Mieloma

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508 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
CAPÍTULO 69 
M ie lo m a
DEFINICIÓN_________________________________________________________________________
• El mieloma es una neoplasia maligna de linfocitos B con diferenciación terminal (células 
plasmáticas) que produce una proteína de inmunoglobulina monoclonal completa, parcial 
(cadena ligera), o ambas.
• Las manifestaciones clínicas y de laboratorio son heterogéneas, pero suelen incluir:
— Una inmunoglobulina monoclonal en plasma, cadenas ligeras monoclonales en plasma y 
orina, o ambas. En casos poco frecuentes, las células no secretan una proteína monoclo-
— Disminuye la secreción de inmunoglobulina policlonal por parte de las células plasmáti­
cas normales resi duales, loque predispone ainfecciones.
— La proliferación de células de mieloma en la médula ósea conduce a hematopoyesis de­
fectuosa.
— Osteopatía osteolítica.
— Con frecuencia se presenta hipercalcemia como consecuencia de la osteólisis.
— Algunas veces se presenta disfunción renal como resultado del depósito de cadenas lige­
ras o por hipercalcemia.
• Casi 85% de los pacientes con mieloma de diagnóstico reciente que presentan enfermedad de 
bajo riesgo, definida por expresión de genes, responde de manera tan adecuada al tratamien­
to, que la expectativa de curación resulta factible.
EPIDEMIOLOGÍA_____________________________________________________________________
• El mieloma representa más de 1% de todas las neoplasias malignas y 10% de las neoplasias 
hematológicas.
• En Estados Unidos se ha mostradoque la incidencia de mieloma ajustada a la edad se ve afecta­
da porel género y la etnicidad: hombres caucásicos, 6.6/100 000 personas; mujeres caucásicas, 
4.2/100000; hombres de raza negra 13.7/100000, y mujeres de raza negra, 9.9/100000.
— La inci denci a de mieloma aumenta con la edad de manera exponencial, de los 40 años de 
edad en adelante. Casos ocasionales se presentan en individuosentre 20 y 40 años.
• El análisis del agregado de estudios no respalda la presencia de una función de agentes quími­
cos (como benceno u otros solventes, pesticidas, herbicidas y otros), como factores etiológicos.
• Al parecer, la radiación, alguna vez considerada etiológica, no lo es, de acuerdo con el ulte­
rior análisis de los datos en la población japonesa que sobrevivió a las explosiones de las 
bombas atómicas.
• Varios estudios indican un aumento del riesgo de mieloma en personas obesas y con sobrepe­
so. Esta relación puede estar mediada por el aumento en la secreción de IL-6 por parte de los 
adipocitos y el estroma del tejido adiposo.
ETIOLOGÍA Y PATOGENIA______________________________________________________________
• El mieloma puede deberse a errores en el proceso de viraje de la clase de inmunoglobulina, 
por hipermutación somática o por reorganización del gen del receptor de antígeno de seg­
mentos del gen variable (V), de diversidad (D) o de articulación (J) (recombinación VDJ), 
que conduce a errores inducidos por mutaciones (rotura de la doble hélice de DNA) y, por 
ejemplo, translocaciones que afectan el gen IgH, fusionándolo con genes que participan en la 
proliferación celular o en ¡a sobrevida de la célula, y que producen un cambio neoplásico en 
el progenitor del linfocito B tardío.
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Mieloma CAPÍTULO 69 509
• Entre los pacientes con gammapatia monoclonal esencial, la progresión hacia una neoplasia 
de linfocitos B progresiva (p. ej., linfoma, mieloma, amiloidosis AL) es de 1% por año.
— Varios pacientes con mieloma presentan un periodo precedente de gammapatia monoclo­
nal esencial.
• Las anormalidades genéticas se hacen evidentes mediante técnicas citogenéticas estándar e hi­
bridación in silu de fluorescencia (FISH) en dos terceras partes de los pacientes con mieloma.
• La hiperdiploidía del DNA se presenta en casi tres cuartas partes de todos los pacientes.
• Por lo general, existen múltiples alteraciones en cada cariotipo.
• El mieloma hiperdiploide suele presentar múltiples trisomías de cromosomas de número 
impar 3 ,5 ,7 ,9 , II, 15, 19 y 21.
• A menudo, el mieloma no hiperdiploide se relaciona con translocaciones del gen de cadena 
pesada de inmunoglobulina (IgH) localizado en el cromosoma 14q32, observado en casi dos 
terceras partes de los pacientes mediante FISH y, en algunos pacientes las translocaciones 
afectan el locus de cadena ligera \ en el cromosoma 22. Las translocaciones que afectan el 
locus k en el cromosoma 2 son poco frecuentes.
• Existen cinco principales reorganizacionescromosómicas que afectan al gen lgH( 14q32)y a 
un gen o varios genes localizados en otro cromosoma que representan casi 40% de todas las 
alteraciones genéticas observadas en el mieloma.
— Ilql3, gen de \a ciclina DI.
— 4pl6.3, gen del factor de crecimiento de fibroblastos, FGF-R3, y gen del dominio SET 
del mieloma múltiple MMSET.
— 6p21, gen de la ciclina D3.
— 16q23, gen del fibrosarcoma musculoaponeurótico (MAF).
— 20q ll, gen MAFB.
• Las alteraciones en la cantidad de copias del gen detectables mediante FISH y la hibridación 
genómica comparativa son importantes para la progresión de la enfermedad.
— Las alteraciones incluyen ganancia del cromosoma lq, pérdida de cromosoma lp.elimi- 
naciónde 13pyde I7p.
— La ganancia del gen AG02, importante en la regulación y expresión del microRNA, loca­
lizado en 8q24, se relacionacon un pronóstico malo.
— La activación mutacional de los oncogenes NRAS o KRAS y la inactivación de los genes 
supresores de tumores CDKN2A, CDKN2C, CDKNIB, PTEN, o una combinación de 
ellos, se relacionacon la progresión de la enfermedad.
— Los eventos posteriores incluyen la inactivación de TP53 y las translocaciones secunda­
rias de c-MYC.
• La interacción de la célula de mieloma con el microambiente de la médula ósea desempeña 
una función en la progresión de la enfermedad y en la resistencia a fármacos.
• Las lesiones óseas osteolíticas son la marca distintiva del mieloma avanzado, y se desarrollan 
con el tiempo en 70 a 80% de los pacientes.
