Enfermedad de von Willebrand

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CAPÍTULO 80
Enfermedad de von W illebrand
608 ^ | Q | i3 i¡2 3 I I I B Tras,ornos las Proteínas de coagulaciónPARTE X
La enfermedad de von Willebrand (VWD, von Willebrand disease) es resultado de anomalías 
cuantitativas y cualitativas en el factor de von Willebrand (VWF), una proteína plasmática que 
funciona como transportador para el factor VIII y como un vínculo adhesivo entre los tromboci - 
tos y la pared de los vasos sanguíneos lesionados. En el cuadro 80-1 se presenta la nomenclatura 
empleada en la exposición de las funciones del VWF
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA_______________________________________________________
• El VWF se sintetiza en las células endoteliales y en los megacariocitos.
• El cambio posterior a la traducción de la molécula incluye glucosilación, sulfatación y for­
mación de multímeros a través de la extensa formación de enlaces disulfuro.
• El VWF se almacena en los trombocitos y en los cuerpos de Weibel-Palade de las células en­
doteliales.
• La secreción del VWF desde los cuerpos de Weibel-Palade es constitutiva y, a la vez, regula­
da. Se libera a los multímeros de alto peso molecular con la mayor actividad como respuesta 
a agentescomo la trombina in vitro o la desmopresina (DDAVP) in vivo.
• Una proteasa específica para el procesamiento del VWF puede reducir el tamaño de los mul­
tímeros de alto peso molecular en el plasma.
• El VWFes importante en la agregación de trombocitos en sitios de lesión vascular.
• El VWFestabiliza al factor VIII mediante la formación de un complejo no covalente entre las 
dos proteínas.
Terminología relacionada con elfactor de von Willebrand y el factor VIII
Factor VIII:
Factor antihemofilico, la pro teína que es más escasa en el plasma de los pacientes con hemofilia 
A clásica y en la VWD; se le mide en ensayos de coagulación estándar 
Actividad de factor VIII (factor VIII:C):
La propiedad coagulante de la proteína del factor VIII (este término se emplea en ocasiones de 
manera intercambiable con factor VIII)
Antígeno de factor VII (VIII:Ag):
El determinante o los determinantes antigénicos sobre el factor VIII, medidos mediante inmu- 
noensayos, que pueden emplear anticuerpos polidonales o monodonales 
Factor de von Willebrand (VWF):
tiempo de sangrado normal y la estabilización del factor VIII 
Antígeno del factor de von Willebrand (VWFiAg):
El determinante o los determinantes sobre el VWF, medidos mediante inmunoensayo, que pue-
tienen interés histórico son antígeno relacionado con el factor VIII (VIIIR:Ag), antígeno del 
factor VIII, antígeno AHF y antígeno parecido a AHF 
La actividad de cofactor de la ristocetina (o: actividad de factor de von Willebrand; VWF:act)
normales, lavados o fijados P ^
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610 PARTE X Trastornos de las proteínas de coagulación
• Se ha descubierto una gran cantidad de mutaciones del gen del VWFy se han descrito más de 
20 subtipos distintos de la VWD. En el cuadro 80-2 se presenta una clasificación simplifica­
da de la VWD.
• Los tipos 1 y 3 son deficiencias del VWF normal, parciales (tipo 1) o completas (tipo 3).
• El tipo 2 incluye las alteraciones cualitativas de la estructura, la función del VWF, o ambas. 
La cantidad de VWF (antígeno VWF) en la enfermedad tipo 2 puede ser normal pero suele 
encontrarse disminuida.
• La VWD de tipo plaquetarioes una anomalía plaquetaria hereditaria debida a la mutación en 
la glucoproteína Ib (CD42b, c). Esta se revisa en el capítulo 76.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS
Tipo 1
• El tipo 1 contribuye para el 70% de los casos.
• Con frecuencia se transmite como rasgo autosómico dominante con expresión variable y pe­
netración incompleta (defecto heterocigoto).
• Los síntomas varían de manera considerable en las familias. En dos familias, sólo 65% de los 
individuos con padres y descendientes afectados presentaron síntomas significativos.
• Los síntomas pueden variar en el mismo paciente con el tiempo.
• Los problemas hemorrágicos más frecuentes son epistaxis (60%), formación fácil de equi­
mosis y hematomas (40%), Blenorragia (35%), hemorragia gingival (35%) y hemorragia gas­
trointestinal (10%).
• En algunas familias, puede existir una relación con la telangiectasia hemorrágica hereditaria.
• Es frecuente la hemorragia posterior al traumatismo.
• Las hemartrosis son poco frecuentes, excepto en relación con traumatismo.
• En pacientes con enfermedad leve a moderada, los síntomas pueden aliviarse hacia la segun­
da o tercera década de la vida.
• Durante el embarazo en pacientes con VWD de tipo 1, los niveles de actividad del factor VIH 
y el cofactor de la ristocetina suelen elevarse por arriba de 50%.
Tipo 2
• Los tipos 2A y 2B son los trastornos cualitativos del VWF más frecuentes. En el tipo 2A, la 
función del VWF está alterada. En el tipo 2B, la interacción entre el VWF y los trombocitos 
es disfuncional.
