	California,	San	Diego,	Ca,	USA.
Las	 pruebas	 serológicas	 son	 de	 particular	 utilidad	 en	 la	 orientación	 diagnóstica	 de	 las	 formas
pulmonares	y	meníngeas	y	para	seguir	 la	evolución	de	 la	coccidioidomicosis,	en	especial	cuando	se
desea	 evaluar	 la	 eficacia	 de	 un	 tratamiento.	 Básicamente	 estas	 pruebas	 consisten	 en	 demostrar
anticuerpos	 contra	 dos	 tipos	 de	 antígenos	 de	Coccidioides:	 un	 polisacárido	 termoestable	 de	 la	 cara
interna	de	la	pared	celular	que	reacciona	con	anticuerpos	de	tipo	IgM	y	se	emplea	en	las	pruebas	de
precipitación	 en	 tubo,	 aglutinación	 de	 partículas	 de	 látex	 e	 inmunodifusión	 en	 gel	 de	 agar	 con
coccidioidina	calentada.	Y	el	antígeno	termolábil	que	es	proteico,	con	actividad	de	quitinasa,	se	ubica
en	el	citosol	del	hongo	y	se	usa	para	 las	reacciones	de	fijación	de	complemento	e	 inmunodifusión,
con	 coccidioidina	 sin	 calentar,	 reacciona	 con	 anticuerpos	 de	 tipo	 IgG.	 Con	 fines	 diagnósticos	 se
emplean	la	prueba	de	inmunodifusión	con	coccidioidina	calentada	y	sin	calentar	y	la	prueba	clásica
de	fijación	de	complemento.	Esta	última	permite	además	cuantificar	el	título	de	anticuerpos:	cuanto
más	 altos	 sean	 estos,	más	 seguro	 es	 el	 diagnóstico	 de	 infección	 progresiva.[3]	 [8]	 Los	 tratamientos
exitosos	disminuyen	 los	 títulos	de	esta	prueba	y	 llegan	a	negativizarla.	Estas	 reacciones	 se	pueden
efectuar	en	LCR,	en	el	cual	 la	demostración	de	anticuerpos	IgG	por	 inmunodifusión	o	fijación	de
complemento	es	positiva	en	75%	de	 los	casos,	en	 tanto	que	 los	cultivos	 resultan	positivos	solo	en
50%.[2]	[11]
También	hay	equipos	comerciales	para	ensayo	inmunoenzimático	(ELISA),	que	miden	anticuerpos
de	 los	 tipos	 IgM	 e	 IgG;	 son	muy	 sensibles,	 pero	 presentan	 un	número	 significativo	 de	 reacciones
positivas	 falsas.	 Se	 cuestiona	 seriamente	 su	 valor	 como	 reacción	 serológica	 única.[24]	 También	 se
utiliza	un	equipo	de	ELISA	para	detectar	antígenos	de	Coccidioides	en	orina,	lo	que	es	particularmente
útil	en	enfermos	con	inmunodeficiencias	graves.[2]
La	 intradermorreacción	 con	 coccidioidina	 o	 con	 esferulina	 tiene	 escaso	 valor	 diagnóstico.	 Se
positiviza	 alrededor	 de	 dos	 semanas	 después	 de	 la	 infección	 y	 persiste	 en	 tal	 condición	 durante
muchos	años.	Es	una	reacción	de	hipersensibilidad	retardada,	que	se	ejecuta	y	se	lee	en	forma	similar
a	 la	 prueba	 de	 Mantoux	 con	 PPD.	 Solo	 tiene	 valor	 diagnóstico	 de	 infección	 actual,	 cuando	 se
comprueba	el	viraje	de	negativo	a	positivo,	en	una	persona	recién	ingresada	al	área	endémica	o	que
presente	 un	 cuadro	 respiratorio	 agudo.	 Esta	 prueba	 suele	 ser	 negativa	 en	 enfermos	 con
coccidioidomicosis	muy	grave	 y,	 en	 estos	 casos,	 se	 acompaña	de	pruebas	 serológicas	positivas	 con
títulos	altos,	lo	que	indica	mal	pronóstico.	Cuando	el	paciente	mejora	con	el	tratamiento	específico,
recupera	 la	 reactividad	 de	 la	 prueba	 cutánea.	 La	 esferulina	 es	más	 sensible	 que	 la	 coccidioidina.[8]
Tanto	 en	 las	 pruebas	 cutáneas	 como	 en	 las	 serológicas,	 hay	 reacciones	 cruzadas	 con	 antígenos	 de
Histoplasma	capsulatum	y	Blastomyces	dermatitidis.
