Paracoccidioidomicosis

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Paracoccidioidomicosis
Ángela	Restrepo
Ángel	Gónzalez
INTRODUCCIÓN
La	 paracoccidioidomicosis,	 una	 de	 las	 micosis	 endémicas	 sistémicas	 de	 mayor	 importancia	 en
Latinoamérica,	es	una	entidad	cuyas	manifestaciones	clínicas	son	bastante	variables	y	dependen	de	la
duración	del	proceso,	la	edad	y	el	sexo	del	paciente,	así	como	de	la	integridad	de	su	función	inmune.
[1-4]	 El	 agente	 etiológico	 es	 el	 hongo	 dimórfico	 térmico	 Paracoccidioides	 brasiliensis,cuyo	 hábitat,
exógeno	 al	 hombre,	 no	 ha	 sido	 aún	 identificado	 con	 precisión.[1-3]	 Por	 ello,	 no	 se	 han	 descrito
adecuadamente	las	características	de	la	infección	primaria	ni	brotes	que	pudieran	señalar	una	fuente
común	de	infección.	No	obstante,	y	con	base	en	estudios	experimentales	en	ratones,	se	acepta	que	la
infección	se	adquiere	por	vía	respiratoria	con	afectación	inicial	del	pulmón,	órgano	desde	el	cual	el
hongo	se	disemina	a	otros	sitios,	especialmente	a	las	mucosas,	oral	y	nasal,	sistema	reticuloendotelial,
piel,	glándulas	adrenales	y	otros	órganos.[3-5]	La	micosis	es	generalmente	crónica	pero	una	minoría	de
los	 casos	 evolucionan	 en	 forma	 subaguda.[1-3]	 [6]	 Se	 reconocen	 cuatro	 formas	 de	 presentación:
infección	 subclínica/latente,	 enfermedad	 progresiva	 casi	 siempre	 crónica	 (forma	 del	 adulto)	 o
aguda/subaguda	 (forma	 juvenil)	 y	 afección	 residual.[1-3]	 [5]	 [7]	 A	 pesar	 de	 la	 existencia	 de	métodos
diagnósticos	 adecuados	 y	 de	 tratamientos	 efectivos,	 la	 enfermedad	 trae	 consigo	 una	 importante
discapacidad	representada	en	secuelas	fibróticas	pulmonares	y	de	otros	órganos,	atribuibles	al	retraso
en	el	establecimiento	del	diagnóstico	y	en	el	inicio	del	tratamiento	específico.[1-5]
EPIDEMIOLOGÍA
Distribución	geográfica
La	paracoccidioidomicosis	(PCM)	es	exclusiva	de	Latinoamérica	donde	se	la	informa	desde	México
(23°N)	hasta	Argentina	(34°S),	con	importantes	variaciones	en	su	frecuencia	de	acuerdo	con	el	país;
por	 ejemplo,	Brasil	 cuenta	 con	más	del	 80%	de	 los	 casos;	 le	 siguen,	 a	 buena	distancia,	Venezuela,
Colombia,	 Ecuador,	 Bolivia	 y	 Argentina.	 No	 se	 conocen	 casos	 en	 Chile,	 Surinam,	 Nicaragua	 o
Belice,	y	con	excepción	de	informes	individuales	procedentes	de	Trinidad,	Granada	y	Guadalupe,	la
enfermedad	 respeta	 las	 islas	 del	Caribe.[1-4]	 [7]	Dentro	 de	 un	país	 endémico	 dado,	 la	micosis	 no	 se
presenta	en	forma	homogénea	sino	en	ciertas	regiones	que	parecen	reunir	las	condiciones	ecológicas
adecuadas.[3]	 [6]	Merecen	mención	 los	 informes	 referentes	 a	 cerca	 de	 70	 casos	no	 autóctonos	de	 la
micosis	diagnosticados	principalmente	en	Europa,	Japón	y	Estados	Unidos,	todos	ellos	en	pacientes
que	 habían	 residido	 o	 visitado	 una	 región	 endémica	 con	 anterioridad	 a	 la	 aparición	 de	 las
manifestaciones	clínicas	de	la	micosis;	estas	se	observaron	años	después	(promedio	14	años,	rango	4
meses	-	60	años)	de	haber	abandonado	tales	áreas.[8]	[9]	Estos	informes	indican	que	P.	brasiliensis	tiene
la	capacidad	de	entrar	en	latencia	prolongada	en	los	tejidos	del	hospedero	humano	infectado	ya	que
los	pacientes	no	pudieron	haberse	infectado	en	países	no	endémicos.[10]
Incidencia,	mortalidad
Al	estudiar	el	país	con	más	casos,	Brasil,	la	incidencia	anual	se	calcula	entre	10-30	casos	por	millón	de
habitantes	pero	con	variaciones	regionales	significativas.[7]	[11]	Las	muertes	globales	(1,4	por	millón	de
habitantes)	 se	 producen	 regularmente	 en	 pacientes	 de	 mayor	 edad,	 en	 agricultores	 del	 sexo
masculino;	en	el	60%	de	los	casos	se	deben	a	la	micosis	y	en	los	restantes	a	causas	agregadas	a	esta,
representadas	 por	 secuelas	 pulmonares	 (fibrosis)	 y	 enfermedades	 crónicas	 de	 las	 vías	 respiratorias
inferiores.[12]	En	uno	de	los	estados	de	Brasil,	Paraná,	el	promedio	anual	de	muertes	por	esta	micosis
fue	superior	al	ya	mencionado	(3,48	por	millón	de	habitantes),	lo	que	hace	de	ella	la	quinta	causa	de
muerte	entre	las	enfermedades	infecciosas	crónicas	y	la	mayor	causa	de	mortalidad	entre	las	micosis
sistémicas	en	esa	región.[13]	En	Colombia,	la	incidencia	es	mucho	menor	y	fluctúa	de	año	en	año,	con
un	máximo	de	2,4	por	millón	de	habitantes.[14]
Un	estudio	retrospectivo	(1996-2006)	llevado	a	cabo	en	Brasil	que	revisó	3.583	muertes	debidas	a
micosis	 sistémicas,	 encontró	 que	 la	 PCM	 era	 la	más	 frecuente,	 con	 un	 promedio	 anual	 de	 53,9%
defunciones	al	comienzo	y	44,6%	al	final	del	período	de	estudio.	Los	estados	más	afectados	fueron
los	 del	 Sureste	 y	 el	 Oeste	 Central.[15]	 Ese	 mismo	 estudio	 mostró	 que	 las	 muertes	 fueron	 más
frecuentes	en	hombres	(86%-89%)	que	en	mujeres	(11%-14%),	lo	que	está	de	acuerdo	con	la	relación
hombre:mujer	(13:1)	reportada	en	la	literatura.[15]	En	referencia	a	la	coinfección	con	el	VIH,	esta	fue
baja,	por	lo	que	esta	micosis	no	se	considera	como	enfermedad	marcadora	de	sida.	Se	encontró	que
por	cada	1.000	pacientes	que	mueren	con	sida,	0,67%	presentaban	la	micosis.[15]
Ecología,	micronicho
La	capacidad	de	P.	brasiliensis	para	entrar	en	latencia,	unida	a	la	carencia	de	informes	sobre	brotes	y	al
escaso	número	de	casos	agudos	que	han	sido	reportados,	han	impedido	la	identificación	precisa	del
hábitat	 del	 hongo.	 No	 obstante,	 los	 pocos	 informes	 sobre	 su	 aislamiento	 directo	 del	 suel.[16]	 lo
señalan	como	el	posible	micronicho.	Esta	hipótesis	se	refuerza	con	el	aislamiento	regular	del	hongo	a
partir	 de	 órganos	 internos	 de	 armadillos,	 especialmente	 de	Dassypus	 novemcinctus,	 provenientes	 de
zonas	endémicas	ya	que	este	mamífero	acostumbra	cavar	su	madriguera	en	el	suelo.[17].	Cabe	señalar
que	se	han	encontrado	otros	animales	domésticos	y	salvajes	infectados	por	P.	brasiliensi.[17]	Además,	y
en	referencia	al	suelo,	se	cuenta	con	la	evidencia	proporcionada	por	la	alta	reactividad	de	las	pruebas
intradérmicas	 con	 paracoccidioidina	 en	 agricultores	 de	 los	 países	 endémicos.[3]	 [18]	 Estos	 datos
permiten	considerar	el	suelo	como	el	hábitat	natural	de	P.	brasiliensis.