CARACTERÍSTICAS CLÍNICAS Y PE LABORATORIO___________________________________________
• En el cuadro 69-1 se presenta un resumen de los criterios diagnósticos aceptados de manera 
frecuente para el mieloma.
• The International Myeloma Working Group ha publicado criterios simplificados (cuadro 69-2).
• El criterio más crítico de enfermedad sintomática y, por tanto, el inicio de la terapia, es la 
evidencia de alteración de órgano o tejido (daño de órgano terminal) que se manifiesta por 
anemia, hipercalcemia, lesiones líticas del hueso, insuficiencia renal, hiperviscosidad, ami­
loidosis o infecciones recurrentes, conocida como “CRAB”, por las iniciales en inglés de hi­
percalcemia, insuficiencia renal, anemia y lesiones óseas (cuadro 69-3).
• Los principales datos de importancia diagnóstica son un aumento de las células plasmáticas 
de la médula óseaen presencia de una proteína monoclonal sérica o urinaria.
— La extensión del infiltrado de célula plasmática neoplásica puede ir de un poco arriba del 
límite normal superior de 8 a 10% de las células de la médula ósea a un remplazo casi 
completo de la médula ósea con células de mieloma.
• El compromiso mielomatoso de la médula ósea suele causar anemia, pero la enfermedad 
avanzada también puede contribuir a neutropenia y trombocitopenia.
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510 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
Criterios para el diagnóstico de mieloma*
Criterios mayores:
Plasmaci tomas en la biopsia de tejido.
Plasmadtosis de la médula ósea con >30% de células plasmáticas.
Punto máximo de globulina monodonal en la electroforesis sérica >3.5 g/dl para 
globuli na (Ig) G o > 2.0 g/dl para IgA; 1.0 g/24 horas de excredón de cadenas ligeras KoXen 
la electroforesis de orina, en ausenda de amiloidosis.
Criterios menores:
Plasmadtosis de médula ósea de 10 a 30%.
Se presenta un máximo de globulina monodonal, pero menor que las concentraciones ya de­finidas.
Lesiones ósea líticas.
IgM <0.05 g/dl, IgA <0.1 g/dl o IgG <0.6 g/dl normales.
Fuente: W¡ll¡amsHematology,8aLed,cap. 109.cuadro 109-1,p. 1650.
Criterios simplificados para la clasificación del mieloma*
Proteína M en suero, orina, o en ambos.
Células plasmáticas1* (dónales) en la médula ósea o plasmacitoma.
Disfundón de órganos o tejidos relacionados (ROTI), lesión de órgano terminal, induidasle-
l’lááco’: ^ a d d i
ite: Williams Hematology, 8a ed.cap. 109. cuadro 109-2,p. 1650.
Criterios diagnósticos para el mieloma que requiere terapia
Presencia de una inmunoglobulina monodonal* en suero, orina, o ambos, además de células 
plasmáticas dónales en la médula ósea, plasmacitoma donal documentado, o ambos 
MÁS uno o varios de los siguientes:*
Elevación de calcio (>11.5 mg/dl) [>2.65 mmol/L]
Insufidenda renal (creatinina > 2 mg/dl)[ 177 |xmol/L o más]
Anemia (hemoglobina <10 g/dl o 2 g/dl* o 1.25 |xmol/L<NORMAL)
Osteopatía (lesiones líticas u osteopenia)
* Hemoglobina de 10 g/dl es 12.5 mmol/L [o 100 g/L].
Puente: WiJfiamsHemiitota^Saed.cap. 109. cuadro 109-3,p. 1651.
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Mieloma CAPÍTULO 69 511
• La sobreproducción de interleucina (IL)-6 por parte del estroma de la médula ósea, las célu­
las accesorias normales, las células del mieloma, o una combinación de ellas, puede contri­
buir a anemia por sobrerregulación en la producción hepática de hepcidina, que bloquea la li­
beración de hierro de los macrófagos e inhibe la absorción de hierroenel intestino.
• La trombocitopenia es poco frecuente en las fases tempranas del mieloma, aun con remplazo 
extenso de la médula ósea con las células del mieloma.
• La mayoría de los pacientes presenta una inadecuada respuesta a la eritropoyetina para el 
nivel de su anemia.
• Se presenta hemorragia en 15% de los pacientes con mieloma IgG y en 30% con mieloma 
IgA.
• La presencia de trombocitosis debe alertar sobre la posibilidad de hipoesplenismo, debido al 
depósito amiloide en el bazo.
• Los estados hipercoagulables pueden deberse a la estructura defectuosa de fibrina y la fibri- 
nólisis, debido al aumento en las concentraciones de inmunoglobulina, mayor resistencia ad­
quirida a la proteína C e incremento de la síntesis de citocinas proinflamatorias, como la IL-6.
• También se han reportado los anticoagulantes del lupusen relación con el mieloma.
Alteraciones de la inmunoglobulina
• Casi todos los pacientes con mieloma secretan una inmunoglobulina monoclonal que puede 
ser detectada mediante análisis de inmunofijación.
— Un estimado de 60% de los pacientes con mieloma presentan IgG monoclonal detectable 
(con frecuencia >3.5 g/dl), 20% tienen IgA monoclonal (por lo general > 2 g/dl) y 20% 
sólo presenta cadenas liggras de inmunoglobulina monoclonal. Sin embargo, el exceso de 
proteinuria de cadena ligera puede acompañar a los mielomas IgG, IgAyenespecial IgD.
• Como resultado del desarrollo de ensayos ultrasensitivos para las cadenas ligeras en suero, 
una proporción demasiado pequeña de pacientes puede presentar mieloma no secretor (sin 
proteínas monoclonales extracelularesevidentes).
• Los mielomas productores de IgD, IgE e IgM monoclonales, o de más de una clase de inmu­
noglobulina, son poco frecuentes.
• La presencia de una baja concentración de inmunoglobulina monoclonal en suero mediante 
electroforesis zonal debe alertar sobre la posibilidad de mieloma de IgD, en especial cuando 
se relaciona con exceso de cadenas ligeras \ en el suero y proteinuria de cadena ligera, por­
que 80% de los mielomas IgD son de la variedad de cadena ligera X.