• Las variantes del tipo 2 suelen transmitirse como rasgos autosómicos dominantes. Represen­
tan 20 a 30% de los casos.
• La trombocitopenia se presenta en el tipo2B pero por lo general no es lo bastante grave como 
para contribuir a la hemorragia clínica.
• Los lactantescon el tipo 2B pueden presentar trombocitopenia neonatal.
• Los pacientes con el tipo 2N (con trastorno en la fijación del factor VIII a VWF) suelen pre­
sentar concentraciones un poco menores del factor VIII pero pueden presentar concentracio­
nes bajas compatiblescon hemofilia A grave.
Tipo 3
• La herencia puede ser autosómica recesiva (defecto homocigoto o heterocigoto compuesto).
• La hemorragia clínica mayor, que incluye hemartrosis y hematomas musculares, se presenta 
como en la hemofilia grave.
CARACTERÍSTICAS DE LABORATORIO______________________________________________
• En un paciente con sospecha de VWD, las pruebas iniciales de laboratorio han de incluir el 
ensayo de la actividad de VWF, antígeno VWF y actividad de factor VIII.
• Las pruebas adicionales que suelen realizarse son tiempo de sangrado, aglutinación plaqueta­
ria inducida por ristocetina y análisis del multímero del VWF (figura 80-1).
• Se debe tener mucho cuidado al interpretar estos resultados de laboratorio. El tiempo de san­
grado puede ser considerable en personas normales a causa de fármacos, como el ácido ace­
tilsalicílico u otros antiinflamatorios noesteroideos.
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Enfermedad de von Willebrand CAPÍTULO 80 611
FIGURA 80-1. Electroforesis en gel de agarosa de VWF plasmático. Se muestran los multímeros de VWF del plas­
ma de pacientes con varios subtipos de VWD. Los corchetes a la izquierda abarcan tres subunidades de multíme-
normal. Los carrilcsq5 a 7 «invariantes poco frecuentes de la VWD de tipo 2A. Las designaciones anteriores de 
estas variantes están indicadas entrc paréntesis pordebajo de les carriles (IIC al IIE).
plasma von Willebrand factor. Cleavage is present in normal individuals, increased in IIA and IIB von Willebrand 
Disease, but minimal in variants with aberrant structure of individual oligomers (types IIC, IID, and IIE). J Clin
• Muchas enfermedades menores pueden aumentar a lo normal la actividad del factor VIII, el 
antigeno VWF y la actividad del cofactor de la ristocetina.
• Las concentraciones de VWF pueden variar con el grupo sanguíneo. Los portadores del 
grupo sanguíneo O suelen presentar concentraciones bajas de VWF.
• Se encuentra una amplia variación en los resultados de ensayos repetidos para VWF o para la 
actividad de cofactor de la ristocetina en los mismos sujetos.
• A menudo se necesitan estudios repetidos, y el diagnóstico de exclusión de VWD suele re­
querir más de un conjunto de datos de laboratorio.
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
Diagnóstico prenatal
• En la mayoría de los casos, el fenotipo clínico de la VWD es leve y el diagnóstico prenatal se 
busca de manera esporádica.
• Se ha logrado el éxito en el diagnósticoprenatal con el empleo de técnicas de DNA en fami-
li as con VWD de tipo 3.
(Seudo)VWD de tipo plaquetario
• Se trata de un defecto plaquetario analizado en el capítulo 76. Puede distinguirse de la VWD 
mediante pruebas especiales de laboratorio.
VWD adquirida
• La VWD adquirida suele presentarse de manera tardía en la vida de un paciente sin antece­
dentes personales o familiares de hemorragias anormales.
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612 PARTE X Trastornos de las proteínas de coagulación
• Otra enfermedad suele estar presente, como trombocitemia esencial, hipotiroidismo, un tras­
torno benigno o maligno de linfocitos B, tumor sólido o defecto cardiaco o vascular.
• Varios fármacos, incluidos el ciprofloxacino y el ácido valproico, se han relacionado con la 
VWD adquirida.
• Los pacientes presentan niveles menores de actividad de factor VIH, antígeno VWF y cofac- 
tor de la ristocetina. Los multímeros grandes del VWF se han agotado en el plasma. El tiem­
po de sangrado suele ser prolongado.
• Al parecer, los autoanticuerpos al VWF son los responsables de la enfermedad en casi todos 
los casos, por lo general al causar una rápida depuración del VWF del torrente sanguíneo, 
pero algunas veces al interferir con la función del VWF.
• Las concentraciones menores de VWF también pueden deberse a la reducción en la síntesis 
(p. ej., hipotiroidismo), aumento de la destrucción (cardiopatía, algunos fármacos) o a la ad­
sorción selectiva a células tumorales.
• Laconfirmación del laboratorio de la VWD adquirida puede ser difícil, y tal vezel diagnósti­
co dependa de su aparición tardía, ausencia de antecedentes personales o familiares de hemo­
rragia, e identificación de enfermedad subyacente.