Desde	 el	 punto	 visto	 ecológico,	 la	 mayoría	 de	 los	 casos	 de	 la	 micosis	 se	 adquieren	 en	 áreas
conocidas	como	reserváreas,	definidas	como	aquellas	donde	P.	brasiliensis	 tiene	su	hábitat	y	donde	el
hombre	 adquiere	 la	 infección	 primaria;	 la	 reservárea	 contrasta	 con	 la	 zona	 endémica,	 la	 cual
corresponde	a	aquella	donde	se	diagnostican	 los	casos.[2]	 [3]	Tal	diferencia	es	 importante	porque	 la
latencia	prolongada	de	 la	micosis	hace	que	el	 sitio	de	 infección	no	sea	el	mismo	donde	 se	hace	el
diagnóstico.	Dichas	zonas	se	caracterizan	por	contar	con	abundantes	bosques	y	corrientes	fluviales	y
por	poseer	índices	pluviométricos	anuales	elevados,	por	encima	de	1.600	mm,	todo	lo	cual	permite
mantener	 temperaturas	 estables	 que	 oscilan	 entre	 17°C	 y	 24°C.	Los	 cultivos	 de	 café	 y	 tabaco	 son
abundantes	en	estas	regiones.[2]	[3]	[6]	[14]	[19]	Se	sabe	que	la	textura	del	suelo	y	la	capacidad	de	retener
la	humedad	tienen	importancia	ya	que	un	estudio	reciente	reveló	la	existencia	de	un	grupo	(cluster)	de
91	casos	agudos/subagudos	(tipo	juvenil)	de	la	micosis,	en	los	que	se	calculó	que	la	infección	había
sido	adquirida	uno	a	dos	años	antes	coincidiendo	con	la	ocurrencia	del	fenómeno	de	El	Niño.	Este
parece	haber	aumentado	la	posibilidad	de	infectarse	y	desarrollar	la	enfermedad.[20]
Datos	demográficos
La	mayoría	de	los	casos	de	paracoccidioidomicosis,	alrededor	del	70%,	se	diagnostican	en	pacientes
mayores	de	30	años,	cerca	del	20%	en	adolescentes	y	adultos	menores	de	30	años	y	el	restante	10%	en
niños.[1-4]	 [6]	 [15]	 Los	 pacientes	 infectados	 por	 el	VIH	 y	 con	PCM	 concomitante,	 tienden	 a	 ser	más
jóvenes	 que	 los	 adultos	 que	 solo	 tienen	 la	 micosis.[15]	 Existe	 un	 notorio	 predominio	 del	 sexo
masculino	en	una	relación	general	de	13	hombres	por	cada	mujer	pero	que	puede	ser	tan	alta	como
de	70:1	en	Argentina	y	Colombia.[5]	[21]	A	este	respecto,	estudios	experimentales	han	demostrado	que
el	17-beta-estradiol	ejerce	un	papel	inhibidor	en	la	transición	del	micelio	yde	sus	conidias	a	la	forma
tisular	 de	 levadura.[22]	 [23]	 En	 los	 niños	 y	 jóvenes	 menores	 de	 14	 años,	 esta	 diferencia	 no	 existe,
probablemente,	porque	en	ellos	no	se	manifiestan	los	factores	hormonales	anotados	en	los	adultos.[2]
[3]	[7]	[23]	La	enfermedad	no	presenta	predilección	por	una	raza	salvo	que	los	emigrantes	europeos	y
asiáticos,	al	establecerse	en	regiones	endémicas,	suelen	desarrollar	formas	graves.[1-3]	[21]
Se	consideran	factores	de	riesgo	para	desarrollar	 la	enfermedad	la	desnutrición,	especialmente	en
niños.[1-4]	 y	 el	 tabaquismo	 y	 el	 alcoholismo	 en	 los	 adultos;	 igualmente,	 la	 mayoría	 (70%)	 de	 los
pacientes	realizan,	o	han	realizado,	actividades	relacionadas	con	la	agricultura.[1-5]	[21]
MICOLOGÍA
Paracoccidioides	 brasiliensis	 es	 un	 hongo	 dimórfico	 térmico	 que	 crece	 como	 levadura	 en	 tejidos	 y
cultivos	a	35°C-37°C,	y	como	moho	a	temperaturas	entre	19°C	y	28°C.	Este	proceso	morfogenético
es	 reversible	 y,	 por	 lo	 tanto,	 implica	 poseer	 la	 capacidad	 de	 adaptarse	 a	 condiciones	 ambientales
variables.	 Es	 así	 como	 en	 la	 infección	 experimental,	 la	 transición	 de	 moho	 a	 levadura	 ocurre	 en
menos	de	48	horas	después	de	la	exposición	inicial	permitiendo	la	adaptación	del	hongo	a	los	tejidos
y	 la	 invasión	del	hospedero.[2]	 [3]	 [21]	Parte	de	 la	adaptación	consiste	en	cambios	de	 la	pared	celular
representada	en	el	moho	por	el	beta-1,3-glucano	y	en	la	levadura	por	el	alfa-1,3-glucano.[2-4]	[21]	Estas
diferencias	 en	 los	 polímeros	 de	 la	 glucosa	 presentes	 en	 la	 pared	 celular	 son	 de	 importancia	 en	 la
relación	hospedero-parásito	dado	que	 los	macrófagos	no	 tienen	alfa-glucanasa	y	 son,	por	 lo	 tanto,
incapaces	de	degradar	las	levaduras	del	hongo.[2]	[3]	[21]
P.	 brasiliensis	 es	 conocido	 solo	 bajo	 su	 forma	 asexuada	 (anamorfa)	 pero,	 gracias	 a	 técnicas	 de
biología	molecular,	 se	 lo	ha	clasificado	en	el	 filum	Ascomycota,	orden	Onygenales,	 familia	Onygenacea,
situado	cerca	del	árbol	filogenético	de	Histoplasma	capsulatum,	Blastomyces	dermatitidis	y	Emmonsia	parva,
todos	los	cuales	tienen	un	teleomorfo	en	el	género	Ajellomyces.[3]	[4]	Actualmente	se	reconoce	más	de
una	especie	 en	el	 género	Paracoccidioides,	 tres	de	 las	 cuales	PS2,	PS3	 y	S1	 son	 especies	 filogenéticas
diferentes	(clados),	cuya	distribución	geográfica	es	diferente.[24]	Se	ha	descrito	otra	nueva	especie	con
base	en	ciertas	características	génicas	extremadamente	diversas	y	que	ha	sido	designada	P.	lutzi.[25].	El
Instituto	 BROAD	 ha	 publicado	 el	 genoma	 de	 P.	 brasiliensis
(http://www.broad.mit.edu/annotation/genome/	paracoccidioides_brasiliensis)	(2009,	abril).
En	su	 forma	 levadura,	 las	colonias	de	P.	brasiliensis	 crecen	 luego	de	una	 semana	de	 incubación	a
35°C-37°C;	son	de	contextura	suave	ligeramente	rugosa	y	de	color	crema;	las	levaduras	son	redondas
u	ovales	y	de	tamaño	variable	(4-40	mm)	(figura	190-1).	La	característica	diferencial	más	importante
es	la	de	una	célula	madre	rodeada	por	varias	células	hijas	de	igual	o	diferente	tamaño	que	la	asemejan
a	un	timón	de	barco;	no	obstante,	es	frecuente	observar	células	madre	solitarias	o	unidas	a	una	sola
célula	 hija.	 La	 levadura	 tiene	 una	 pared	 gruesa	 y	 refringente	 y	 presenta	 vacuolas	 lipídicas
intracitoplasmáticas	 prominentes	 (figuras	 190-1	y	 190-2).	 En	 la	 forma	miceliar,	 el	 crecimiento	 es
más	 lento	(15-30	días),	 las	colonias	son	blancas,	 irregulares	y	algunas	veces	presentan	un	pigmento
café	 en	 el	 reverso;	 están	 provistas	 de	 micelio	 aéreo	 corto,	 que	 microscópicamente	 revela	 hifas
delgadas	y	septadas	con	clamidosporas	terminales	e	intercalares.[1]	[21]	Las	conidias,	formas	infectantes
del	 hongo,	 son	 producidas	 por	 el	 micelio	 cuando	 su	 crecimiento	 ocurre	 bajo	 condiciones
nutricionales	deficientes;	estas	estructuras	miden	menos	de	5	µm,	se	transforman	en	levaduras	a	36°C
y	producen	hifas	a	19°C-24°C.[6]	[21]	Además,	las	conidias	son	infectantes	para	el	ratón	y	dan	lugar	a
enfermedad	 diseminada	 y	 progresiva	 que	 termina	 en	 fibrosis	 pulmonar.[26]	 Ambas	 formas	 de	 P.
brasiliensis	 producen	 compuestos	 semejantes	 a	 la	 melanina,	 que	 juegan	 un	 papel	 importante	 en	 la
patogénesis.[27]
Figura	 190-1.	P.	 brasiliensis:	 forma	 levadura	 que	 muestra	 gemación	 múltiple	 y	 con	 aspecto	 de	 timón	 de	 barco
(preparación	con	KOH	y	tinta	azul,	60X).
Figura	190-2.	P.	brasiliensis:	forma	levadura	con	células	en	gemación	múltiple:	observe	la	diversidad	de	tamaño	y	las
inclusiones	lipídicas	(examen	directo	simple,	60X).
PATOGÉNESIS	Y	RESPUESTA	INMUNE
El	 desconocimiento	 del	 hábitat	 del	 hongo	 hace	 que	 la	 infección	 primaria	 en	 el	 humano	 no	 sea
detectable,	 pero	 los	 modelos	 animales	 han	 permitido	 estudiar	 la	 patogénesis	 de	 la	 PCM	 de	 una
manera	 más	 precisa.	 En	 los	 pulmones	 de	 los	 animales	 infectados,	 generalmente	 ratones,	 se	 ha
observado,	 durante	 los	 primeros	 cuatro	 días	 postinfección,	 un	 infiltrado	 inflamatorio	 con
predominio	de	polimorfonucleares	neutrófilos	(PMN)	y	macrófagos.[26]	[27]	Posteriormente,	estos	son
reemplazados	 por	 células	 epitelioides	 con	 la	 subsecuente	 formación,	 una	 semana	 después	 del	 reto
infeccioso,	 de	 granulomas.[26]	 [27]	 Las	 células	 epitelioides,	 junto	 con	 las	 células	 gigantes,	 rodean	 las
levaduras	formando	la	estructura	granulomatosa,	la	que	aumenta	de	tamaño	y	se	fusiona	con	otras.
Se	considera	que	el	 granuloma	epitelioide	es	una	de	 las	marcas	histológicas	distintivas	de	 la	PCM
(figura	190-3).[26]	[27]	Al	comienzo	de	este	proceso,	los	granulomas	son	compactos	y	contienen	pocas
células	del	hongo;	sin	embargo,	al	avanzar	el	proceso	infeccioso,	estas	estructuras	se	tornan	difusas	y
las	levaduras	comienzan	a	multiplicarse;	además,	este	fenómeno	se	acompaña	de	inmunosupresión.[26]
[28]	[29]
Figura	 190-3.	Paracoccidioidomicosis:	 granuloma	 con	 células	 epitelioides,	 una	 célula	 gigante	 y	múltiples	 levaduras,
algunas	degeneradas	(tricrómico,	100X).