— Aun pacientes con mieloma de tipo de cadena ligera, mieloma no secretor o mieloma IgD 
o IgE suelen presentar concentraciones disminuidas de IgG, IgA e IgM polidonales nor-
• La semivida de las cadenas ligeras libres es de 2 a 4 horas, loque proporciona un medio para 
evaluar con mayor rapidez los efectos del tratamiento en la masa de células del mieloma que 
con el seguimiento de la inmunoglobulina plasmática.
• Las inmunoglobulinas intactas tienen una semivida de 17 a 21 días, y las respuestas al trata­
miento en las concentraciones de inmunoglobulina son mucho más lentas como para volver­
se evidentes.
• Ahora también se incluye el restablecimiento de una proporción normal de cadenas ligeras k 
y X (0.3 a 1.6) en la definición de respuesta completa estricta de los Uniform International 
Response Criteria.
• El isotipo IgA afecta de manera adversa el resultado de análisis multivariado.
Datos de médula ósea
• Es posible que la médula ósea esté infiltrada de manera difusa, pero suele mostrar considerable 
variación entre sitios, en relación con la densidad de células del mieloma, en un paciente deter­
minado (compromiso localizado o nodular). También pueden presentarse patrones mixtos.
• En el aspecto citológico, las células del mieloma tienen parecido con las plasmáticas, y 
muestran varios grados de madurez.
• Las formas más agresivas de mieloma pueden presentar células más grandes, con un núcleo 
de localización central, que presenta cromatina abierta y nucléolos perforados, lo que indica 
aumento de actividad de transcripción.
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512 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
• A menudo, los osleoclastos aumentan y los osteoblastos disminuyen. El depósito amiloide, 
que se reconoce en la tinción con rojo Congo, puede ser difuso o localizado, y en ocasiones 
sólo perivascular.
• Es posible que se desarrolle mielodisplasia secundaria (eritrocitos dismórficos, granulocitos 
y megacariocitos) después de tratamiento prolongado con alquilantes.
— La pancitopenia en el contexto de una médula óseahipercelular debe llevar a estudios ci- 
togenéticos y FISH de interfase, para detectar los cambios genéticos suelen encontrarse 
en síndromes mielodisplásicosrelacionadoscon la terapia (ver el capítulo 42).
• En los estudios fenotípicos por citometría de flujo para identificar células plasmáticas madu­
ras, coexpresan CD56.
• En menos de 20% de los casos, las células plasmáticas expresan CD20 o CD 117 (KIT).
• Se deben efectuar estudios citogenéticos de metafase para identificar a la tercera parte de los 
pacientes con diagnóstico reciente que portan alteraciones citogenéticas relacionadas con un 
mal pronóstico, sobre todo hipodiploidía o alteraciones del cromosoma 1.
• El índice de células plasmáticas marcadas, como se determina mediante técnicas de timidina 
o bromodesoxiuridina tritiada, que supera 0.5% se relaciona con una sobrevida un poco más
Nefropatía
• Se presenta alguna forma de disfunción renal en 30 a 50% de los pacientes con mieloma al 
momento del diagnóstico, y hasta 10% de los pacientes requiere hemodiálisis durante su tra­
tamiento.
• La nefropatía por cilindros del mieloma es la causa más frecuente de disfunción renal y tam­
bién se le conoce como riñón de mieloma.
— El riñón de mieloma es causado por la formación de cilindros tubulares en la nefrona dis­
tal formados por la fijación de cadenas ligeras a la uromodulina (proteína de Tamm- 
Horsfall).
— El riñón de mieloma obstruye la nefrona distal y parte del asa ascendente de Henle y con­
tribuye al desarrollo de la nefritis intersticial.
— Existe considerable variación en la proclividad nefrotóxica de las cadenas ligeras (p. ej., 
las cadenas ligeras X son másnefrotóxicasque las de tipo k).
— La segunda causa más frecuente de nefropatía es la hipercalcemia.
• La amiloidosis AL relacionada con proteinuria de inmunoglobulina de cadena ligera suele 
presentarse como síndrome nefrótico, con poca secreción de cadenas ligeras en la orina, pero 
que puede llevar, con el tiempo, a insuficiencia renal (ver el capítulo 72).
— Los depósitos amiloides se puede detectar mediante tinción de rojo Congo.
— La amiloidosis AL es más frecuente en pacientes con proteínas de mieloma de cadena li­
gera X que en los de mieloma de cadena ligera k, sobre todo en quienes tienen proteínas 
de cadena ligera X que presentan regiones variables de inmunoglobulinapertenecientes 
al subgrupo de cadena ligera VIX.
• El diagnóstico diferencial de síndrome nefrótico en el paciente con mieloma ha de incluir 
trombosis de vena renal.
• El síndrome renal de Fanconi del adulto también es causada por cadenas ligeras k.
• La afectación de las células tumorales del riñón es poco frecuente.
— La biopsia renal puede ser de utilidad en el diagnóstico preciso del tipo de enfermedad
• Se ha desarrollado un novedoso filtro de diálisis que aparta las cadenas ligeras con mayor 
eficiencia.
• En general, el deterioro renal inducido por nefropatía de cilindros es (en parte) reversible en 
casi 50% de los pacientes.
Dolor
• El dolor experimentado por las personas con mieloma con frecuencia se debe a fracturas por 
compresión vertebral.
• El dolor localizado también puede ser inducido por crecimiento tumoral regional.
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Mieloma CAPÍTULO 69 513
Infecciones
• La infección es una causa principal de morbilidad y mortalidad en pacientes con mieloma.
• La hipogammaglobulinemia que refleja supresión de linfocitos B CD19+ lleva a la suscepti­
bilidad a organismos eneapsuíados.
• Las deficiencias en la función inmunitaria celular contribuyen a las infecciones recurrentes 
que se observan con frecuencia.
• Las anormalidades en la función de los linfocitos T son proporciones invertidas de linfocitos 
T CD4+/CD8+, alteración grave en el repertorio de linfocitos T y transducción anormal de 
señal intracelular que deteriora la activación de los linfocitos T.
• En pacientes con cifras bajas de CD4+ que persisten, se ha de considerar la profilaxis contra 
Pneumocystis jiroveci.
Neuropatía
• Por lo general, las anormalidades neurológicas son causadas por el crecimiento regional de 
las células del mieloma que comprimen la médula espinal o los pares craneales.
• Se observan polineuropatías con el depósito amiloide perineuronal o perivascular (vasos ner­
viosos).
Hiperviscosidad
• Se presenta hiperviscosidaden menos de 10% de los pacientes con mieloma.