Aunque	 existen	 varias	 pruebas	 que	muestran	 la	 utilidad	 de	 la	 PCR	 para	 el	 diagnóstico	 de	 esta
micosis,	utilizando	 los	procedimientos	de	PCR	anidada	y	 en	 tiempo	 real,	no	existe	ningún	equipo
comercial	para	estas	reacciones.[2]	[11]
Tratamiento
La	 anfotericina	 B	 y	 los	 compuestos	 azólicos	 son	 los	 medicamentos	 antifúngicos	 empleadas	 en
coccidioidomicosis.[25]	[26]	Habitualmente	las	neumonías	focales	en	personas	inmunocompetentes	no
necesitan	 tratamiento	 antifúngico.	 Solo	 en	 circunstancias	 especiales	 deben	 recibir	 medicación
específica,	como	 los	casos	con	sintomatología	muy	grave	por	haber	 recibido	un	 inóculo	 infectante
masivo	 y	 en	 personas	 con	 alguna	 causa	 de	 inmunodeficiencia.	 Las	 secuelas	 de	 la	 primoinfección
como	 las	bronquiectasias,	 los	nódulos	 calcificados,	 los	 coccidioidomas	 y	 las	 cavidades	quísticas	no
requieren	 tratamiento	 antifúngico.	 Los	 pacientes	 con	 cavidades	 quísticas	 que	 dan	 cultivos	 de	 las
secreciones	bronquiales	positivos	para	Coccidioides,	deben	ser	tratadas,	pero	los	antifúngicos	no	suelen
ser	muy	eficaces	en	estos	casos.[8]	[10]
Cuando	 se	 producen	 fracasos	 terapéuticos	 o	 en	 casos	 con	 hemoptisis	 reiteradas	 o	masivas,	 está
indicada	 la	extirpación	quirúrgica	de	 la	cavidad	mediante	una	 lobectomía.	Todos	 los	pacientes	con
formas	pulmonares	crónicas	y	diseminadas	deben	ser	tratados.
En	general	 frente	 a	pacientes	 con	procesos	muy	graves	o	 rápidamente	 evolutivos	 se	opta	por	 la
anfotericina	B.[27]	Este	medicamento	 se	 aplica	 por	 vía	 intravenosa,	 las	 dosis	 diarias	 son	de	 0,7	 a	 1
mg/kg	de	peso	y	la	dosis	total	debería	alcanzar	los	40	mg/kg	de	peso.	La	eficacia	de	la	anfotericina	B
se	ve	 limitada	por	sus	efectos	colaterales,	 tales	como	fiebre,	dolores	corporales,	 trombosis	venosas,
anemia,	 nefrotoxicidad,	 hipomagnesemia	 e	 hipopotasemia.	 Las	 formulaciones	 lipídicas	 de	 la
anfotericina	B	(anfotericina	B	liposomal,	en	complejos	lipídicos	o	en	dispersión	coloidal)	disminuyen
marcadamente	estas	reacciones	adversas,	pero	su	costo	elevado	impide	un	empleo	más	generalizado.
Solo	se	las	indica	ante	el	fracaso	de	la	anfotericina	B,	por	falta	de	respuesta	clínica	o	nefrotoxicidad,	o
por	 la	 existencia	 de	 insuficiencia	 renal	 previa	 al	 tratamiento.Además,	 se	 ha	 demostrado	 que	 la
administración	 intravenosa	 de	 la	 anfotericina	 B	 liposomal	 es	 más	 eficaz	 que	 la	 anfotericina	 B
desoxicolato	 en	 el	 tratamiento	 de	 las	meningitis	 por	Coccidioides.[2]	 [25-27]	 Sin	 embargo,	 ninguna	 de
estas	 formas	 de	 anfotericina	 B	 asociadas	 a	 lípidos	 ha	 sido	 aprobada	 por	 la	 FDA	 (Food	 and	 Drug
Administration)	para	la	coccidioidomicosis,	por	la	falta	de	suficientes	pruebas	de	su	eficacia.