El	desarrollo	 de	 la	 fibrosis,	 una	 de	 las	 secuelas	más	 importantes	 en	 esta	 enfermedad,	 parece	 ser
mediado	por	la	adherencia	del	hongo	a	 las	proteínas	de	la	matriz	extracelular	(pMEC),	 interacción
que,	 a	 su	 vez,	 incrementa	 la	 producción	 de	 estas	 proteínas	 para	 formar	 una	 red	 tridimensional
compuesta	principalmente	de	colágeno,	fibronectina,	laminina	y	proteoglicanos.[28]	[30]
Algunos	 estudios	 han	 permitido	 señalar	 cómo	después	 de	 la	 entrada	 de	 las	 conidias	 al	 pulmón,
estas	interactúan	con	las	pMEC	y	células	epiteliales	pulmonares	del	hospedero,	mediante	moléculas
de	adherencia	presentes	en	la	superficie	del	hongo.[28]	Además,	estas	células	fúngicas	interactúan	con
macrófagos	 alveolares	 que,	 una	 vez	 estimulados,	 inician	 un	 proceso	 inflamatorio	 mediante	 la
producción	de	quimiocinas	 y	 citocinas	proinflamatorias	que	 inducen	 la	 expresión	de	moléculas	de
adherencia	en	la	superficie	de	los	leucocitos	de	manera	que	migren	al	sitio	de	la	infección.[28]
En	 pacientes	 con	 PCM	 se	 han	 observado	 resultados	 similares	 a	 los	 informados	 en	 modelos
animales;	 en	 sus	 lavados	broncoalveolares	 existe	predominio	de	PMN	y	macrófagos	 y,	 además,	 los
macrófagos	alveolares	expresan	moléculas	de	adherencia	y	moléculas	coestimuladoras	indicativas	de
un	 proceso	 de	 activación.[31]	 Análisis	 histológicos	 revelan	 una	 alveolitis	 aguda,	 inflamación
granulomatosa	 peribronquial	 y	 proliferación	 de	 fibras	 de	 reticulina	 correspondientes	 al	 proceso
fibroso.	 Esta	 fibrosis	 se	 observa	 principalmente	 en	 la	 región	 perihiliar,	 bronquios	 y	 vasos
pulmonares.[2]	 [7]	Es	 el	 resultado	de	una	 infección	pulmonar	 activa	 y	progresiva,	 caracterizada	por
una	 fuerte	 respuesta	 inflamatoria.	 Las	 fibras	 de	 reticulina	 y	 colágeno	 tipo	 I	 contribuyen	 a	 la
consolidación	 tanto	 del	 granuloma	 como	 de	 la	 fibrosis	 e	 interfieren	 con	 la	 función	 principal	 del
órgano	afectado,	en	este	caso,	elintercambio	gaseoso	en	el	pulmón.[26]	[30]	[32]	[33]
La	formación	de	granulomas	y	el	desarrollo	de	fibrosis,	así	como	la	presencia	de	necrosis,	suelen
observarse	 en	otros	órganos	 afectados,	 que	 incluyen:	nódulos	 linfáticos,	 glándulas	 adrenales,	piel	 y
mucosas.[33]
La	 PCM	 progresiva	 aguda	 se	 caracteriza	 generalmente	 por	 presentar	 marcada	 diseminación	 al
sistema	reticuloendotelial	y	por	estar	acompañada	por	una	depresión	del	sistema	inmune	celular.	La
forma	 crónica	 es,	 por	 el	 contrario,	 de	 curso	 prolongado	 (meses	 a	 años)	 y	 se	manifiesta	 por	 daño
pulmonar,	 acompañado	 con	 frecuencia	 por	 lesiones	 extrapulmonares,	 principalmente	 de	 piel	 y
mucosas,	 así	 como	 por	 una	 respuesta	 inmune	 variable.[33]	 En	 la	 PCM,	 la	 respuesta	 inmune	 del
hospedero,	 tanto	 humoral	 como	 celular,	 juega	 un	 papel	 importante	 y	 define	 tanto	 el	 proceso
infeccioso	como	el	progreso	de	la	enfermedad.
Inmunidad	innata
La	 inmunidad	 innata,	 definida	 como	 la	 primera	 fase	 de	 la	 respuesta	 inmune,	 es	 una	 respuesta
inespecífica	 basada	 en	 la	 preexistencia	 de	 elementos	 del	 sistema	 inmunológico	 que	 interactúan
directamente	 con	 el	 microorganismo	 invasor,	 con	 la	 subsecuente	 destrucción	 o	 inhibición	 de	 su
crecimiento.	 El	 reconocimiento	 de	 los	 microorganismos	 por	 la	 inmunidad	 innata	 se	 basa	 en	 la
interacción	 de	 las	 células	 del	 hospedero	 con	 el	 patógeno;	 este	 reconocimiento	 está	 mediado	 por
receptores	de	patrones	de	reconocimiento	(PRR,	por	la	sigla	en	inglés	de	pattern	 recognition	 receptors)
presentes	 en	 las	 células	 del	 hospedero,	 y	 su	 contraparte,	 los	 patrones	 moleculares	 asociados	 a
patógenos	(PAMP,	por	la	sigla	en	inglés	de	pathogen-associated	molecular	patterns)	que	se	encuentran	en
los	microorganismos.	Los	PRR	 incluyen,	 entre	 otros,	 los	 receptores	 tipo	 toll	 (TLR,	 por	 la	 sigla	 en
inglés	de	toll-like	receptors),	receptores	del	complemento	(CR),	pentraxina	y	colectinas.	En	el	caso	de	P.
brasiliensis,	 este	 hongo	 se	 adhiere	 a	 los	 macrófagos	 y	 facilita	 su	 reconocimiento	 mediante
componentes	de	la	pared	celular,	entre	ellos,	la	glicoproteína	antigénica	de	43	kDa	(gp43).[34]	Además,
se	ha	descrito	que	 el	 receptor	del	 complemento-3	 (CR3)	 y	 el	 receptor	de	manosa	participan	 en	 el
reconocimiento	inicial	de	P.	brasiliensis	por	los	macrófagos	(tabla	190-1).[35]
Tabla	 190-1.	 Componentes	 de	 la	 respuesta	 inmunológica	 que	 participan	 en	 la	 relación	 hospedero-parásito	 en	 la
paracoccidioidomicosis.
Componentes	y
mecanismo	de	acción
Inmunidad
innata
Inmunidad	adquirida
Inmunidad	humoral Inmunidad	celular
Células	que	participan
•	Macrófagos
•	PMN
•	Células
dendríticas
•	Células
epiteliales
•	LB
•	LT	CD4+
•	LT	CD8+
•	LT	gamma-delta
•	LT	CD4+CD25+FoxP3+
Receptores	celulares	que	participan	en	el
reconocimiento	de	moléculas	o
componentes	del	hongo
•	Lectinas
•	Receptores	de
manosa
•	Receptores	del
complemento
(CR3)
•	TLR:	2	y	4
•	Dectina-1
•	BCR •	TCR•	Moléculas	coestimuladoras
Citocinas
Proinflamatorias:
•	IL-1
•	IL-6
•	IL-8
Inductoras	de	anticuerpos:
•	IL-4
•	IL-5
Th1,	consideradas	protectoras	o	que
participan	en	el	adecuado	control	de
la	infección:
•	IFN-g
•	IL-12
•	TNF-α
Th2,	consideradas	no	protectoras	o
que	confieren	susceptibilidad	a	la
infección:
•	IL-4
•	IL-5
•	IL-10
Forma	aguda	de	la	PCM:
Aumento	de	IgG2
Inmunoglobulinas	u	otros
componentes
•	Anticuerpos
naturales
•	Complemento
Aumento	de	IgA
Forma	crónica	de	la
PCM:
Aumento	de	IgG4
Aumento	de	IgE
•	IgG
•	IgA
•	IgE
Mecanismos	de	acción
•	Producción	de
ROS:	H2O2
•	Producción	de
RIN:	óxido
nítrico
Activación	policlonal	de
LB
Hipergammaglobulinemia:
aumento	de	IgA,	IgG	e
IgE
Formación	de
inmuncomplejos
Producción	de	granzimas
Producción	de	perforinas
Abreviaturas:	PCM:	paracoccidioidomicosis;	PMN:	polimorfonucleares	neutrófilos;	LB:	linfocitos	B;	TLR:	receptores	tipo	Toll;	LT:	linfocitos	T;
IL:	interleucinas;	IFN-g:	interferón	gamma;	TNF-a:	factor	de	necrosis	tumoral	alfa;	BCR:	receptor	del	linfocito	B;	TCR:	receptor	del	linfocito	T;
ROS:	reactivos	intermediarios	del	oxígeno;	RIN:	reactivos	intermediarios	del	nitrógeno.
