Anemia hemolítica criopática

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CAPÍTULO 25
Anemia hemolítica criopática
Anemia hemolítica criopática CAPÍTULO 25 121
• Causada por autoanticuerpos que fijan mejor a los eritrocitos a temperaturas por debajo de 
37°C, con frecuenci a, menos de 31 °C.
• Mediada por dos tipos principales de "anticuerpos fríos”: aglutininas frías y anticuerpos de 
Donath-Landsteiner.
• Las características clínicas varían considerablemente, pero en ambos tipos, el sistema de 
complemento desempeña una función i mportante en la destrucción de células rojas.
ANEMIA HEMOLÍTICA AUTOINMUNITARIA MEDIADA POR AGLUTININAS FRÍAS_________________
• Las aglutininas frías son autoanticuerpos IgM que aglutinan eritrocitos de manera óptima 
entre 0 y 5°C. La fijación de complemento ocurre a temperaturas más elevadas.
• Se clasifica en primaria (enfermedad crónica de aglutinina fría) y secundaria (generalmente 
como resultado de la infección por Mycoplasma pneumoniae o mononucleosis infecciosa re­
lacionada con el virus de Epstein-Barr (EBV, Epstein-Barr virus) (ver cuadro 25-1).
• La incidencia pico del síndrome primario (crónico) es en mayores de 50 años.
• En este trastorno son características las aglutininas frías IgM monoclonales, y puede conside­
rarse como una gammapatía monoclonal sintomática.
• En algunos pacientes se desarrolla un trastorno linfoproliferativo de célula B (p. ej., macro- 
globulinemia de Waldenstrom).
Patogenia
• La especificidad de las aglutininas frías suele ser contra antígenos I/i. I se expresa intensa­
mente en eritrocitos adultos, a diferencia del antígeno i, que también podría expresarse en los 
reticulocitos.
• Una proporción elevada de aglutininas frías IgM con especificidad anti-I o anti-i presentan 
regiones variables de cadena pesada codificadas por Vh4-34, gen conservado de región varia­
ble de inmunoglobulina.
• Las aglutininas frías que ocurren de forma natural se presentan en títulos bajos (menos de 
1:32) en personas normales. La hiperproducción transitoria de anticuerpos con menor restric­
ción clonal se presenta en la fase de recuperación de infecciones, como en el EBV, Mycoplas­
ma o citómegalovirus.
• Los antígenos I/i sirven como receptores de Mycoplasma, que pueden conducir a trastornos 
de la presentación de antígenos y a la subsecuente producción de autoanticuerpos.
• En los linfomas de célula B, las aglutininas frías pueden ser producidas por las células neo-
• La temperatura más elevada a la cual los anticuerpos pueden provocar aglutinación de eritro­
citos se conoce como amplitud térmica. Entre mayor sea ésta, mayor el riesgo de hemolisis 
clínicamente significativa, dependiendo de la temperatura ambiente.
• Las aglutininas frías se unen a los eritrocitos en los vasos superficiales, impiden el flujo capi­
lar y se produce acrocianosis.
• La hemolisis depende de la capacidad del anticuerpo de fijar complemento a la membrana del 
eritrocito; no se necesita aglutinación simultánea para este proceso. Esto se conoce como fi­
jación de complemento.
• Entonces, las lesiones de los eritrocitos se deben a lisis directa o aumento de la fagocitosis 
por los macrófagos.
• La lisis directa resulta de la propagación de la secuencia de complemento en su totalidad, sin 
embargo, la hemolisis intravascular grave por esta causa es poco frecuente.
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122 PARTE II Trastornos de los eritrocitos
Anemia hemolítica autoinmunitaria: tipo anticuerpo frío*
I. Mediada por aglutininas frías
A. Enfermedad por aglutinina fría crónica idiopática (primaria) (con frecuencia asociada 
con enfermedad clonal de Unfodto B)
B. Anemia hemolítica por aglutinina fría secundaria
1. Posinfecciosa (p. ej ..Mycoplasma pneumoniae o mononucleosis infecciosa)
2. Asociada con trastorno preexistente linfoproliferativo neoplásico de células B
II. Mediado porhemolisinas frías
B. Secundaria
ciada con trastornos reumáticos, en particular lupus eritematoso sistémico. 