En	 meningitis	 por	 Coccidioides	 es	 ineficaz	 la	 anfotericina	 B-desoxicolato	 administrada	 por	 vía
intravenosa.	 Este	 antifúngico	 poliénico	 debe	 ser	 introducido	 en	 el	 espacio	 subaracnoideo	 por	 vía
intratecal,	intracisternal	o	en	un	receptáculo	de	Ommaya.	Todas	estas	vías	de	administración	tienen
problemas:	la	intratecal	produce	con	frecuencia	aracnoiditis	subaguda,	con	pérdida	de	control	de	los
esfínteres,	la	intracisternal	ocasiona	hemorragias	y	la	introducción	a	través	del	receptáculo	conduce,	a
veces,	a	infecciones	de	los	ventrículos	cerebrales.	La	dosis	de	anfotericina	B	en	estos	casos	es	de	0,5	a
1	mg	 por	 aplicación,	 disueltos	 en	 5	mL	 de	 solución	 glucosada	 al	 10%	 con	 20	mg	 de	 acetato	 de
hidrocortisona;	 después	 de	 la	 aplicación	 el	 paciente	 debe	 quedar	 en	 posición	 de	 Trendelemburg
durante	media	hora.	Esta	dosis	se	repite,	como	máximo,	dos	veces	por	semana,	 luego	una	vez	por
semana	y,	como	mantenimiento,	una	vez	cada	15	días.[8]	[25]
Los	compuestos	triazólicos,	fluconazol	e	itraconazol,	están	indicados	en	los	casos	de	evolución	más
crónica.	Son	medicamentos	fungistáticos,	que	deben	ser	administradas	durante	lapsos	prolongados,	la
dosis	 media	 diaria	 de	 ambos	 productos	 para	 la	 coccidioidomicosis	 es	 de	 400	 mg.[10]	 [26]	 En	 las
meningitis	 crónicas	 debe	 preferirse	 el	 fluconazol	 y	 las	 dosis	 utilizadas	 son	 superiores	 a	 los	 800
mg/día,	su	administración	es	de	por	vida.[2]	[25]
No	existe	una	guía	precisa	de	cuándo	interrumpir	el	tratamiento;	en	los	casos	moderados	o	graves,
la	 duración	 del	 mismo	 debe	 ser,	 como	 mínimo,	 de	 un	 año.	 Se	 observan	 recaídas	 después	 de
tratamientos	exitosos	en	un	tercio	de	los	pacientes	con	formas	no	meníngeas	de	coccidioidomicosis
diseminada.	En	la	meningitis	el	 índice	de	recidivas	es	del	80%	y	se	recomienda	un	tratamiento	con
azólicos	 de	 por	 vida.[2]	 La	 elevación	 de	 los	 títulos	 en	 la	 prueba	 de	 fijación	 de	 complemento	 y	 la
negativización	de	 la	 intradermorreacción	con	coccidioidina	 son	señales	que	preceden,	 a	veces,	 a	 la
recidiva	clínica.[4]
Los	triazólicos	de	segunda	generación,	voriconazol	y	posaconazol,	han	demostrado	ser	eficaces	en
el	 tratamiento	 de	 esta	 micosis	 sistémica,	 pero	 solo	 han	 sido	 indicados	 en	 pacientes	 que	 no
respondieron	a	 los	tratamientos	habituales,	o	no	los	toleraron,	y	no	hay	estudios	comparativos	que
demuestren	su	superioridad.[28-30]	El	ketoconazol,	que	fue	el	primer	compuesto	azólico	utilizado	en
esta	 micosis	 sistémica,	 no	 se	 aconseja	 actualmente	 debido	 a	 su	 escasa	 eficacia	 y	 alto	 índice	 de
recidivas.[25]
Se	han	publicado	casos	de	coccidioidomicosis	que	respondieron	al	tratamiento	con	equinocandinas
por	vía	venosa,	pero	la	experiencia	clínica	con	estos	medicamentos	es	aún	escasa	en	esta	micosis.[31]
Vacunas
Se	están	ensayando	inmunógenos	basados	en	procedimientos	de	ingeniería	genética,	con	técnicas	de
ADN	recombinante,	con	el	propósito	de	aplicarlos	como	vacuna	en	las	zonas	de	alta	endemicidad.[2]
BIBLIOGRAFÍA
1.	Negroni,	R.	Evolución	de	los	conocimientos	sobre	aspectos	clínico-epidemiológicos	de	la	Coccidioidomicosis	en	las	Américas.	Rev
Argent	Microbiol.	2008;	40(4):	246-56.