— Los síntomas de hiperviscosidad se deben a problemas circulatorios, lo que lleva a dis­
función cerebral, pulmonar, renal o de otro órgano (ver el capítulo 70).
— Los pacientes con mieloma IgA presentan hiperviscosidad con mayor frecuencia que los 
pacientes con mieloma IgG.
— Entre los pacientes con mieloma IgG, quienes tienen tumores que expresan inmunoglo­
bulinas con la subclase IgG3 son los más susceptibles.
Enfermedad extramedular
• La leucemia de células plasmáticas (£2.0 X 109/L de sangre) es poco frecuente al momento 
de la presentación, pero se puede desarrollar en casi 5% de los pacientes, como una manifes­
tación de enfermedad terminal.
• Debe sospecharse afectación de órgano visceral de hígado, ganglios linfáticos, bazo, riñones, 
mamas, pleura, meninges y sitios cutáneos, en presencia de concentraciones séricas elevadas 
de deshidrogenasa del ácido láctico (LDH).
Compresión de la médula espinal
• A la compresión de la médula espinal se le ha tratado de manera tradicional con radioterapia 
local, laminectomía descompresiva, o ambas.
• En pacientes que sufren de enfermedad sistémica, suele emplearse quimioterapia que incluye 
pulsos de dexametasona de dosis alta, como parte de la combinación oral de dexametasona, 
talidomida diaria y 4 días de cisplatino en infusión continua, doxorrubicina, ciclofosfamida y 
etopósido (DT PACE).
— Se ha demostrado que DT PACE proporciona tratamiento eficaz. En ausencia de alivio de 
síntomas y de disminución del tumor en la MRI en un plazo de 1 semana, se debe añadir 
radiación local.
— Si lacompresión de la médula espinal se debe a colapso vertebral sin plasmacitoma iden- 
tificable en la MRI, tal vez la radiación no aporte beneficios, y la laminectomía descom­
presiva puede ser el tratamiento de elección.
— La dosis local de radioterapia a la médula espinal no debe exceder 30 Gy, y no se reco­
mienda el empleo liberal de radiación local para el tratamiento de fracturas costales, por­
que disminuye la tolerancia de la médula ósea a la quimioterapia.
EVALUACIÓN INICIAL DEL PACIENTE CON MIELOMA_________________________________________
• Entre los requisitos de evaluación mínimos se incluyen valoración de las cifras sanguíneas 
completas; estudios de proteína del mieloma; examen de frotis de sangre en busca de apila-
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514 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
mientos o de células circulantes de mieloma; una exploraci ón multiqufmica para la detección 
de hipercalcemia, azoemia, microglobulina-^ en suero, proteína C reactiva y elevación de 
LDH (cuadro 69-4).
• Los estudios de proteínas del mieloma deben incluir:
— Electroforesis de proteínas séricas.
— Ensayo de cadena ligera libre en suero, y recolección de orina de 24 horas para cuantifi- 
car la proteína urinaria total de 24 horas y medir la canti dad de cadenas ligeras.
— A las cadenas ligeras urinarias también se les conoce como “proteína de Bence Jones”.
— La inmunoñjación de suero y orina es necesaria para la determinación del isotipo de ca­
dena ligera y pesada de inmunoglobulina.
• La aspiración y la biopsia de médula ósea deben incluir estudios genéticos (p. ej., F1SH y ci- 
togenética) y citometría de flujo.
• La exploración radiográfica con frecuencia incluye un estudio de metástasis óseas.
• La MRI y la CT-PET son más sensitivas que el estudio óseo, y captan mejor la osteopatía 
temprana, la extensión de ésta y la enfermedad extramedular.
• La evaluación del corazón mediante ecocardiografía y electrocardiografía es útil para detec­
tar ami loi dosi s cardi aca.
• La medición del péptido natriurético cerebral y de la prohormona N-terminal del péptido na- 
triurético tipo B son útiles como pruebas de cribado para detectar disfunción cardiaca causa­
da por amiloidosis o por enfermedad por depósito de cadena ligera (LCDD).
Estadificación
• El sistema de estadificación Salmon-Durie se ha empleado por más de 30 años, pero se está 
remplazando con nuevos sistemas (cuadro 69-5).
• El Southwest Oncology Group introdujo un sistema de estadificación internacional (ISS) con 
base en dos parámetros con amplia disposición, microglobulina-flj y albúmina séricas, y re­
conoce tres etapas (cuadro 69-6).
— La etapa I está definida por microglobulina-fii <3.5 mg/L y albúmina £3.5 g/dl.
— La etapa II intermedia presenta características de la etapa I o III.
— La característica de la etapa III es microglobulina-P, >5.5 mg/L.
— Un punto débil del ISS es que no toma en cuenta la citogenética.
Estudios de imagen
• Los estudios radiográficos deben incluir ur 
cardiopulmonar, además de un examen óse 
de huesos largos.
| Evaluación del mieloma múltiple
Cifra hemática completa y cifra diferencial; examen de frotis sanguíneo.
Cribado químico, incluidos calcio, creatinina, deshidrogenasa del ácido láctico, BNP, proBNP.
Electroforesis de proteínas séricas, inmunoñjación, cuantificación de inmunoglobulinas, cade­
nas ligeras libres en suero.
Recolección de orina de 24horas para electroforesis de proteínas, inmunoñjación, cuantifica­
ción de inmunoglobulinas que incluyen cadenas ligeras.
Aspirado de médula ósea y biopsia mediante trépano con citogenética de metafase, FISH, inmu- 
nofenotipo; matriz genética e índice de mareaje de células plasmáticas (de estar disponible). 
Examen óseo e MRI; CT-PET (si están disponibles).
terventricular; ECG.
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Sistema de Estadificación Internacional (ISS)
Etapa I: 28% M|32 <3.5
ALB 23.5
Etapa II: 39% M&,<3.5
ALB <3.5
M^2 3.5 a 5.5
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516 B U Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática 
DIAGNÓSTICO DIFERENCIAL
PARTE VIII
• En el cuadro 69-7 se presentan los criterios diagnósticos para el mieloma. 
TRATAMIENTO Y PRONÓSTICO
Tratamiento del mieloma con diagnóstico reciente
• El objetivo del tratamiento del mieloma ha cambiado de lograr el control de la enfermedad a 
alcanzar una sobrevida libre de enfermedad a largo plazo, si noesquela cura.