En	modelos	 experimentales,	 es	 controvertido	 el	 papel	 de	 los	TLR	porque	 ellos	 participan	 en	 la
modulación	de	la	respuesta	inflamatoria	inducida	por	P.	brasiliensis	y,	al	mismo	tiempo,	TLR-2,	TLR-4
y	dectina-1	 se	 expresan	en	monocitos	 y	PMN	humanos	y	participan	no	 solo	 en	el	 reconocimiento
sino	 también	 en	 la	 internalización	 y	 subsecuente	 activación	 de	 la	 respuesta	 inmune	 contra	 este
hongo.[36]
Las	 células	 fagocíticas,	 principales	 células	 efectoras	 en	 la	 defensa	 contra	 P.	 brasiliensis,	 tienen	 al
macrófago	como	su	representante	principal,	pero	solo	cuando	es	activado	por	citocinas	tales	como	el
interferón-gamma	(IFN-g)	y	el	factor	de	necrosis	tumoral	alfa	(TNF-α);	por	el	contrario,	de	no	ser
activadas	son	permisivas	para	la	multiplicación	del	hongo.	Algunos	estudios	han	mostrado	que,	una
vez	 activados,	 los	macrófagos	 peritoneales	 de	 ratón	 tienen	 la	 capacidad	 de	 destruir	 el	 hongo	 por
mecanismos	dependientes	de	reactivos	intermediarios	del	nitrógeno	y	del	oxígeno,	principalmente	el
óxido	nítrico	(NO)	y	el	H2O2,	respectivamente	(tabla	190-1).[28]	[37]	También	los	monocitos	humanos
activados	 con	 TNF-α	 tienen	 la	 capacidad	 de	 destruir	 las	 levaduras	 del	 hongo	 por	 mecanismos
dependientes	de	reactivos	del	oxígeno.[38]
Los	PMN	son	igualmente	importantes	durante	la	 interacción	inicial	con	el	hongo;	son	las	células
más	 abundantes	 y	 las	primeras	que	migran	 al	 sitio	de	 infección.[26]	 [28]	 Se	ha	observado	que	PMN
humanos	 activados	 con	 diferentes	 citocinas	 ejercen	 un	 mecanismo	 antifúngico	 dependiente	 del
metabolismo	oxidativo.[28]
Inmunidad	humoral
La	PCM	se	caracteriza	por	una	activación	policlonal	de	linfocitos	B	y	por	hipergammaglobulinemia;
los	 pacientes	 producen	 anticuerpos	 específicos	 contra	 P.	 brasiliensis	 con	 altos	 niveles	 de
inmunoglobulinas	IgA,	isotipos	de	IgG	e	IgE.[3]	[39]	De	interés,	el	isotipo	IgG2	y	la	IgA	se	encuentran
aumentados	en	pacientes	con	la	forma	crónica,	mientras	que	en	pacientes	con	la	forma	aguda	de	la
micosis	 predominan	 el	 isotipo	 IgG4,	 la	 IgE	 y	 los	 anticuerpos	 anti-idiotípicos.[3]	 [39]	 Además,	 en
pacientes	 con	 formas	 agudas	 o	 diseminadas	 y	 que	 presentan	 la	 inmunidad	 celular	 deprimida	 se
encuentran	 altos	 niveles	 de	 complejos	 inmunes	 circulantes,	 lo	 que	 sugiere	 que	 estos
inmunocomplejos	 podrían	 participar	 en	 la	 depresión	 de	 la	 respuesta	 inmune	mediada	 por	 células
(tabla	190-1).[3]
Inmunidad	celular
Como	ocurre	en	otras	infecciones	causadas	por	patógenos	intracelulares,	la	respuesta	inmune	celular
es	 importante	en	el	control	de	 la	 infección	causada	por	P.	brasiliensis.	En	el	caso	de	 la	PCM,	se	ha
descrito	un	fenómeno	interesante,	una	dicotomía	entre	 la	respuesta	 inmune	humoral	y	 la	respuesta
específica	 a	 antígenos	mediada	 por	 células.	En	 pacientes	 se	 presentan	 altos	 niveles	 de	 anticuerpos
acompañados	 por	 una	 respuesta	 hipoproliferativa	 de	 células	 T,	 sugestivos	 de	 un	 patrón
inmunológico	tipo	Th-2,	lo	que	podría	interferir	en	el	control	de	la	infección	en	estos	pacientes.[40]
Además,	en	pacientes	con	la	forma	juvenil	se	ha	observado	una	correlación	entre	la	incapacidad	de
responder	a	mitógenos	o	en	las	pruebas	de	intradermorreacción,	un	fenómeno	de	anergia.	También
se	ha	anotado	una	correlación	entre	altos	títulos	de	anticuerpos,	pérdida	de	la	respuesta	proliferativa
de	 las	 células	T	 y	 gravedad	de	 la	 infección.[41]	 Por	 el	 contrario,	 en	pacientes	 adultos	 con	 la	 forma
progresiva	 pero	 menos	 grave	 de	 la	 micosis,	 se	 han	 observado	 niveles	 bajos	 o	 indetectables	 de
anticuerpos	anti-P.	brasiliensis	y	una	respuesta	inmune	celular	normal	o	ligeramente	deprimida.[3]	[41]
Las	 citocinas	 producidas	 por	 diferentes	 tipos	 de	 células,	 que	 incluyen	 linfocitos,	 macrófagos,monocitos,	células	dendríticas	y	PMN,	entre	otras,	juegan	un	papel	importante	en	la	modulación	de	la
respuesta	inmune	contra	P.	brasiliensis.	En	pacientes	con	formas	graves	de	la	micosis	se	ha	observado
un	aumento	en	la	producción	de	citocinas	tipo	Th-2	como	las	interleucinas	IL-10,	IL-4	e	IL-5	y	una
disminución	 en	 los	 niveles	 de	 citocinas	 tipo	 Th-1	 como	 el	 IFN-γ	 y	 la	 IL-2	 (tabla	 190-1).[41]	 [42]
También	se	ha	observado	un	aumento	en	la	expresión	del	mARN	de	citocinas	correspondientes	al
patrón	Th-2	(IL-4,	IL-5,	IL-10	y	TGF-β)	en	pacientes	con	las	formas	aguda	y	crónica	de	la	micosis;
así	 como	 niveles	 elevados	 en	 el	 suero	 de	 IL-18	 y	 del	 receptor	 del	 TNF-2	 soluble	 (TNF-RII)	 en
pacientes	 con	 la	 forma	 aguda;	 ello	 sugiere	 que	 la	 medición	 de	 estas	 moléculas	 podría	 ser	 un
parámetro	útil	para	determinar	la	gravedad	de	la	PCM.[3]
Se	ha	descrito	que	 las	citocinas	Th-2	pueden	 influir	en	 la	producción	de	anticuerpos	específicos;
así,	la	producción	de	IgG4	e	IgE	dependen	de	la	IL-4	y	la	IL-5,	respectivamente,	y	se	han	observado
niveles	altos	de	estos	componentes	en	pacientes	con	formas	graves	de	la	micosis.[3]	En	pacientes	con
la	PCM	juvenil	se	ha	demostrado	un	aumento	en	el	número	de	eosinófilos,	que	está	relacionado	con
una	producción	excesiva	de	IL-5.[3]
Se	ha	propuesto	que	 la	pérdida	del	equilibrio	 inmune	en	 los	pacientes	con	 la	 forma	aguda	de	 la
micosis	podría	deberse	a	un	crecimiento	acelerado	del	hongo	en	los	tejidos,	y	que	este	aumento	en	la
masa	fúngica	podría,	a	su	vez,	 regular	negativamente	 la	 respuesta	Th-1	y	 favorecer	 la	expresión	de
citocinas	 tipo	Th-2.	Esta	hipótesis	está	apoyada	por	un	estudio	en	el	que	pacientes	que	 recibieron
terapia	antifúngica,	que	reduce	la	masa	fúngica,	restauraron	su	capacidad	de	respuesta	inmune	con	un
aumento	 en	 los	 siguientes	 parámetros:	 i)	 producción	 de	 citocinas	 Th-1,	 ii)	 respuesta
linfoproliferativa,	y	iii)	respuesta	de	hipersensibilidad	retardada	(respuesta	positiva	en	las	pruebas	de
intradermorreacción).[43]
Por	otro	lado,	la	manipulación	genética	de	modelos	animales	ha	permitido	determinar	el	papel	de
ciertas	 moléculas	 en	 la	 PCM	 experimental.	 Varios	 enfoques,	 como	 la	 disrupción	 de	 genes	 o	 la
neutralización	de	moléculas	que	 codifican	para	 algunas	 citocinas,	 han	demostrado	que	 la	 IL-12,	 el
TNF-α	y	el	IFN-γ	son	moléculas	esenciales	que	confieren	protección,	mientras	que	citocinas	como	la
IL-4	y	la	IL-18	parecen	jugar	un	papel	dual.[3]	Se	ha	asociado	una	respuesta	inmune	celular	activa	con
un	 control	 adecuado	 de	 la	 infección.	 En	 este	 tipo	 de	 respuesta,	 los	 linfocitos	 y	 varias	 de	 sus
subpoblaciones	 celulares	 cumplen	 diferentes	 funciones.	 En	 modelos	 experimentales,	 utilizando
ratones	con	diferentes	grados	de	resistencia	a	la	PCM,	se	ha	observado	que	las	células	T	participan
de	diferente	manera;	así,	 los	 linfocitos	T	CD8+	serían	responsables	del	control	de	 la	carga	fúngica
independientemente	 del	 transfondo	 genético	 del	 hospedero.[44]	 función	 que	 se	 atribuye
principalmente	 a	 su	 efecto	 citotóxico;	 recientemente	 se	 observaron	 pacientes	 con	 PCM	 que
presentaban	 una	 baja	 frecuencia	 de	 células	 positivas	 para	 granzimas	A,	 B	 y	 perforinas	 (moléculas
citotóxicas	 producidas	 principalmente	 por	 linfocitos	 T	 CD8+)	 comparados	 con	 individuos
infectados	pero	no	enfermos.[44]	Los	linfocitos	T	CD4+	cumplen	una	función	protectora	en	cepas	de
ratones	resistentes	o	con	susceptibilidad	intermedia	a	 la	 infección	por	P.	brasiliensis,	 función	que	se
atribuye	 a	 la	 regulación	 de	 la	 hipersensibilidad	 de	 tipo	 tardío	 y	 a	 la	 producción	 de	 anticuerpos
protectores	 específicos.[44]	 Los	 linfocitos	 T	 gamma/delta	 parecen	 participar	 en	 la	 activación
policlonal	 de	 las	 células	 B,	 mientras	 que	 los	 linfocitos	 T	 con	 el	 fenotipo	 CD4+CD25+FoxP3+
(conocidos	 como	 células	T	 reguladoras)	 parecen	 cumplir	 un	 papel	 importante	 en	 el	 control	 de	 la
respuesta	inmune	local	y	sistémica	de	la	PCM	(tabla	190-1).[3]	A	su	vez,	la	activación	de	las	células	T
es	regulada	por	la	expresión	y/o	señalización	de	moléculas	coestimuladoras.	En	el	caso	de	pacientes
con	PCM,	 se	ha	observado	una	 sobreexpresión	de	moléculas	 coestimuladoras	que	 inducen	 señales
negativas	en	las	células	T.[40]	mecanismo	que	podría	explicar	parcialmente	la	baja	respuesta	de	estas
células	observada	en	los	pacientes	con	esta	micosis.