2.	Ampel	NM.	Coccidioidomycosis.	A	review	of 	recent	advances.	Clin	Chest	Med.	2009;	30(2):	241-51,	v.
3.	Sharpton	TJ,	Stajich	JE,	Rounsley	SD,	Gardner	MJ,	Wortman	JR,	 Jordar	VS,	et	al.	Comparative	 genomic	 analyses	of 	 the
human	fungal	pathogens	Coccidioides	and	their	relatives.	Genome	Research.	2009;	19(10):	1722-31.
4.	Pappagianis,	D.	Coccidioides	 immitis.	 In:	Ajello	 L,	Hay	R,	Editors.	Microbiology	 and	Microbial	 Infections,	 9a	 edition.	Arnold,
London,	Sydney,	Auckland:	Topley	&	Wilson’s;	1998.p.	357-71.
5.	Larone	DH,	Mitchell	TG,	Walsh	TJ.	Histoplasma,	Blastomyces,	Coccidioides	and	other	dimorphic	fungi	causing	systemic	mycoses.	In:
Murray	PR,	Baron	EJ,	Pfaller	MA,	Tenover	FC,	Yolken	RH,	editors.	Manual	of 	Clinical	Microbiology,	7a	Edition.	Washington,	D.C:
ASM	Press;	1999.p.	1259-74.
6.	Burt	A,	Carter	DA,	Koenig	G,	White	TJ,	Taylor	 JW.	Molecular	markers	 reveal	 cryptic	 sex	 in	 the	human	pathogen	Coccidioides
immitis	.Proc	Nat	Acad	Sci	U	S	A.	1996;	93(2):	770-3.
7.	Ampel	NM.	Measurement	of 	cellular	immunity	in	human	coccidioidomycosis.	Mycopathologia	2003;	156(4):	247-62.
8.	 Ampel	 NM.	 Coccidioidomycosis.	 In:	 Sarosi	 GA,	 Davies	 SF,	 editors.	 Fungal	 diseases	 of 	 the	 Lung.	 3a	 Edition.	 Philadelphia:
Lippincott,	Williams	&	Wilkins;	2000.p.	59-77.
9.	 Poncio	 Mendes	 R,	 Negroni	 R,	 Bonifaz	 A,	 Pappagianis	 D.	New	 aspects	 of 	 some	 endemic	 mycoses.	 Med	 Mycol.	 2000;
38(Suppl	1):	237-42.
10.	Derensinski	S,	Hector	R.	The	history	of 	coccidioidomycosis.	I.	The	early	history	of 	the	disease	in	North	America.	II	Biographies
of 	 four	 coccidioidomycologist.	 In:	Einstein	HE,	Catanzaro	A.	 editors.	 Coccidioidomycosis.	 Proceedings	 of 	 the	 5th	 International
Conference	on	Coccidioidomycosis.	Washington,	D.C:	National	Foundation	for	Infectious	Diseases;	1996.	p.	48-74.
11.	Anstead	GM,	Graybill	JR.	Coccidioidomycosis.	Infect	Dis	Clin	North	Am.	2006;	20(3):	621-43.
12.	Laniado-Laborín	R.	Coccidioidomycosis	and	other	endemic	mycoses	in	Mexico.	Rev	Iberoamer	Micol.	2007;	24(4):	249-58.
13.	 Canteros	 CE,	 Toranzo	 A,	 Ibarra-Camou	 B,	 David	 V,	 Carrizo	 SG,	 Santillán-Iturres	 A,	 et	 al.	 [Coccidioidomycosis	 in
Argentina,	1892-2009].Rev	Argent	Microbiol.	2010;	42(4):	261-8.
14.	Prado	M,	Barbosa	da	Silva	M,	Laurenti	R,	Travassos	LR,	Taborda	CP.	Mortality	due	to	systemic	mycoses	as	a	primary	cause
of 	death	or	in	association	with	AIDS	in	Brazil:	a	review	from	1996	to	2006.	Mem	Inst	Oswaldo	Cruz.	2009;	104(3):	513-21.
15.	 Cordeiro	 R	 de	 A,	 Brilhante	 RS,	 Rocha	 MF,	 Bandeira	 SP,	 Fechine	 MA,	 de	 Camargo	 ZP,	 et	 al.	 Twelve	 years	 of
coccidioidomycosis	in	Ceará	State,	Northeast	Brazil:	epidemiologic	and	diagnostic	aspects.	Diagn	Microbiol	Infect	Dis.	2010;	66(1):
65-72.
16.	Masannat	FY,	Ampel	NM.	Coccidioidomycosis	in	patients	with	HIV-1	infection	in	the	era	of 	potent	antiretroviral	therapy.	Clin
Infect	Dis.	2010;	50(1):	1-7.