Fuente: Williams Hematology, 8a ed, cap. 53, cuadro 53-1, p. 778.
• A menudo, los fragmentos C3b y C4b se depositan en la superficie del eritrocito, con el con­
siguiente estímulo para la fagocitosis. El eritrocito afectado puede ser engullido y destruido o 
liberado de nuevo en la circulación como esferocito por la pérdida de parte de la membrana 
plasmática.
• Los eritrocitos son liberados con una cubierta de C3dg, fragmento inactivo que los protege de 
la fijación de complemento adicional y de la aglutinación, pero que resulta en una prueba po­
sitiva de antiglobulina directa.
Características clínicas
• La hemolisis mediada por aglutinina fría explica de 10a20%de loscasosde anemiahemolí- 
tica autoinmunitaria.
• Las mujeres resultan afectadas con mayor frecuencia que los hombres.
• La hemolisis suele ser crónica, si bien se pueden presentar episodios de hemolisis aguda con 
los escalofríos.
• La acrocianosis es frecuente, no así la ulceración cutánea ni la necrosis.
• En la forma idiopática se puede observar ocasionalmente esplenomegalia.
• La hemolisis causada por la infección por Mycoplasma se desarrolla a medida que el paciente 
se recupera de la infecciónyes autolimitada, dura de 1 a 3 semanas.
• En pacientes con infecciones por Mycoplasma es poco frecuente la hemolisis clínicamente sig­
nificativa.
Resultados de laboratorio
• En general, la anemia es de leve a moderada. En el frotis de sangre, los eritrocitos muestran 
autoaglutinación (figura 25-1), policromasia y esferocitosis.
• En el síndrome crónico, los títulos séricos de aglutininas frías (por lo general IgM) pueden 
ser mayores de 1:100 000. La prueba de antiglobulina directa es positiva con reactivos anti­
complemento. La aglutinina fría (IgM) no es detectable porque se disocia rápidamente del 
eritrocito a los 37°C.
• Como regla, entre mayor el título de aglutinina fría, mayor la amplitud térmica, aunque hay 
excepciones (título bajo y amplitud térmica alta).
• Para las pruebas para títulos de aglutinina fría y de amplitud térmica se requieren muestras de 
sangre y separación del suero a 37°C.
• La especificidad anti-I se observa en enfermedades idiopáticas, M. pneumoniae y algunos 
casos de linfomas. Anti-i se presenta con mononucleosis infecciosa y linfomas. Es raro que 
los anticuerpos presenten otras especificidades, incluidos antígenos Pr, M o P.
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Anemia hemolítica criopática CAPÍTULO 25 123
Diagnóstico diferencial
• Cuando se presentan síntomas vasooclusivos periféricos, especialmente si están relacionados 
con bajas temperaturas (fenómeno de Raynaud), también se debe considerar la crioglobuli-
• En la anemia hemolítica inmunitaria inducida por fármacos, la prueba de antiglobulina direc­
ta puede también ser positiva, pero sólo para el complemento.
• La hemolisis autoinmunitaria de tipo mixto puede presentarse con una prueba de anti globuli­
na directa positiva para IgG y para complemento, además de títulos elevados de aglutinina
• La hemolisis episódica puede ser resultado de hemoglobinuria fría paroxística (ver más ade­
lante), hemoglobinuria paroxística nocturna (ver cap. 45) y hemoglobinuria de la marcha (ver 
cap. 20).
Terapia, evolución y pronóstico
• Es importante mantener caliente al enfermo; en casos leves, puede ser el único tratamiento 
necesario.
• El rituximab es útil en casos sintomáticos.
• Elclorambuciloy laciclofosfamidason útiles para casos crónicos más graves; puede ser útil 
el interferón-a.