MANIFESTACIONES	CLÍNICAS
La	paracoccidioidomicosis	presenta	un	amplio	rango	de	manifestaciones	clínicas,	las	que	se	agrupan
según	 los	 órganos	 afectados	 y	 la	 duración	 de	 la	 enfermedad	 (tabla	 190-2).	 La	 inhalación	 de	 las
conidias	 resulta,	 en	 la	 mayoría	 de	 los	 casos,	 en	 una	 infección	 primaria	 asintomática	 que	 puede
evolucionar	clinicamente	de	diferentes	maneras	según	la	edad,	el	estado	inmune	del	hospedero	y	el
tamaño	del	inóculo.	Por	ejemplo,	la	infección	latente	se	establece	en	personas	que	logran	controlar	la
invasión	 micótica	 gracias	 a	 una	 adecuada	 respuesta	 inmune	 celular	 pero	 en	 las	 cuales	 el	 hongo
permanece	quiescente	en	el	organismo.	No	obstante,	una	persona	inmunocompetente	expuesta	a	un
inóculo	masivo	pudiera,	teóricamente,	presentar	un	síndrome	respiratorio	subagudo	que	se	resolviera
espontáneamente	para	dejar	una	lesión	residual	en	el	pulmón	(forma	regresiva).
Si	 la	 infección	 original	 progresa	 o	 si	 la	 infección	 latente	 se	 reactiva	 posteriormente,	 el	 paciente
desarrolla	 signos	 y	 síntomas	 de	 enfermedad	 activa,	 la	 cual	 suele	 manifestarse	 en	 dos	 formas
diferentes,	a	saber:	1.	Forma	aguda/subaguda	que	afecta	principalmente	a	niños	y	adultos	menores	de
30	 años	 y	 que	 se	 caracteriza	 por	 una	 afectación	 extensa	 del	 sistema	 reticuloendotelial	 y	 que,
usualmente,	se	observa	en	individuos	inmunosuprimidos	por	desnutrición	grave	o	por	infección	con
el	virus	de	la	inmunodeficiencia	humana	(VIH).	2.	Forma	crónica	que	afecta	a	adultos	mayores	de	30
años,	 frecuentemente	 fumadores	 o	 alcohólicos,	 y	 que	 se	 manifiesta	 por	 compromiso	 pulmonar
progresivo	 y	 extenso,	 acompañado,	 casi	 siempre,	 por	diseminación	 extrapulmonar	 a	 otros	órganos
(tabla	190-2).	La	paracoccidioidomicosis	presenta	también	una	forma	residual	correspondiente	a	las
secuelas	dejadas	por	enfermedad	activa	previa,	principalmente	por	la	forma	crónica.	Frecuentemente
los	 pacientes	 consultan	 por	 manifestaciones	 relacionadas	 con	 las	 secuelas	 pulmonares	 de	 la
enfermedad	y	no	por	síntomas	relacionados	con	un	proceso	activo.[2-4]	[7]	[33]	[45]	[46]
Tabla	190-2.	Aspectos	clínicos	de	la	paracoccidioidomicosis.
Forma	clínica Manifestaciones	clínicas Factores	asociados
Infección Sin	manifestaciones Desconocidos
Regresiva	o	residual
Síntomas	pulmonares	moderados
Sistema	inmune	competente
No	requiere	intervención	médica
Progresiva
•	Aguda/subaguda	o	forma Enfermedad	diseminada	con	afectación Edad	<	30	años,	inmunosupresión,
juvenil. del	sistema	reticuloendotelial infección	por	VIH
•	Crónica	o	forma	del
dulto.
Enfermedad	diseminada	con	manifestaciones
pulmonares	y	extrapulmonares
Afectación	inmunológica	variable,
tabaquismo,	alcoholismo
Infección	primaria/latente
La	 mayoría	 de	 los	 pacientes	 infectados	 con	 P.	 brasiliensis	 son	 capaces	 de	 controlar	 el	 proceso
infeccioso	con	 la	 formación	de	granulomas	alrededor	de	 las	células	 fúngicas	y	 sin	el	desarrollo	de
síntomas	 de	 la	 entidad.[1-3]	 Estos	 pacientes	 se	 pueden	 detectar	 por	 la	 reactividad	 a	 la	 prueba
intradérmica	con	paracoccidioidina,	lo	cual	puede	ocurrir	hasta	en	el	50%	de	los	habitantes	de	una
zona	endémica.[1-3]	[45]	Poco	después	de	la	 infección,	unos	pocos	pacientes	puede	presentar	signos	y
síntomas	semejantes	a	un	proceso	neumónico,	los	que	se	resuelven	espontáneamente	sin	tratamiento
médico.	En	los	pacientes	con	infección	latente,	la	persistencia	del	hongo	puede	permitir	su	posterior
reactivación	 endógena	 y	 la	 aparición	 de	 la	 enfermedad	 sin	 que	 medien,salvo	 raros	 informes,
episodios	de	depresión	de	la	inmunidad	celular.[47]
Enfermedad	progresiva
La	enfermedad	progresiva	 es	una	manifestación	de	 la	 incapacidad	del	hospedero	para	 controlar	 la
infección	 micótica.	 Esta	 forma	 se	 clasifica	 en	 aguda/subaguda	 o	 crónica	 según	 el	 tiempo	 de
evolución	y	los	órganos	afectados,	los	que	varían	con	la	edad.
Forma	aguda/subaguda
Esta	forma	de	la	enfermedad	se	presenta	en	niños	y	adultos	menores	de	30	años,	especialmente	en
aquellos	con	depresión	de	 la	 inmunidad	celular;	 los	síntomas	 tienen	una	duración	promedio	de	60
días	previos	al	diagnóstico.	Se	anota	afectación	extensa	del	sistema	reticuloendotelial	y	es	notoria	la
hipertrofia	 de	 ganglios	 linfáticos	 (figura	 190-4),	 principalmente	 de	 los	 submandibulares,
supraclaviculares	y	axilares.	El	compromiso	ganglionar	intrabdominal	puede	ser	importante	y	simular
masas	intrabdominales.	En	la	mitad	de	los	pacientes	existe	también	afectación	de	hígado	y	bazo	con
anormalidades	en	el	tamaño	y	la	función.	El	compromiso	de	la	médula	ósea	es	casi	exclusivo	de	esta
forma.	 Las	 lesiones	 cutáneas	 son	 frecuentes,	 se	 localizan	 principalmente	 en	 cara,	 región	 perioral,
cuello	y	tronco,	aunque	en	algunos	casos	se	afectan	las	extremidades	y	el	área	genital.	El	aspecto	de
estas	 lesiones	 es	 extremadamente	 variable	 (ulceradas,	 úlcero-vegetativas,	 nodulares,	 costrosas)	 y
número	 (únicas,	múltiples).	Otros	 órganos	 afectados	menos	 frecuentemente	 son	 el	 estómago	 y	 el
intestino	delgado.[2-5]	[7]	[45-49]
Figura	190-4.	Paracoccidioidomicosis:	forma	juvenil	con	crecimiento	de	ganglio	linfático	retroauricular	en	una	niña	de
13	años.
En	 niños,	 la	 paracoccidoidomicosis	 produce	 fiebre,	 anemia,	 síntomas	 constitucionales,
adenomegalias	 y	hepatoesplenomegalia.	El	 compromiso	osteoarticular	puede	observarse	en	el	50%
de	los	pacientes	con	localización	preferencial	en	miembros	superiores	y	caja	torácica,	y	se	manifiesta
por	dolor	y	edema	de	los	tejidos	blandos	vecinos.[2-4]	[7]	[48]	[50]
Los	pacientes	con	PCM	y	coinfección	con	el	VIH	muestran	una	forma	aguda/subaguda	de	curso
rápido,	con	 fiebre,	 compromiso	ganglionar	difuso,	hepatoesplenomegalia	y	 lesiones	diseminadas	de
piel	 (figura	 190-5).	 El	 compromiso	 pulmonar	 es	 frecuente,	 aun	 en	 los	 casos	 en	 los	 que	 las
radiografías	de	tórax	son	normales.[51]
Figura	190-5.	Paracoccidioidomicosis:	extensa	diseminación	a	ganglios	linfáticos,	piel	y	mucosas	en	un	paciente	adulto
con	infección	por	el	VIH.
Forma	crónica
Esta	segunda	forma	progresiva	se	diagnostica	principalmente	en	pacientes	de	30	a	50	años	de	edad	y
se	 caracteriza	por	un	 curso	más	prolongado,	de	meses	 a	 años.	En	 esta	 forma	 la	 respuesta	 inmune
celular	es	variable.	Se	caracteriza	por	un	importante	compromiso	pulmonar	aunque	frecuentemente
la	 sintomatología	 es	 mínima	 o	 está	 ausente,	 y	 es	 indistinguible	 de	 la	 causada	 por	 el	 tabaquismo,
hábito	 presente	 en	 el	 90%	de	 los	 pacientes.	 Los	 hallazgos	 al	 examen	 físico	 también	 son	 escasos	 e
inespecíficos,	 aun	en	pacientes	que	exhiben	extenso	compromiso	en	 las	 radiografías	de	 tórax.	Este
hecho	 se	 explica	 porque	 los	 pacientes	 frecuentemente	 consultan	 por	 manifestaciones
extrapulmonares	o	por	 síntomas	 relacionados	 con	 secuelas	pulmonares	 ya	 establecidas.	El	 síntoma
observado	con	mayor	frecuencia	es	la	tos	productiva,	presente	en	la	mitad	de	los	pacientes,	en	10%
de	 los	 casos	 se	 observa	 hemoptisis,	 el	 dolor	 torácico	 es	 infrecuente.	 La	 disnea	 es	 un	 síntoma
frecuente	y	empeora	a	medida	que	 la	enfermedad	progresa.	La	auscultación	puede	revelar	crépitos,
roncus	y	disminución	de	los	sonidos	respiratorios.[2-4]	[7]	[45]	[46]
Las	 radiografías	 de	 tórax	 muestran	 infiltrados	 alveolares,	 intersticiales	 o	 mixtos,	 localizados
preferentemente	 e|v	 n	 los	 campos	medios	 e	 inferiores	 con	 algún	 respeto	 por	 los	 vértices	 (figuras
190-6,	 190-7	 y	 190-8).	 La	 tomografía	 axial	 de	 tórax	 muestra	 un	 compromiso	 localizado
predominantemente	 en	 la	 periferia	 pulmonar	 y	 en	 las	 caras	 posteriores;	 se	 observan	 infiltrado	 en
vidrio	 esmerilado,	 nódulos	 pequeños	 centrolobulillares,	 cavitaciones,	 bandas	 septales	 y	 áreas
enfisematosas,	 con	 distorsión	 de	 la	 arquitectura	 pulmonar	 (figura	 190-9).	 En	 los	 hilios	 y	 el
mediastino	se	observa	crecimiento	de	los	ganglios	linfáticos,	pero	las	calcificaciones	son	infrecuentes.
