Daclatasvir

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NUEVOS FÁRMACOS Panorama Actual del Medicamento 2015; 39 (380): 49-53
HEPATITIS C
El virus de la hepatitis C (VHC) se 
clasifica dentro de la familia Flavivi-
ridae por ser un virus envuelto, de 
aproximadamente 50 nm de diáme-
tro, con una sola cadena de ARN en 
sentido positivo (5’-3’), formando 
parte del género Hepacivirus. Su 
prevalencia global se estima entre 
150 y 180 millones (2-3 % de la po-
blación general), con una inciden-
cia anual de 3-4 millones de nuevos 
casos. En España, la prevalencia de 
la infección por VHC C se sitúa en 
torno al 1,2-1,7% de la población 
general, lo que supone en torno 
a 800.000 personas infectadas, la 
mayoría aún sin diagnosticar; más 
del 50% de los pacientes que han 
necesitado un trasplante de hígado 
son pacientes con hepatitis C que 
han evolucionado a una enferme-
dad hepática terminal.
Existen varios genotipos del VHC. 
En Europa y EEUU, el más fre-
cuente es el 1 (70% de los casos), 
seguido por el 2 y 3 (25%). El 2 (a y 
b) y 4 (b, c, e y m) son más frecuen-
tes en África del Norte y Central, y 
el 6p y 2i en Asia. En concreto, en 
Europa predomina el genotipo 1b, 
seguido de 2a, 2b, 2c y 3a; por su 
parte, en Norte América predomina 
el genotipo 1a, seguido de 1b, 2a, 
2b y 3a.
Una vez en el interior del hepato-
cito, el virus de la hepatitis C (VHC) 
utiliza la maquinaria celular para re-
plicarse. La expresión del ARN viral 
conduce a la síntesis de una única 
proteína (poliproteína) de gran ta-
maño (3.011 aminoácidos), que 
requiere de la acción de varias pro-
teasas para dar lugar a las formas 
activas de las proteínas virales, que 
incluyen a tres proteínas estructu-
rales (E) y a siete no estructurales 
(NS). Esta poliproteína (C(F)-E1-E2-
p7-NS2-NS3-NS4A-NS4B-NS5A-
NS5B) genera al menos diez proteí-
nas maduras al ser procesada por 
la señal peptidasa del retículo en-
doplásmico, liberando las proteínas 
C, E1, E2 y p7 que forman la cáp-
side o núcleo viral (C), la envoltura 
de la partícula (E1 y E2) y p7 que 
se parece intervenir en la liberación 
del genoma al formar canales ióni-
cos en la envoltura viral; la región 
de las proteínas no estructurales 
(NS2-NS5B) que participan en la 
replicación son procesadas por dos 
enzimas virales: NS2 y NS3 que 
generan un corte autocatalítico en 
las regiones NS2-NS3 y NS3-NS4A 
respectivamente y permiten la for-
mación del complejo proteasa de 
serina NS3/4A que procesa el resto 
de la poliproteína viral, provocando 
la maduración de las proteínas 
NS4B, NS5A y NS5B con función 
de polimerasa de ARN dependiente 
de ARN (NS5B) y de fosfoproteína 
(NS5A); por el momento, la función 
de la proteína NS4B no está plena-
mente comprendida.
Las proteínas NS toman el ARN 
viral formando un complejo de re-
plicación – sistema replicón – que 
es asociado a membranas citoplas-
máticas modificadas. La capacidad 
de replicación del VHC es enorme, 
calculándose en un billón (1012) el 
número de nuevos virus que son 
capaces de ser producidos durante 
un día en una persona infectada.
La proteína NS3 del VHC es una 
enzima multifuncional ya que pre-
senta en el primer tercio de su es-
tructura una actividad de proteasa 
de serina y en el resto una función 
de ARN helicasa DexH/D que re-
vierte el enrollamiento de cadenas 
dobles de ARN formadas durante la 
replicación viral. El extremo NS4A 
es una proteína anfipática de 54 
aminoácidos que se asocia no co-
valentemente con las cadenas A0 
y A1 de NS3 y provoca una reor-
ganización en su estructura, optimi-
zando así la actividad de proteasa 
de NS3; además NS4A promueve 
la localización del complejo NS3/4A 
a la membrana del retículo endo-
plásmico donde es procesada la 
poliproteína viral.
Por su parte la proteína NS5A es 
una proteína intensamente fos-
forilada que, una vez escindida 
de la poliproteína viral, localiza a 
las membranas donde se une a la 
fracción 3’-terminal del ARN viral 
recién sintetizado y participa en la 
replicación del genoma viral, en 
parte a través de interacciones con 
la ARN polimerasa dependiente del 
ARN viral (NS5B). Finalmente, la 
NSB5 es la ARN polimerasa depen-
diente del ARN viral que desarrolla 
un papel esencial en la replicación 
del ARN viral, utilizando la cadena 
RESUMEN
El daclatasvir es un agente antiviral activo frente a virus de la hepatitis C 
(VHC), que actúa inhibiendo específicamente la proteína NS5A, una proteína 
con diversas funciones relacionadas con la replicación del VHC y el ensam-
blaje de los viriones. Ha sido autorizado para el tratamiento, en combinación 
con otros medicamentos, de la hepatitis C crónica en adultos. Presenta un 
mecanismo de acción diferente de los fármacos hasta ahora utilizados y su 
potencia antiviral es, sin duda, muy elevada, actuando – al menos in vitro 
– sobre todos los genotipos de VHC. No obstante, el daclatasvir tiene una 
baja barrera de resistencia a las mutaciones para algunos genotipos, parti-
cularmente para 1a, 2a, 2b y 3a. Aunque actualmente está siendo objeto 
de varios ensayos clínicos, los datos clínicos disponibles hasta ahora para el 
daclatasvir no son equiparables en cantidad ni en diversidad a los de sime-
previr y, especialmente, de sofosbuvir; en este sentido, es particularmente 
relevante la muy escasa experiencia clínica actual en pacientes con cirrosis 
o enfermedad hepática avanzada.