• En cuatro estudios prospectivos aleatorizados europeos se encontró que el autotrasplante de 
citoblastos hematopoyéticos (HSCT) confiere sobrevida libre de evento superior, total, o 
ambos, cuando se le comparó con tratamiento de quimioterapia estándar.
• Vincristina, doxorrubicina y dexametasona (VAD) se han empleado durante mucho tiempo 
como la quimioterapia de inducción estándar, pero se ha remplazado por la llegada de nuevos 
fármacos.
• Deben evitarse las combinaciones que incluyen alquilantes, porque estos fármacos pueden 
lesionar los citoblastos hematopoyéticos normales y dificultar su cosecha para el trasplante 
autólogo posterior.
• Un panel del International Myeloma Working Group recomienda recolectar los citoblastosen 
los primeros seis ciclos de tratamiento con esquemasque contienen talidomida, lenalidomida 
o bortezomib.
• El concepto de dos autoHSCT secuenciales (en tándem) se basó en la noción de que, en la 
leucemia aguda del adulto, no se observó curación a menos de que se alcanzara una tasa de 
remisión completa de 40%. Debido aque un solo trasplante produce una tasa de 20%, se tiene 
la hipótesis de que un tándem de autoHSCT produciría una tasa de remisión completa de
— En estudios se reportó que los pacientes que más beneficios obtenían de un segundo tras­
plante eran los que no lograron por lo menos una muy buena remisión parcial posterior al 
primer trasplante.
• El tratamiento de combinación con nuevos fármacos logra tasas de remisión completa com­
parables a las obtenidas con autoHSCT.
• Los nuevos fármacos superan las implicaciones pronosticas adversas de ciertos cambios cito- 
genéticoscomolaeliminaciónde 13,t(4; 14), o del 17p.
• Tal vez no sea adecuado usar las tasas de remisión completa como un marcador sustituto para 
el posible resultado.
— Una remisión completa por 3 años en lugar del simple logro de la remisión es crítica para 
la sobrevida a largo plazo.
Mieloma sintomático
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Mieloma CAPÍTULO 69 517
— Los pacientes que lograron una remisión completa y recurrencia subsecuente presenta­
ron un pronóstico inferior, en comparación con los pacientes que nunca alcanzaron una 
remisión completa.
• En otroestudio, el bortezomib se combinócon 4 días de dexametasona oral, talidomida diaria 
y 4 días de cisplatino por infusión continua, doxorrubicina, ciclofosfamida y etopósido (DT 
PACE).
— La sobrevida total, la sobrevida libre de evento y la duración de la remisión completa 
fueron altas y sin precedentes.
— Se logró una curación anticipada en el orden de 50%, en 85% de los pacientes que pre­
sentaron un perfil de expresión de genes de bajo riesgo.
— La eliminación de 17p fue la única característica citogenética adversa para los pacientes 
con este esquema.
Tratamiento para el paciente que no es apto para trasplante
• La edad límite tradicional para el autotrasplante es de 65 años, aunque pacientes de edad más 
avanzada deben considerarse para trasplante, siempre y cuando tengan órganos con buena
• La atención estándar para los pacientes de edad avanzada consta de melfalán y prednisona.
• A partir de cuatro ensayos controlados aleatorizados se sugiere que melfalán, prednisona y 
talidomida (MPT) proporcionan beneficios significativos, en comparación con MP solo.
— La combinación de bortezomib, melfalán y prednisona (VMP) puede ser un esquema ini­
cial alterno en pacientes de edad avanzada.
— En el ensayo clínico se mostró una remisión completa de casi 30% y remisión parcial de 
90% con una sobrevida total a 15 meses de hasta 90%, que fue mucho mejor que la de los 
controles históricos tratadoscon MP (66%).
• El tratamiento de combinación con lenalidomida, bortezomib y dexametasona en pacientes 
con mieloma de diagnóstico reciente presentaron una tasa de respuesta parcial de 100%, y 
casi 75% logró una tasa de respuesta parcial muy buena o la mejor en uno de los estudios.
— Con un seguimiento medio de 21 meses, la tasa de sobrevida libre de progresión y la de 
sobrevida total estimadas a 18 meses para el tratamiento en combinación con o sin tras­
plante de citoblastos fue de 75 y 97%, respectivamente.
• El bortezomib puede causar neuropatía periférica, citopenia transitoria o reactivación del 
herpes zoster. Este último necesita profilaxis anti viral.
• La combinación de melfalán, prednisona y lenalidomida también puede ser útil como trata­
miento inicial del paciente de edad avanzada.
— En un estudio se reportó una tasa de respuesta completa de casi 25%, con una sobrevida 
libre de eventos a 1 año cercana a 90%.
• En pacientes con poli neuropatía previa, tal vez sea prudente evitar el bortezomib y la talido­
mida, mientras que la lenalidomida puede ser menos adecuada para pacientes con disfunción
• En pacientes con tromboembolia previa, es mejor evitar talidomida y lenalidomida. La pre­
sencia de anormalidades citogenéticas favorece el empleo de VMP o, quizás, de melfalán, le- 
nali domi day pre dni sona.
• Lacombinación de talidomida y dexametasona fue superior a la dexametasona sola.
• A los pacientes con exposición previa a la talidomida, tal vez podría tratárseles mejor con al­
guno de los otros fármacos nuevos.
• La combinación de lenalidomida y dexametasona presentó actividad en pacientes que no ha­
bían recibido bortezomib y en quienes recibieron tratamiento previo.
• En el estudio aleatorizado de fase III APEX se halló una sobrevida total media de 30 meses en 
el grupo bortezomib, contra 24 mesesenel grupo de dexametasona.
• El tratamiento para los pacientes con recurrencia o refractarios depende de diversos factores, 
como el tiempo transcurrido desde el último tratamiento; la exposición previa a nuevos fár­
macos, solos oen combinación; y las comorbilidades inducidas por el fármaco (como neuro­
patía, disfunción renal y pérdida de la reserva fisiológica del paciente).
— El predictor más importante del pronóstico al momento de la recurrencia fue la califica­
ción de riesgo del gen 70.
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518 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
• El alto riesgo de recurrencia, a menudo caracterizada por creci miento rápido o aun explosivo 
del mieloma, tiene un mal pronóstico, que requiere de una reinducción inmediata, con un es­
quema de combinación potente, como VTD-PACE, seguido por trasplante de último recurso, 
sobre todo en pacientes que han obtenido beneficios por más de 3 años a partir de los tras­
plantes iniciales.