Las	 pruebas	 de	 función	 pulmonar	 habitualmente	 están	 alteradas	 con	 predominio	 de	 un	 patrón
obstructivo,	difícil	de	discriminar	del	producido	por	el	tabaquismo.[2-4]	[45]
Figura	 190-6.	 Paracoccidioidomicosis:	 radiografías	 de	 tórax	 que	 muestran	 cavitaciones	 e	 infiltrados	 alveolares	 e
intersticiales,	con	respeto	de	los	vértices.
Figura	190-7.	Paracoccidioidomicosis:	Radiografía	de	tórax	en	el	momento	del	diagnóstico	con	infiltrados	alveolares	y
mixtos	que	afectan	todos	los	campos,	salvo	los	ápices.
Figura	 190-8.	 Paracoccidioidomicosis:	 el	 mismo	 paciente	 de	 la	 figura	 7	 después	 del	 tratamiento	 específico.	 Se
observan	resolución	de	los	infiltrados	y	presencia	de	lesiones	fibróticas	y	de	bulas	basales.
Figura	190-9.	Paracoccidioidomicosis:	TACAR	de	paciente	pretratamiento	que	muestra	extenso	 infiltrado	 intersticial,
una	zona	de	consolidación	alveolar	en	el	pulmón	izquierdo,	bandas	fibróticas	y	leve	engrosamiento	pleural.
En	 la	mitad	de	 los	casos	está	afectada	 la	mucosa	oral,	 especialmente	el	paladar	duro	y	 las	encías
(figura	190-10),	aunque	también	es	frecuente	el	compromiso	de	lengua	(figura	190-11),	orofaringe	y
laringe.	 Menos	 frecuentemente	 se	 ven	 afectadas	 la	 mucosa	 nasal	 o,	 a	 veces,	 la	 anal.	 Las	 lesiones
pueden	ser	únicas	o	múltiples,	son	progresivas	y	destructivas,	dolorosas	y	con	tendencia	a	sangrar;	se
presentan	 como	 lesiones	 nodulares	 cubiertas	 de	 puntos	 hemorrágicos	 (lesiones	 moriformes)	 o
úlceras	 de	 bordes	 levantados	 y	 edematosos.	 Las	 lesiones	 en	 cavidad	 oral,	 laringe	 y	 orofaringe
producen	disfonía	mientras	que	aquellas	en	las	encías	suelen	llevar	a	pérdida	de	las	piezas	dentarias.[1-
4]	[46]	[49]	El	compromiso	de	piel	se	observa	en	el	20%	de	los	casos;	las	lesiones	son	únicas	o	múltiples,
de	tamaño	y	forma	variable	y	suelen	estar	localizadas	en	la	cara,	especialmente	alrededor	de	la	boca,
aunque	 también	pueden	 encontrarse	 en	 cuello,	 tronco,	 extremidades	 y	 genitales	masculinos	 (figura
190-12).	Se	trata	de	lesiones	ulceradas,	ulcero-vegetativas	o	nodulares.	El	compromiso	pulmonar	está
presente	en	el	90%	de	las	imágenes	de	pacientes	con	lesiones	mucocutáneas.[2]	[4]	[5]	[49]
Figura	190-10.	Paracoccidioidomicosis:	lesiones	de	la	mucosa	oral	acompañadas	de	ulceración	y	edema	de	los	labios.
Figura	190-11.	Paracoccidioidomicosis:
lesión	en	la	lengua	con	nódulos	y	úlceras.
Figura	190-12.	Paracoccidioidomicosis:	lesiones	de	piel	en	oreja,	área	periauricular	y	mejilla.	Paciente	con	lesión	única,
recubierta	por	costra	gruesa	en	la	mejilla.
La	afectación	adrenal	es	evidente	a	la	autopsia	en	el	90%	de	los	casos;	no	obstante,	solo	la	mitad	de
ellos	muestran	compromiso	de	la	función	glandular	en	vida	(figura	190-13)	y	adicionalmente,	aquella
puede	 normalizarse	 luego	 del	 tratamiento	 antimicótico.	 Debe	 recordarse	 que,	 si	 se	 comprueba
insuficiencia	adrenal,	se	requiere	la	suplementación	hormonal	permanente.[2-4]	[7]
Figura	 190-13.	Glándula	 adrenal	 en	 un	 paciente	 con	 paracoccidioidomicosis	 e	 insuficiencia	 adrenal.	 Se	 observan
nódulos	y	calcificaciones.
El	compromiso	del	sistema	nervioso	central	se	observa	en	15%	de	los	pacientes,	la	mayoría	de	ellos
con	 la	 forma	 crónica	 de	 la	 micosis.	 La	 invasión	 cerebral	 por	 P.	 brasiliensis	 produce	 lesiones
granulomatosas	en	el	parénquima	cerebral,	localizadas	principalmente	en	los	hemisferios	cerebrales,
pero	también	puede	afectar	meninges	y	médula	espinal.	Las	manifestaciones	clínicas	del	compromiso
neurológico	 incluyen	 convulsiones,	 signoscerebelosos,	 cefalea	 e	 hidrocefalia.	 El	 LCR	 muestra
aumento	 de	 proteínas	 y	 leucocitos,	 especialmente	 linfocitos	 y	 células	 mononucleares,	 sin	 que	 se
observen	 cambios	 significativos	 en	 la	 glucosa.	 En	 la	 TAC	 se	 notan	 lesiones	 hipodensas	 únicas	 o
múltiples,	irregulares,	con	edema	circundante.[2-4]	[7]
Forma	residual
La	 fibrosis	 pulmonar	 se	 desarrolla	 alrededor	 de	 los	 bronquios	 y	 su	 progreso	 lleva	 a	 limitación
pulmonar	progresiva,	cor	pulmonale	y	muerte.	Radiológicamente	en	el	60%	de	los	casos,	la	fibrosis	se
encuentra	 ya	 establecida	 al	 momento	 del	 diagnóstico	 y	 puede	 estar	 acompañada	 de	 cambios
enfisematosos,	 bulas	 y	 cavidades.	 Las	 secuelas	 fibrosas	 no	 solo	 afectan	 los	 pulmones	 pues	 la
cicatrización	 de	 las	 lesiones	 de	 mucosas	 puede	 producir	 microstomía,	 perforación	 del	 paladar,
disfonía,	pérdida	de	piezas	dentarias	y	alteraciones	fibrosas	de	laringe	o	tráquea.[2-4]	[7]
Diagnóstico	diferencial
El	diagnóstico	diferencial	de	la	paracoccidioidomicosis	depende	de	la	forma	clínica	y	de	los	órganos
afectados.	La	afectación	del	 sistema	 reticuloendotelial	de	 la	 forma	aguda/subaguda	 se	asemeja	a	 la
producida	 por	 tuberculosis	 diseminada,	 linfoma	 o	 histoplasmosis	 diseminada,	 entre	 otras
enfermedades.	Cuando	existe	afectación	intestinal	los	diagnósticos	diferenciales	incluyen	carcinoma	y
tuberculosis.	Las	lesiones	osteoarticulares	se	deben	diferenciar	de	tumores.	La	afectación	cutánea	es
similar	 a	 la	 producida	 por	 histoplasmosis,	 esporotricosis,	 leishmaniasis	 y	 lepra.	 Las	 lesiones	 de	 las
mucosas	 pueden	 semejar	 carcinomas	 de	 laringe	 u	 orofaringe.	 Las	 manifestaciones	 pulmonares	 se
confunden	frecuentemente	con	tuberculosis	o	cáncer	de	pulmón.	Las	lesiones	en	el	sistema	nervioso
central	se	deben	distinguir	de	los	tumores	cerebrales	primarios	o	metastásicos.[2-5]	[7]	[46]	[49]	[51]
DIAGNÓSTICO	POR	EL	LABORATORIO
Examen	directo	e	histopatología
Es	 posible	 observar	 el	 hongo	 por	 microscopía	 directa	 en	 preparaciones	 en	 fresco,	 con	 KOH,
calcoflúor	 y	 por	 métodos	 de	 inmunofluorescencia;	 la	 sensibilidad	 de	 estos	 procedimientos	 oscila
entre	85%	y	100%	dependiendo	del	espécimen,	la	forma	clínica	de	la	micosis	y	la	etapa	de	la	terapia
(tabla	 190-3).[1-3]	 [7]	 [21]	 En	 especímenes	 clínicos,	 P.	 brasiliensis	 aparece	 como	 una	 levadura	 oval	 o
redonda	de	tamaño	variable	(4-40	µm)	(figuras	190-1	y	190-0),	rodeada	de	una	o	varias	células	hijas;
esta	 es	 la	 estructura	más	característica:	 la	 célula	madre	 rodeada	de	múltiples	gemas	que	 simula	un
timón	de	barco;	también	se	observan	levaduras	individuales	o	en	cadenas	cortas,	así	como	células	de
aspecto	extraño.	La	 levadura	 tiene	una	pared	gruesa	y	 transparente	y	presenta	numerosas	vesículas
lipídicas	en	el	citoplasma.[1-3]	 [7]	 [21]	En	preparaciones	histopatológicas,	coloreadas	con	hematoxilina
eosina,	 plata	 metenamina	 o	 PAS,	 se	 observan	 las	 estructuras	 ya	 descritas	 (figura	 190-14),
especialmente	 dentro	 de	 los	 focos	 granulomatosos	 (figura	 190-3).	 Algunas	 veces	 es	 necesario
diferenciar	entre	P.	brasiliensis	y	otras	levaduras	como	Cryptococcus	neoformans,	Blastomyces	dermatitidis	e
Histoplasma	capsulatum.[1-3]	[7]	[21]
Figura	 190-14.	Paracoccidioides	brasiliensis	 en	 ganglio	 linfático	 de	 un	 paciente	 con	 paracoccidioidomicosis,	 forma
juvenil	diseminada.	Se	observan	abundantes	células	levaduras	de	muy	diverso	tamaño,	con	gemación	multiple	y	sin
ella,	además	de	levaduras	grandes	degeneradas.