• El tratamiento suele orientarse al trastorno subyacente. A los pacientes refractarios se les 
debe tratar con glucocorticoides, intercambio de plasma o con inmunoglobulina intravenosa 
(IVIG).
• La hemorragia en pacientes con VWD adquirida se puede tratar con (dosis altas de) concen­
trado de VWF, DDAVP o factor Vila recombinante.
TRATAMIENTO, EVOLUCIÓN Y PRONÓSTICO_________________________________________
• Los objetivos del tratamiento consisten en corregir la deficiencia de VWF y acortar o corregir 
el tiempo de sangrado.
Desmopresina
• Los pacientes con VWD tipo 1 liberan multímeros de peso molecular inusualmente alto hacia 
el torrente sanguíneo durante 1 a 3 horas después de la infusión de DDAVP.
• El tratamiento con DDAVP aumenta, de 2 a 5 veces, los niveles iniciales de referencia de acti­
vidad del factor VIII, antígeno VWF y actividad de cofactor de la ristocetina en pacientes con 
VWD tipo 1, y en muchos casos también corrige el tiempo de sangrado anormal.
• Casi 80% de los pacientes del tipo 1 presentan excelentes respuestas a la DDAVP. Pocos pa­
cientes del tipo 2 y casi ninguno del tipo 3 responden de manera adecuada.
• La DDAVP se emplea de manera regular en pacientes con VWD del tipo 1 para tratar hemo­
rragia leve a moderada, o como profilaxis antes de la cirugía.
• En la medida de lo posible, se deben determinar los niveles de factor VIII y cofactor de risto­
cetina en los pacientes a quienes se les consi dera para tratamiento con DDAVP, de 1 a 2 horas 
después de la dosis preliminar.
• En el caso de los pacientes que se someten a cirugía, se puede administrar la DDAVP una 
hora antes de la intervención y repetirla cada 12 horas.
• La dosis usual es de 0.3 (j.g/kgen 100 mi de solución salina durante 30 a 45 minutos.
• La vasodilatación cutánea leve es frecuente, conduce a enrojecimiento facial, sensación de 
hormigueo, calor y cefaleas.
• Tal vez se necesite la restricción de líquidos debido a la posibilidad de que se desarrolle hipo- 
natremia dilucional, sobre todo en niños y pacientes quirúrgicos.
• Se han presentado reportes aislados de trombosis arterial (incluidos infarto del miocardio y 
angina inestable) debido a tratamiento con DDAVP.
• Es posible que la respuesta a la DDAVP sea reducida en pacientes que reciben dosis con una 
frecuencia mayor a cada 24 a 48 horas (taquifilaxis).
• La respuesta de la concentración del factor VIII y de la actividad del cofactor de la ristocetina 
se deben medir de manera regular en pacientes que reciben dosis frecuentes de DDAVP.
• Debe disponerse de concentrados que contengan VWF, crioprecipitado, o ambos, para su em­
pleo ante la posibilidad de que la DDAVP llegue a ser ineficaz.
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Enfermedad de von Willebrand CAPÍTULO 80 613
• Se ha alcanzado el éxito con la DDAVP en el tratamiento de los pacientes de tipo 2B, pero 
existe preocupación deque la liberación de multímeros de alto peso molecular ocasione agre­
gación plaquetaria y agravamiento de la trombocitopenia en algunos pacientes.
• Se dispone de una presentación intranasal de la DDAVP y, al parecer, resulta eficaz, pero su 
respuesta es muy variable.
Reemplazo de VWF
• A los pacientesque no responden a la DDAVP se les puede tratar concentrados de factor VIII 
que contienen VWF, con virus inactivados.
• En esencia, el tratamiento de reemplazo es empírico, y tiene el objetivo inicial de normalizar 
lasconcentraciones de factor VIII y acortar o normalizar el tiempo de sangrado.
• En caso de que la hemorragia clínica continúe, se debe administrar reemplazo adicional y se 
debe evaluar al paciente en busca de otras causas de sangrado que lleguen a requerir interven­
ción adicional.
• A los pacientes se les debe tratar por 7 a 10 días después de procedi mientos quirúrgicos ma­
yores, y por 3 a 5 días después de procedimientos menores.
• Puede presentarse hemorragia por más de un mes después del parto, y puede llegar a requerir­
se tratamiento prolongado en algunos casos graves.
• Los pacientes con VWD tipo 3 pueden desarrollar un autoanticuerpo contra el VWF, y re­
quieren de un tratamiento similar al de los inhibidores del factor VIII empleado en la hemo­
filia A.
Otros tratamientos
• Se han empleado estrógenos o anticonceptivos orales, de manera empírica, para la meno- 
rragia.
• Los inhibidores fibrinolíticos, como el ácido €-aminocaproico y el ácido tranexámico, pue­
den ser de utilidad junto con el tratamiento profiláctico para procedimientos dentales, y tam­
bién se han empleado de manera empírica en la menorragia o la epistaxis recurrente.
Para una descripción más detallada, ver Hill johnsen y David Gins- 
burg: von Willebrand Disease, cap. 127, p. 2069, en Williams Hema-
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