Alotrasplante de citoblastos hematopoyéticos (AloHSCT)
• La experiencia inicial con el alotrasplante mieloablativo no ha sido estimulante debido a su 
alta mortalidad, que va de 30 a 50%.
• Con el fin de combinar el efecto citorreductor del tratamiento de dosis alta con el beneficio 
del efecto de injerto contra mieloma (GVM, graft-versus-myeloma), un solo autoHSCT se 
empleó de manera inicial, seguido casi a los 3 meses con un aloinjerto de intensidad dismi­
nuida, un concepto al que también se le conoce como auto“mini”aloinjerto en tándem.
— No existen estudios que comparen el autoHSCT en tándem de manera prospectiva con el 
auto “mini” aloinjerto en tándem.
• Morbilidad y mortalidad significativas, con una mortalidad postrasplante de 11 a 18% con 
enfermedad injerto contra anfitrión (GVHD, graft-versus-host disease) crónica, que se pre­
senta en 43 a 74% de los pacientes.
• La GVHD no protegió de la recurrencia.
• Casi dos terceras partes de los pacientes que presentaron citogenética de metafase normal, lo 
que indica enfermedad de bajo riesgo, llegaron a vivir hasta 7 años.
• El auto“mini”aloinjerto en tándem se debe li mitar a pacientes con enfermedad de alto riesgo 
en quienes la morbilidad y mortalidad iniciales elevadas pueden ser más aceptables.
• Las alteraciones cromosómicas de eliminación de 13ode 17p están relacionadas con un mal 
pronóstico para los pacientes que reciben un aloinjerto.
• A los pacientes de bajo riesgo tienen muy buenos resultados con los actuales métodos de au­
toHSCT, sobre todo cuandose combinan con nuevos fármacos, lo que dificulta la justifica­
ción del sometimiento de esos pacientes al aloinjerto.
• El aloinjerto de rutina para mieloma no se puede recomendar en el caso de pacientes de ries­
go alto.
Vigilancia de marcadores de enfermedad para documentar la respuesta y la recurrencia
• Los criterios para evaluar la respuesta desarrollados por el European Bone Marrow Trans­
plant Registry han sido remplazados por un nuevo sistema para evaluar la respuesta, los In­
ternational Uniform Response Criteria propuestos por el International Myeloma Working 
Group (cuadro 69-8).
• Los puntos finales de sobrevida incluyen la sobrevida libre de progresión, la libre de evento y 
la libre de enfermedad.
• La enfermedad estable ya no se emplea como medida de tratamiento eficaz.
• La duración de la respuesta se calcula a partir de la aparición de la respuesta y sólo se conta­
biliza en el subgrupo de los pacientes que responden.
• Las características de la enfermedad pueden cambiar con las recurrencias sucesivas: se pre­
senta evolución clonal, lo que lleva a la pérdida de inmunoglobulinas completas secretadas 
con antelación y virar a sólo secreción de cadena ligera (“Bence Jones de escape”) o pérdida 
completa de la capacidad secretora de inmunoglobulina, a menudo relacionada con disemi­
nación extramedular, mejor caracterizada por el aumento de las concentraciones de LDH y 
las lesiones encontradas en el examen de CT-PET.
— En ocasiones, la anemia no explicada o pancitopenia que acompaña a la desaparición de 
las proteínas marcadoras del mieloma, requiere de un inmediato examen de la médula 
ósea para detectar la recurrencia fulminante.
• Se deben realizar determinaciones mensuales de proteínas del mieloma durante el tratamien­
to de inducción.
• Después de dos a cuatro ciclos de inducción y antes del autoHSCT basado en altas dosis de 
melfalán, debe estadificarse de nuevo la enfermedad, lo que incluye el examen de la médula 
óseaconcitogenéticae MRI, CT-PET, o ambas, de lesiones indicadoras.
— Esta nueva estadificación debe determinar si se ha reducido la enfermedad intramedular 
o extramedular.
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Criterios de respuesta uniforme para el InternationalMyelonia Working Group
CR Inmuno fijación negativa de suero y orina y desaparición de cualquier plasma -
citoma de tejido blando y < 5% de células plasmáticas en la médula ósea.'
sCR CR, como se definió antes.
Proporción FLC normal y
Ausencia de células clónales en la médula ósea' por inmunohistoquímica o in- 
munofluorescencia.*
VGPR Componente M en suero y orina detectable porinmunofijación pero no en
electroforesis o con una reducción de 90 o mayor del componente M en sue­
ro, además de componente M en orina < 100 mg por 24 horas.
PR >50% de reducción de la proteína M en suero y reducción déla proteína M en
orina de 24horas en >90% o a <200 mg por 24horas.
Si la pro teína M en suero y orina no es cuantificable, es necesaria una disminu­
ción >50% en la diferencia entre las concentraciones de FLC afectadas y no 
afectadas, en lugar de los criterios de Ig monoclonal.
Si las Ig monoclonales en suero y orina no son cuantificables, y el ensayo de cade­
nas ligeras libres en suero tampoco lo es, se requiere > 50% de reducción en las 
células plasmáticas en lugar de la pro teína M, siempre y cuando el porcentaje 
de referencia de células plasmáticas en médula ósea haya sido >30%.
Además de los criterios incluidos antes, también se requiere una reducción 
>50% en el tamaño de los plasmad tomas de tejido blando, si seles midió 
como referencia.
Falta de cumplimiento con los criterios de CR, VGPR, PR o enfermedad pro­
gresiva.
)CD38+J“ yCD56+ftcrlc,CD19-yCD45—;;2) CD38+JI",,CD138+,CD56+ + yCD28+;3) CD138+,
CD 19 - , CD56++ y CD 117+.
Fuente: Williams Hematology, 8a ed, cap 109,cuadro 109-8, p. 1670.
• El monitoreode la enfermedad se debe realizar por lo menos cada mes durante el primer año, 
y por lo menos cada dos menos después de éste.
Pronóstico
• El pronóstico de mieloma se determina por tres factores:
— Factores del paciente (p. ej., edad, condiciones de comorbilidad).
— Biología del tumor y carga de la enfermedad (sensibilidad celular intrínseca al fármaco).
— Tipo de tratamiento aplicado (como nuevos derivados de la talidomida e inhibidores del 
prote asoma).