Cultivos
El	 aislamiento	de	P.	brasiliensis	 de	 las	muestras	 clínicas	 requiere	medios	 de	 cultivo	 selectivos	 y	 no
selectivos,	incluyendo	agar	Sabouraud	con	asparagina	y	tiamina,	agar	Sabouraud	glucosado	y,	además,
con	 antibióticos:	 cicloheximida	 y	 cloranfenicol	 (Mycocel,	 Becton	 Dickinson)	 e	 Infusión	 cerebro-
corazón	(BHI,	por	la	sigla	en	inglés	de	brain	heart	infusion)	con	glucosa;	la	adición	de	antibióticos	y	de
inhibidores	del	crecimiento	de	mohos,	así	como	el	procesar	varias	muestras,	han	mejorado	las	tasas
de	aislamientos	cerca	del	80%	(tabla	190-3).	Los	mejores	medios	de	cultivo	son	el	agar	de	Saboraud
modificado	(Mycocel)	y	los	agares	de	extracto	de	levadura	incubados	a	temperatura	ambiente	(18°C-
24°C),	con	un	crecimiento	lento	de	20	a	30	días;	sin	embargo,	en	las	muestras	provenientes	de	sitios
normalmente	estériles	se	pueden	usar	medios	sin	antibióticos	con	incubación	a	36°C.[1]	[2]	[21]	A	18ºC-
24ºC	el	crecimiento	del	moho	es	lento	(20-30	días)	y	las	colonias	son	pequeñas,	adheridas	al	agar	y
cubiertas	de	micelio	aéreo	corto;	microscópicamente	el	moho	solo	muestra	hifas	septadas	delgadas
con	clamidosporas	intercaladas	(15-30	µm).	En	medios	pobres	en	carbohidratos,	algunos	aislamientos
producen	conidias	(<5	mm),	que	se	consideran	como	las	estructuras	infectantes	de	P.	brasiliensis.	La
forma	micelial	no	es	característica	y	se	debe	subcultivar	a	36°C	para	demostrar	el	dimorfismo.	A	esta
última	 temperatura	 y	 en	 8-10	 días	 se	 observan	 colonias	 de	 color	 crema,	 arrugadas	 y	 suaves,	 cuya
observación	al	microscopio	revela	las	características	levaduras	multigemantes	ya	descritas.[1]	[2]	[21]
Tabla	190-3.	Pruebas	de	laboratorio	utilizadas	para	el	diagnóstico	de	la	paracoccidioidomicosis	.
Prueba Visualización/aislamiento%	de	casos	* Problemas
Entrega	de
resultados
Examen	directo
•
Fresco/KOH. 85-95
Las	levaduras	de	P.	brasiliensis	se	pueden	confundir	con	las	de 4-6	horas.
•
Fluorescencia/
calcoflúor.
90-95 C.	neoformans,	B.	dermatitidis	o	H.	capsulatum.
•	Gram,
Wright.
No	se	recomiendan.
Biopsia
•	H&E. ±	80
1	semana.•	PAS. ±	85
•	Gomori. ±	95
Cultivo
•	±	20ºC. Depende	de	la	muestra	80-
85. Se	requieren	varios	medios	de	cultivo	y	dos	o	tres	muestras
clínicas	diferentes.
3-6	semanas.
•	±	36ºC-37º
C.
±	35 10-15	días	(muestraslibres	de	gérmenes).
Prueba
Anticuerpos/
antígenos	detectados
(%)
Problemas
Entrega
de
resultados
Pruebas	serológicas	para	medición	de	anticuerpos
•	Inmunodifusión. Especificidad:	95%-98%.Sensibilidad:	65%-100%
•	Variación	relacionada	con	la	forma	clínica	de	la
micosis.	Porcentajes	más	bajos	en	las	formas
juveniles.
5	días
•	Fijación	del
complemento.
Especificidad:	70%-90%.
Sensibilidad:	80%-90%.
•	Variación	en	los	antígenos	empleados.	Es
recomendable	el	uso	de	antígenos	purificados
como	gp43.
•	Variación	de	acuerdo	con	los	antígenos
empleados.
•	Reacciones	cruzadas,	especialmente	con	H.
capsulatum.
15	días
•	ELISA. Requiere	puntos	de	corte	(sueros	controlesnormales	y	de	enfermos	con	otras	micosis).
•	Reacciones	cruzadas	con	varios	agentes	de	micosis
sistémicas,	endémicas. 5	días
Inmuno-transferencia
(blotting).
Resultados	variables.
•	Requiere	antígenos	solubles. 2-5	días
Contrainmuno-
electroforesis.
Inmunofluorescencia. •	Interpretación	subjetiva. 5-7	días
Pruebas	serológicas	para	medición	de	antígenos	circulantes
•	Antigenemia.
•	Antigenuria	con	anticuerpos	monoclonales	contra
proteínas	recombinantes	(gp43	kDa,	87kDa,
70kDa,	otras)	presentes	en	suero/orina.
Sensibilidad	alta:	84%-98%.
Especificidad	también	alta:
70%-98%
•	Elisa/inhibición.
Prueba	compleja	pero	cuantitativa
que	permite	evaluar	el	curso	de
la	terapia.
•	La	disminución	de	los	títulos	del
antígeno	circulante	se
correlaciona	con	la	mejoría
clínica.
5-10
días
Pruebas	moleculares	tipo	PCR	anidada	y	qPCR	en	tiempo	real
Aún	en	fase	de	estandarización.
•	Blancos:
gp43	kDa.
Pruebas	muy	sensibles	con	límite	de
detección	de	1	fg	del	ADN	del
hongo	por	µL	de	la	muestra.
Variable
Región	ITS	1	del	ADN	ribosomal.
*	El	porcentaje	depende	del	tipo	de	muestra,	el	estado	del	paciente	y	la	terapia	previa.
	
Serología
Existen	varios	métodos	serológicos	que	permiten	la	medición	de	anticuerpos,	ya	sea	con	propósitos
diagnósticos	 o	 para	 el	 seguimiento	 de	 la	 terapia,	 entre	 ellos,	 inmunodifusión	 (ID),	 fijación	 de
complemento	 (FC),	 contrainmunoelectroforesis	 (CIE),	 inmunofluorescencia	 indirecta	 (IFI)	 y
pruebas	de	tipo	ELISA.	Su	reactividad	oscilaentre	70%	y	95%	según	el	tipo	de	prueba,	la	forma	de
la	enfermedad	y	 la	 respuesta	 inmune	del	paciente	 (tabla	190-3).[1-3]	 [21]	 [52]	El	método	más	 sensible,
aunque	no	el	más	específico,	es	la	prueba	de	ELISA,	aunque	la	prueba	más	simple	de	realizar	es	la
ID,	que	tiene	altas	sensibilidad	y	especificidad;	sin	embargo,	cuando	se	trata	de	evaluar	la	respuesta	a
la	terapia,	la	ID	no	es	confiable	porque	las	bandas	de	precipitado	pueden	permanecer	positivas	por
años	después	de	 finalizado	 el	 tratamiento,	por	 lo	 cual	 se	prefiere	utilizar	 las	pruebas	 cuantitativas
como	la	FC.	Generalmente,	 los	pacientes	con	 las	formas	graves	de	 la	enfermedad	muestran	títulos
más	 altos	que	 los	 individuos	 con	una	 afectación	 clínicamente	menor.[1-3]	 [21]	 [52]	 a	 excepción	 de	 los
casos	coinfectados	por	el	VIH	cuando	la	intensidad	de	la	respuesta	humoral	es	menor.	Aun	así,	las
pruebas	serológicas	tienen	alguna	utilidad	en	estos	pacientes.[2]	[3]
La	especificidad	de	todas	las	pruebas	puede	ser	afectada	por	las	reacciones	cruzadas	con	antígenos
derivados	de	los	agentes	causales	de	otras	micosis,	especialmente	con	los	de	Histoplasma	capsulatum.[1-3]
[21]	[52]	Los	antígenos	derivados	de	P.	brasiliensis	varían	mucho	de	acuerdo	con	la	cepa	y	los	medios	de
cultivo	empleados	para	su	crecimiento.	Por	ello,	se	ha	tratado	de	obtener	preparaciones	purificadas	o
proteínas	 recombinantes	 capaces	 de	 detectar	 anticuerpos	 específicos.[2]	 [3]	 Como	 ejemplo	 está	 la
glicoproteína	 gp43	 considerada	 el	 antígeno	 dominante	 de	 P.	 brasiliensis,	 que	 ha	 sido	 clonada,
secuenciada	y	expresada	en	un	vector.[2]	[3]	Se	han	preparado	también	otros	antígenos	recombinantes,
algunos	derivados	de	proteínas	de	choque	térmico;	la	combinación	de	dos	de	estos	últimos	resulta	en
pruebas	 más	 sensibles.[3]	 Los	 antígenos	 recombinantes	 se	 han	 mostrado	 capaces	 de	 detectar
anticuerpos	en	85%-98%	de	los	pacientes	con	la	micosis.[2]	[3]
Antigenemia
La	 detección	 de	 antígenos	 circulantes	 permite	 establecer	 el	 diagnóstico	 en	 individuos
inmunosuprimidos	con	baja	producción	de	anticuerpos	y	en	los	que	la	disminución	de	los	títulos	de
tales	antígenos	se	correlaciona	con	mejoría	clínica.	Ello	permite	vigilar	 la	 respuesta	al	 tratamiento.