17.	Centers	for	Disease	Control	and	Prevention	(CDC).	Increase	 in	Coccidioidomycosis	–	California,	2000-2007.	MMWR	Morb
Mortal	Wkly	Rep.	2009;	58(5):	105-9
18.	Kim	MM,	Blair	JE,	Carey	EJ,	Wu	Q,	Smilack	JD.	Coccidioidal	pneumonia,	Phoenix,	Arizona,	USA,	2000-2004.	Emerg	Infect
Dis.	2009;	15(3):	397-401.
19.	 Burwell	 LA,	 Park	 BJ,	Wannemuehler	 KA,	 Kendig	N,	 Pelton	 J,	 Chaput	 E,	 et	 al.	 Outcomes	 among	 inmates	 treated	 for
coccidioidomycosis	at	a	correctional	institution	during	a	community	outbreak,	Kern	County,	California,	2004.	Clin	Infect	Dis.	2009;
49(11):	e113-9.
20.	Ampel	NM.	Coccidioidomycosis:	a	review	of 	recent	advances.	Clin	Chest	Med.	2009;	30(2):	241-51.
21.	Fisher	BT,	Chiller	TM,	Prasad	PA,	Beveridge	M,	Walsh	TJ,	Zaoutis	TE.	Hospitalizations	for	coccidioidomycosis	at	forty-one
children’s	hospitals	in	the	United	States.	Pediatr	Infect	Dis	J.	2009;	29(3):	243-7.
22.	 Cadena	 J,	Hartzler	 A,	Hsue	G,	 Longfield	 RN.	 Coccidioidomycosis	 and	 tuberculosis	 coinfection	 at	 a	 tuberculosis	 hospital:
clinical	features	and	literature	review.	Medicine	(Baltimore).	2009;	88(1):	66-76.
23.	Drake	KW,	Adam	RD.	Coccidioidal	meningitis	 and	 brain	 abscesses:	 analysis	 of 	 71	 cases	 at	 a	 referral	 center.	Neurology.	 2009;
73(21):	1780-6.
24.	 Blair	 JE,	 Currier	 JT.	 Significance	 of 	 isolated	 positive	 IgM	 serologic	 results	 by	 enzyme	 immunoassay	 for	 coccidioidomycosis.
Mycopathologia.2008;	166(2):	77-82.
25.	Ampel	NM,	Williams	MB.	Coccidioides	immitis	(Coccidioidomycosis)	In:	Yu	V,	Weber	R,	Raoult	D,	editors.	Antimicrobial	Therapy
and	Vaccines.	New	York:	Apple	Tree	Productions,	LLC;	2002.	p.	1033-44.
26.	 Galgiani	 J,	 Ampel	 NM,	 Catanzaro	 A,	 Johnson	 RH,	 Stevens	 DA,	Williams	 PL.	 Practice	 guidelines	 for	 the	 treatment	 of
coccidioidomycosis.	Infectious	Diseases	Society	of 	America.	Clin	Infect	Dis.	2000;	30(4):	658-61.
27.	 Clemmons	 KV,	 Sobel	 RA,	Williams	 PL,	 Pappagianis	 D,	 Stevens	DA.	 Efficacy	 of 	 intravenous	 liposomal	 amphotericin	 B
(AmBisome)	against	coccidioidal	meningitis	in	rabbits.	Antimicrob	Agents	Chemother	2002;	46(8):	2420-6.
28.	Anstead	G,	Corcoran	G,	Lewis	J,	Berg	D,	Graybill	JR.	Refractory	coccidioidomycosis	treated	with	posaconazole.	Clin	Infect
Dis.	2005;	40(12):	1770-6.
29.	 Cortez	 KJ,	Walsh	 TJ,	 Bennett	 JE.	 Successful	 treatment	 of 	 coccidioidal	 meningitis	 with	 voriconazole.	 Clin	 Infect	 Dis.	 2003;
36(12):	1619-22.
30.	Proia	LA,	Tenorio	AR.	Successful	use	of	voriconazole	 in	the	treatment	of 	Coccidioides	meningitis.	Antimicrob	Agents	Chemother.
2004;	48(6):	2341.
31.	Antony	S.	Use	of 	echinocandins	(caspofungin)	in	the	treatment	of 	disseminated	coccidioidomycotsis	in	a	renal	transplant	recipient.
Clin	Infect	Dis.	2004;	39(6):	879-80.