• Algunos datos citogenéticos relacionados con un mal resultado son:
— Hipodiploidía y eliminaciones de 13qy 17pl3.
— Mutaciones en el locus del gen supresor de tumor TP53.
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520 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
— Las ganancias y translocaciones del cromosoma 1 se relacionan con mieloma más agresi­
vo y avanzado.
— La ganancia de la región lq21 (amplq2l) aumenta de casi 40% en el momento del diag­
nóstico a 70% en la recurrencia.
• Tanto la proporción de células con Iq2l como el número de copias aumenta con la 
recurrencia, loque sugiere la existencia de un efecto de dosis de genes que participa en 
la resistencia al fármaco.
• El gen CÁTS/B localizado en lq21 controla la transición de G1 aS del ciclo celular y se 
le ha vinculado con una sobrevida libre de progresión más breve posterior al 
autoHSCT
• La hiperdiploidía, que representa casi la mitad de los pacientes con citogenética anormal y 
que afecta las ganancias no aleatorias de los cromosomas 3 ,5 ,7 ,9 ,11 ,15 ,19y 21, se relacio­
na con enfermedad quimiosensitiva y una mejor sobrevida total.
• La translocación t( 11; 14) también confiere un mejor resultado.
• La FISH de interfase no depende del reciclaje de células y puede detectar células anormales 
hasta en 80 a 90% de los casos.
— La FISH también puede detectar la translocaciones con silencio citogenético.
• En el Eastern Cooperative Oncology Group, se han reconocido tres grupos de pronósticos 
diferentesen pacientes tratados con quimioterapia convencional:
— Se tipificó un mal pronóstico mediante t(4; 14), t( 14; 16), eliminación de 17p, o una com­
binación de ambos.
— Un pronóstico intermedio mediante 13q, perosin t(4; 14), t( 14; 16) oeliminación de 17p.
— Un grupo de buen pronóstico que presenta t(l 1; 14) o que carece de anormali dades.
• Las eliminaciones de 13q, t(4; 14) y de 17p están relacionadas con sobrevidas libre de evento 
y total más cortas.
• En el análisis multivariado, sólo la eliminación de 17p y la t(4; 14) predijeron de manera inde­
pendiente las sobrevidas libre de evento y total.
MANIFESTACIONES ESPECIALES DE LA ENFERMEDAD
Mieloma IgM
• El mieloma IgM es diferente de la macroglobulinemia de Waldenstrom (ver el capítulo 70).
• Células plasmáticas, en lugar del infiltrado linfoplasmacítico, se observa que dominan la mé­
dula ósea del mieloma.
• El DNA-aneuploidía y la presencia de lesiones óseas líricas respaldan el diagnóstico de mie­
loma.
Plasmacitoma solitario
• El plasmacitoma solitario de hueso o de tejido blando requiere la ausencia de indicadores de 
enfermedad sistémica, como la plasmacitosis de la médula ósea, o bien otras lesiones líticas o 
de tejido blando.
• Radioterapia a dosis de 40 a 50 Gy al plasmacitoma.
— Casi 50% de los pacientes con plasmacitoma solitario presentan concentraciones bajas de 
inmunoglobulina monoclonal en suero u orina, y suelen desaparecer con la radioterapia.
• La CT se recomienda para la evaluación de enfermedad ósea temprana.
• La detección de una lesión solitaria con MRI (confirmada por citología) en el contexto de 
gammapatia monoclonal esencial cambia el diagnóstico a plasmacitoma solitario.
• En contraste con la mayoría de los pacientes con mieloma de células plasmáticas, los que pa­
decen plasmacitoma solitario o gammapatia monoclonal esencial presentan concentraciones 
normales de inmunoglobulina sérica.
• Los plasmacitomas solitarios múltiples se puede observar desde el principio como resultado 
de estudios avanzados con MRI y PET, o se pueden desarrollar con el tiempo en casi 5% de 
los pacientes con aparente plasmacitoma solitario (cuadro 69-9).
• Las imágenesaleatorias de médula ósea son negativas.
• Los pacientes con plasmacitomas solitarios de tejido blando a menudo se pueden curar con 
radiación local adecuada (dosis de por lo menos4.5 Gy).
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Plasmacitomas solitarios multiples (± recurrentes)
Médula ósea normal
of monodonal ga
íternational Myeloma Working Group. Criteriafor the classification 
nyeloma and related disorders: a report of the International Myelo- 
19,2003 (Table IX).
• En contraste, esta técnica de tratamiento local falla en la mayoría de los pacientes con plas­
macitoma solitario de hueso.
• La radiación local, por lo general administrada con dexametasona en dosis alta, también pre­
senta una función paliativa para el tratamiento de lesiones localizadas.
Amiloidosis AL
• Cuando están presentes las características clínicas de insuficiencia cardiaca congestiva, sín­
drome nefrótico, malabsorción, coagulopatía, erupción cutánea (erupción de la mucosa 
bucal, ojos de “mapache”) o la neuropatía, debe realizarse una búsqueda cuidadosa de ami­
loidosis primaria (ver el capítulo 72).
Mieloma asintomático
• El mieloma asintomático es una forma de mieloma en que no existe evidencia de lesión de 
órgano terminal al momento del diagnóstico.
• La enfermedad asintomática progresa a mieloma activo en más de 80% de los pacientes con 
seguimiento por 25 años.
• El riesgo de progresión a mieloma se correlaciona con la proporción de células plasmáticas 
en la médula ósea (mayor o menor de 10%) y el peso de la inmunoglobulina monoclonal 
(mayor o menor de 3.0 g/dl).
• Mientras que la progresión de la gammapatía monoclonal esencial a enfermedad progresiva 
por neoplasia de linfocitos B es lineal durante 25 años de observación (1%/año), el riesgo de 
progresión del mieloma asintomático disminuye con el tiempo: 10%/año en los primeros 5 
años, 3%/añoen los siguientes 5 años, y 1%/año en los 5 años posteriores.
• En el pasado, a los pacientes con mieloma asintomático se les ha vigilado sin tratamiento, 
hasta que se presenta evidencia de progresión.
• Una vezque se ha establecido el diagnóstico, mediante la cuidadosa vigilancia de los marca­
dores de enfermedad durante un periodo de 2 a 3 meses, a estos pacientes se les ha tratado 
con terapia con talidomida más bisfosfonatoen algunas instituciones.