• La esplenectomía y losglucocorticoidesen general no son de utilidad (podrían resultar efica­
ces en casos de amplitud térmica alta y títulos bajos), aunque los glucocorticoides en dosis 
muy altas pueden ser benéficos para pacientes gravemente enfermos.
• En pacientes en estado crítico, la plasmaféresis puede proporcionar alivio temporal.
• Por lo general, los pacientes con síndrome crónico se mantienen estables y la sobrevida es 
prolongada.
• Los síndromes posinfecciosos son autolimitados, se resuelven en unas cuantas semanas.
HEMOGLOBINURIA FRÍA PAROXÍSTICA__________________________________________________
• Formamuy rara de anemia hemolítica caracterizada por hemolisis masiva recurrente, poste­
rior a exposición al frío. Hace tiempo era máscomún por su relación con la sífilis. En niños se 
observa una forma autolimitada después de ciertos tipos de infecciones virales.
Patogenia
• A bajas temperaturas, el autoanticuerpo reactivo al frío (anticuerpo de Donath-Landsteiner), 
un anticuerpo IgG y proteínas tempranas del complemento se fijan a los eritrocitos en las ex­
tremidades. Una vez que se regresa a un ambiente de 37°C, la lisis se presenta como conse­
cuencia de la propagación de la secuencia clásica del complemento.
Características clínicas
• De 2 a 5% de los pacientes presenta anemia hemolítica autoinmunitaria; la incidencia de la 
anemia hemolítica puede exceder de 30% en la población pediátrica.
• Los paroxismos de hemolisis se asocian con síntomas sistémicos como rigidez, fiebre, mial- 
gias difusas, cefalea, los cuales, aunados a la hemoglobinuria, con frecuencia duran varias 
horas. También se puede presentar urticaria inducida por frío.
Resultados de laboratorio
• Es frecuente la hemoglobinuria con descenso rápido del nivel de hemoglobina; se asocia con 
niveles bajos de complemento. En el frotis de sangre se pueden observar esferocitos y eritro- 
fagocitosis.
• La prueba de anti globulina directa es positiva para complemento que cubre al RBC durante e 
inmediatamente después de un ataque; el propio anticuerpo de Donath-Landsteiner noes de­
tectado por la prueba porque fácilmente se disocia de los eritrocitos.
• El anticuerpo se detecta mediante la prueba bifásica de Donath-Landsteiner. Los eritrocitos 
son incubados con el suero del paciente a4°C y posteriormente se calientan a 37°C, punto en 
que se presenta hemolisis intensa.
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A B
FIGURA 25-1. Frotis de sangre. A. Amicucrpo reactivo al frío (IgM). Aglutinación de eritrocitos a temperatura 
ambiente. B. Misma sangre examinada a 37"C. Obsérvese la marcada disminución de la aglutinación. (Véase
• Es clásico que el anticuerpo (tipo IgG) tenga especificidad por los antígenos del grupo san­
guíneo P, aunque se han observado otras especificidades.
• El anticuerpo de Donath-Landsteiner es una hemolisina mucho más potente que la mayor 
parte de las aglutininas frías.
Diagnóstico diferencial
• Los pacientes con hemoglobinuria fría paroxística carecen de títulos elevados de aglutininas 
frías, lo cual la distingue de la enfermedad por aglutinina fría.
Terapia, evolución y pronóstico
• Los ataques se pueden prevenir evitando la exposición al frío.
• Ni esplenectomía ni glucocorticoides son útiles.
• La urticaria se puede tratar con antihistamínicos.
• Si se relaciona con sífilis, la hemolisis se resuelve con el tratamiento antibiótico de la infec-
• La hemoglobinuria fría paroxística posinfecciosa suele resolverse espontáneamente en días o 
semanas, aunque los anticuerpos pueden detectarse durante años.
• En la forma crónica i di opática, es frecuente la sobrevida a largo plazo.
• En los niños, la tasa de mortalidad puede ser alta.
Para una descripción más detallada, ver Charles H. Packman: Hemo- 
lytic Anemia Resulting from Immune Injury, cap. 53, p. 777, en IV/- 
(liams Hematology, 8a ed.
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