En	 pacientes	 con	 la	 forma	 aguda/subaguda	 los	 títulos	 de	 antígeno	 caen	 luego	 de	 20	 semanas	 de
tratamiento	con	itraconazol	mientras	que	en	los	pacientes	con	la	misma	forma	pero	coinfectados	por
el	VIH	los	títulos	persisten	elevados	luego	de	68	semanas	de	tratamiento.	En	la	forma	crónica,	 los
títulos	de	antígeno	caen	entre	las	semanas	28	y	40	de	tratamiento.	Existen	diferentes	técnicas	que	se
pueden	efectuar	en	sangre,	orina,	esputo	y	saliva,	todas	ellas	con	sensibilidad	mayor	del	75%	(tabla
190-3).[2]	[3]
Otras	pruebas
Se	ha	 comenzado	 a	utilizar	 las	pruebas	basadas	 en	procedimientos	moleculares	 como	 las	 de	PCR
(por	la	sigla	en	inglés	de	polymerase	chain	reaction)	con	el	objeto	de	mejorar	tanto	la	identificación	del
hongo	como	la	precisión	diagnóstica	(tabla	190-3).[3]	Se	han	utilizado	las	regiones	ITS	y	gp43	como
moldes	para	diseñar	cebadores	(primers)	específicos	que	permiten	el	reconocimiento	de	P.	brasiliensis
en	especímenes	clínicos	y	cultivos.[3]	[53]	Una	prueba	de	PCR	en	tiempo	real	permitió	la	detección	de
casos	 importados	 de	 PCM.[9]	 A	 pesar	 de	 su	 gran	 potencialidad,	 tales	 métodos	 aún	 requieren
estandarización	 y	 un	 uso	 más	 amplio	 por	 los	 laboratorios	 de	 diagnóstico.[2]	 [3]	 A	 pesar	 de	 la
disponibilidad	 de	métodos	 diagnósticos,	 es	 esencial	 que	 los	médicos	 lleven	 a	 cabo	 el	 diagnóstico
clínico	diferencial	en	pacientes	procedentes	de	zonas	endémicas	para	la	micosis.[9]
TRATAMIENTO
El	 tratamiento	 de	 la	 PCM	 incluye	 agentes	 antimicóticos,	 adecuada	 nutrición,	 el	 control	 de	 las
enfermedades	asociadas	y	la	suspensión	del	tabaquismo.	Los	medicamentos	disponibles	para	tratarla
son	las	sulfonamidas,	la	anfotericina	B	y	los	derivados	azólicos	(tabla	190-4).
Tabla	190-4.	Tratamiento	de	la	paracoccidioidomicosis.
Antimicótico	(vía	de
administración)
Duración
mínima
del	tratamiento1
Dosis
Tasa	de
respuesta
(%)
Tasa	de
recaídas	(%)
TMP-SMX2	(oral/i.v.).
Afectación	leve:
6	meses.
Afectación
moderada:
12	meses.
Adultos:
TMP:	160-240	mg.
SMX:	800-1.200	mg	c/12	horas.
Niños:
TMP:	8-10	mg/kg.
SMX:	40-50	mg/kg	c/12	horas.
80 20
Anfotericina	B	(i.v.). Dosis	total:	2	g3 1	mg/kg/d 70 25
Ketoconazol	(oral) 6	-18	meses. 200-400	mg/d. 90 11
Itraconazol	(oral/i.v.). 3-12	meses.
Adultos:
200	mg	c/8	horas	por	3	días,	luego	200
mg/d.
Niños	(<30/kg	y	>5	años	de	edad):
5-10	mg/kg/d.
94-98 3-5
Voriconazol	(oral/i.v.). 6	meses.
Dosis	inicial:	400	mg	c/12	horas	el
primer	día,	luego	200	mg	c/12	horas.
Disminuir	la	dosis	en	50%	si	el	peso	es
menor	de	40	kg.
88 Seguimiento	nodisponible.
Posaconazol	(oral). 6	meses. 400	mg	c/12	horas	con	comida	grasa. Nopublicado.
Datos	no
disponibles.
1	 Datos	 presentados	 solo	 como	 guía	 para	 dirigir	 el	 tratamiento	 pues	 la	 duración	 de	 este	 se	 debe	 basar	 en	 la	 respuesta	 clínica	 e
inmunológica	del	paciente.
2	TMP-SMX	=	trimetoprim-sulfametoxazol.
3	La	anfotericina	B	debe	suspenderse	una	vez	la	condición	clínica	del	paciente	lo	permita	y	reemplazarla	preferiblemente	por	itraconazol.
Sulfonamidas
La	combinación	de	trimetroprim-sulfametoxazol	se	puede	utilizar	en	el	tratamiento	ambulatorio	de
las	 formas	 leves	 y	 moderadas	 de	 la	 enfermedad.	 Cerca	 del	 70%	 de	 los	 pacientes	 presentan	 una
respuesta	 inicial	al	 tratamiento;	 sin	embargo,	 la	 frecuencia	de	 recaídas	puede	ser	 tan	alta	como	del
25%	 de	 los	 casos	 y,	 además,	 el	 15%	 de	 los	 aislamientos	 del	 hongo	 muestran	 resistencia	 a	 la
medicación.	 La	 dosis	 empleada	 es	 160-240	mg	 de	 trimetoprim	 y	 800-1.200	mg	 de	 sulfametoxazol,
cada	12	horas	durante	12	meses	para	las	formas	leves	y	por	18-24	meses	para	los	cuadros	moderados.
La	dosis	en	niños	es	8-10	mg/kg	de	trimetoprim	y	40-50	mg/kg	de	sulfametoxazol.	El	efecto	adverso
más	frecuente	es	la	leucopenia,	que	puede	prevenirse	con	la	administración	de	ácido	fólico.[2]	[3]	[7]	[54]
Anfotericina	B
La	 anfotericina	 B	 es	 muy	 efectiva	 contra	 P.	 brasiliensis;	 sin	 embargo,	 debido	 a	 la	 necesidad	 de
administración	intravenosa	y	a	los	graves	efectos	adversos,	su	uso	se	reserva	para	las	formas	graves
de	la	enfermedad.	La	dosis	recomendada	es	de	1	mg/kg/día	hasta	que	el	paciente	sea	capaz	de	iniciar
el	tratamiento	oral.	Las	recaídas	ocurren	en	15%	de	los	casos.[2]	[3]	[7]	[33]	[54]
Azoles
In	vitro,	ketoconazol,	itraconazol	y	fluconazol	son	efectivos	contra	P.	brasiliensis;	sin	embargo,	en	esta
micosis	 el	 fluconazol	no	 tiene	 actividad	 in	 vivo.	El	 ketoconazol	 es	 efectivo	 en	 el	 90%	de	 los	 casos
cuando	 se	 lo	 administra	 a	 la	dosis	de	200	a	400	mg/día	durante	 seis	 a	18	meses.	No	obstante,	 las
frecuentes	 fallas	 (8%)	 y	 recaídas	 (11%)	 y	 la	 mayor	 frecuencia	 de	 efectos	 adversos,	 especialmente
gonadales	 en	 el	 hombre,	 así	 como	 las	 interacciones	 medicamentosas	 que	 son	 importantes	 y
frecuentes,	hacen	que	se	prefiera	el	 tratamiento	con	otros	azoles	y	que	en	 la	actualidad	su	uso	sea
infrecuente.[2]	[3]	[7]	[33]	[54]
El	itraconazol	es	efectivo	en	98%	de	los	casos,	independientemente	de	la	forma	de	presentación,	y
tiene	una	baja	tasa	de	recaídas	(3%).[2]	[3]	[7]	[33]	[54]	Se	lo	administra	con	una	dosis	de	carga	de	200	mg
tres	 veces	 al	 día	 por	 tres	 días,	 seguida	 por	 200	mg/día	 por	 tres	 a	 12	meses,	 dependiendo	 de	 las
respuestas	 clínica	 y	 serológica.	 En	 menores	 de	 cinco	 años	 o	 con	 peso	 inferior	 a	 30	 kg,	 se	 lo
administra	a	 la	dosis	de	5-10	mg/kg/día.	Los	efectos	adversos	son	usualmente	 leves	y	consisten	en
aumento	 de	 las	 transaminasas	 y	 molestias	 gastrointestinales;	 sin	 embargo,	 existen	 interacciones
medicamentosas	importantes	que	obligan	a	monitorear	sus	niveles	séricos.	La	absorción	de	la	cápsula
requiere	un	pH	ácido	y	comida,	por	lo	que	se	recomienda	su	administracióncon	una	bebida	ácida.
Esto	no	ocurre	con	la	suspensión,	cuya	absorción	es	30%	superior	a	la	de	la	cápsula;	se	administra
con	el	estómago	vacío	a	las	mismas	dosis.	Existe	una	presentación	intravenosa	que	permite	el	uso	en
pacientes	gravemente	enfermos.	A	pesar	de	su	costo,	se	considera	el	medicamento	de	elección	para	el
tratamiento	de	la	PCM.[2]	[3]	[7]	[33]	[54]
El	voriconazol	y	el	posaconazol	han	demostrado	también	ser	efectivos	contra	P.	brasiliensis,	aunque
su	evidencia	clínica	se	reduce	a	un	estudio	piloto	y	a	reportes	de	casos.[2]	[3]	[7]	[55]
Independientemente	 del	 medicamento	 elegido,	 el	 tratamiento	 se	 debe	 continuar	 hasta	 que	 las
manifestaciones	clínicas	se	hayan	resuelto	 (excepto	 las	producidas	por	 las	 secuelas)	y	 los	 títulos	de
anticuerpos	 o	 antígenos	 disminuyan	 o	 permanezcan	 bajos	 por	 varios	 meses.	 Sin	 embargo,	 no	 es
posible	erradicar	el	agente	etiológico	y	siempre	persiste	el	riesgo	de	una	reactivación	endógena.[2]	 [3]
[7]	[56]
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