COMPLICACIONES EMERGENTES PEI NUEVO TRATAMIENTO DEL MIELOMA_____________________
• Los pacientes con mieloma están en mayor riesgo de trombosis venosa profunda y de embo­
lia pulmonar.
— En particular cuando factores conocidos de riesgo están presentes: antecedente de trom- 
boembolia venosa previa (VTE), inmovilización, deshidratación, o una combinación de
• La incidencia de VTE es mayor durante los primeros 3 a 4 meses después del diagnóstico, y 
se presenta en casi 3 a 4% de los pacientes que reciben dexametasona sola o MP, pero es 
mucho mayor cuando los fármacos nuevos se combinan con dexametasona y melfalán.
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522 PARTE VIII Enfermedades linfoides dónales y de célula plasmática
— Se han descrito varias anormalidades procoagulantes en presencia de mieloma, entre las 
que se incluyen lesión endotelial, interferencia por paraproteína con estructura de fibrina, 
elevación de los multímeros de von Willebrand, factor VIII aumentado, disminución de 
la proteína S y resistencia adquirida a la proteína C activada.
• La incidencia de VTE con talidomida como fármaco único es de 2 a 4% en pacientes recién 
diagnosticados y en los que presentan recurrencia, comparable con la observada con dexame­
tasona solaocon MP, loque indica que la talidomida sola no aumenta el riesgo de VTE.
— Sin embargo, el riesgo de VTE aumenta de manera significativa cuando la talidomida se 
combina con dexametasona, melfalán, doxorrubicina, ciclofosfamida, o con alguna otra 
quimioterapia de fármacos múltiples.
— Casi todas las VTE se presentan en los primeros 60 días de tratamiento.
• Al parecer, la lenalidomida como agente único no aumenta la VTE, por lo menos en el con­
texto de recurrencia de mieloma, pero se relaciona con un aumento notorio en el riesgo de 
VTEcuando la lenalidomida se combina con dexametasona.
• El bortezomib no aumenta, al parecer, el riesgo de VTE.
• La prevención de VTE se basa en la evaluación tendente a conocer los factores de riesgo para 
VTE:
— Relacionados con el mieloma (hiperviscosidad, trastorno recién diagnosticado).
— Relacionados con el tratamiento (dexametasona en dosis alta [>480 mg/mes], doxorru­
bicina, quimioterapia de fármacos múltiples).
— Factores individuales (edad, antecedente de VTE, trombofilia hereditaria, obesidad, in­
movilización, vía venosa central, infecciones, cirugía, administración de eritropoyetina).
— Factores relacionados con comorbilidades (infección aguda, diabetes, disfunción cardia-
• Los factores de riesgo relacionados con la terapia son los que más influyen en la ecuación de 
riesgo de VTE.
• Se recomienda la siguiente tromboprofilaxis:
— Acido acetilsalicílico en una dosis estándar de 325 mg/día o una dosis menor de 81 mg/ 
día para pacientes con un factor de riesgo, o sin él.
— Heparina de bajo peso molecular (LMWH) una vez al día, o warfarina a dosis completa, 
en caso de que dos o más factores de riesgo estén presentes, o si existen riesgos relaciona­
dos con el tratamiento.
• En general, la duración recomendada de laprofilaxisesde 6 a 12meses.
• La profilaxis a largo plazo puede estar indicada en algunos pacientes.
Neuropatía periférica
• La neuropatía periférica inducida por bortezomib y talidomida debe diferenciarse de otras 
causas, como neuropatías paraneoplásicas, antecedente de quimioterapia con fármacos neu- 
rotóxicos (vincristina o cisplatino), diabetes o amiloidosis AL.
• Si se presenta debilidad o asimetría significativas, se ha de recurrir a una interconsulta neuro- 
lógica, juntocon estudios de electromiografía y conducción nerviosa.
• Los inhibidores de proteasoma más selectivos, de segunda generación, como el carfilzomib, 
pueden tener menos neurotoxicidad.
• Cuando la lenalidomida se combina con bortezomib puede presentar un efecto neuropro-
• El tratamiento sintomático para la neuropatía inducida por talidomida y bortezomib suele in­
cluir gabapentina, pregabalina o anti depresivos tricíclicos.
Bisfosfonatos
• Los bisfosfonatos son análogos sintéticos y estables del pirofosfato inorgánico.
• Los bisfosfonatos que se emplean con más frecuencia en el mieloma son el pamidronato y el 
ácido zoledrónico.
• En la actualidad, la mayoría de los expertos recomienda tratamiento con bisfosfonatos du­
rante 2 años, con tratamiento extendido para pacientes seleccionados con enfermedad ósea
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Mieloma CAPÍTULO 69 523
Osteonecrosis de la mandíbula
• La osteonecrosis de la mandíbula (ONJ) es una enfermedad “ósea” grave, relacionada con el 
tratamiento con bisfosfonato que afecta a la mandíbula y se presenta, de manera característi­
ca, como infección con necrosis ósea en la mandíbula o el maxilar.
• La ONJ suele presentarse como dolor, entumecimiento en el área afectada, o ambos, además 
de edema de tejido blando, drenado y movilidad de las piezas dentales.
• El riesgo de desarrollar ONJ aumenta con la duración de la exposición al bisfosfonato y es de
• Un factor predisponente adicional para ONJ es el procedimiento dental invasivo, como la ex­
tracción.
• Casi 50% de los pacientes afectados presentó trabajo dental previo al desarrollo de ONJ.
• Para prevenir la ONJ, los pacientes se han de referir a evaluación dental antes de iniciar los 
bisfosfonatos intravenosos, y se les debe aconsejar que mantengan una excelente higiene 
bucal y que eviten los procedimientos dentales mientras se reciben estos fármacos.
• La profilaxis antibiótica previa a los procedimientos dentales puede disminuir la incidencia 
de ONJ en pacientes que reciben terapia con bisfosfonatos.
• Los pacientes que han desarrollado ONJ espontánea presentan un riesgo mucho mayor de 
ausencia de cicatrización y recurrenciade la ONJ.
Para una descripción más detallada, ver Frits van Rhee, Elias Anais- 
■ sie, Edgardo Angtuaco, Twyla Bartel, Joshua Epstein, Bijay Nair, John 
Shaughnessy, Shmuel Yaccoby, Bart Barlogie: Myeloma, cap. 109, 
^ p. 1645, en Williams Hematology, 8a ed.
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