Daclatasvir
DAKLINZA® (Bristol-Myers Squibb)
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Panorama Actual del Medicamento
de este última como molde para 
nuevas cadenas y catalizando el 
proceso de polimerización de los 
ribonucleótido-trifosfato (rNTP) du-
rante este proceso de replicación, 
siendo responsable de producir la 
hebra de ARN complementaria – 
ARN(-) – que servirá de molde para 
fabricar las auténticas hebras de 
ARN viral – ARN(+) –, que a su vez 
podrán ser de nuevo replicados y 
traducidas, o bien empaquetados 
en las proteínas estructurales para 
formar nuevas partículas virales de 
VHC, que son liberadas mediante 
un proceso de exocitosis.
En el año 2011 se produjo un 
cambio notable en el panorama 
terapéutico de la hepatitis C, al co-
mercializarse el boceprevir y el te-
laprevir – la primera generación de 
inhibidores selectivos y reversibles 
de la proteasa NS3 – para el trata-
miento de pacientes infectados por 
VHC de tipo 1, tanto no tratados 
previamente (naïve) como tratados, 
en combinación con peginterferón 
alfa y ribavirina (terapia triple). En 
estas circunstancias, las tasas de 
respuesta tanto en pacientes naïve 
como en pretratados llegaban a do-
blarse prácticamente (de un 40% a 
un 70%, en término medio), permi-
tiendo acortar la duración del trata-
miento en muchos de los pacientes 
de 48 a 24 semanas. Sin embargo, 
boceprevir y telaprevir presentan un 
perfile toxicológico importante que 
obliga a suspender el tratamiento 
en un porcentaje de pacientes ne-
tamente superior a los tratados solo 
con peginterferón alfa y ribavirina, 
amén de un amplio abanico de in-
teracciones farmacológicas, lo cual, 
asociado con la propia complejidad 
del tratamiento, dejaba un amplio 
margen para la mejora.
Tras esta primera generación de 
inhibidores de la proteasa del VHC 
ha llegado una nueva oleada de 
agentes con propiedades farmaco-
dinámicas, farmacocinéticas y toxi-
cológicas más satisfactorias, que 
está en la fase final del proceso de 
autorización o ya la han recibido. Se 
trata del asunaprevir, inhibidor de la 
NS3); simeprevir, faldaprevir y va-
niprevir, inhibidores duales de NS3 
y NS4A; daclatasvir y ledipasvir, de 
la NS5A; y sofosbuvir y deleobuvir, 
de la NS5B (Cuéllar, 2014).
ACCIÓN Y MECANISMO
El daclatasvir es un agente antivi-
ral activo frente a virus de la hepa-
titis C (VHC), que actúa inhibiendo 
específicamente la proteína NS5A, 
una proteína con diversas funcio-
nes relacionadas con la replicación 
del VHC y el ensamblaje de los vi-
riones. Ha sido autorizado para el 
tratamiento, en combinación con 
otros medicamentos, de la hepatitis 
C crónica en adultos.
Daclatasvir es el primero de la 
clase de los inhibidores de NS5A 
yel inhibidor de VHC más potente 
hasta ahora conocido. El fármaco 
se une selectivamente en concen-
traciones picomolares a la proteína 
NS5A, alterando su localización 
subcelular, sus procesos de hiper-
fosforilación e inhibiendo la sínte-
sis de ARN viral. La proteína NS5A 
es una proteína intensamente fos-
forilada que, una vez escindida 
de la poliproteína viral, localiza a 
las membranas donde se une a la 
fracción 3’-terminal del ARN viral 
recién sintetizado y participa en la 
replicación del genoma viral, en 
parte a través de interacciones con 
la ARN polimerasa dependiente del 
ARN viral (NS5B).
A pesar de su extraordinaria ac-
tividad frente al VHC, que se ma-
nifiesta en prácticamente los ge-
notipos virales más comunes (1a, 
1b, 2a, 2b, 3a, 4a, 5a y 6a), el da-
clatasvir tiene una baja barrera de 
resistencia a las mutaciones para 
algunos genotipos, particularmente 
para 1a, 2a, 2b y 3a, mientras que 
dicha barrera es bastante más ele-
vada para los genotipos 1b, y 4a. 
El grado de susceptibilidad (ex-
presado como EC50
1) de las cepas 
salvajes (no mutadas) oscila entre 
0,003 nM (1b) y 0,26 (3a), lo que 
implica una diferencia de casi 100 
veces en potencia antiviral.
La mayoría las mutaciones más 
resistentes en la NS5A del VHC de 
genotipo 1a se deben a la sustitu-
ción de un solo aminoácido, siendo 
una de las más peculiares la Q30E 
(sustitución de glutamina por ácido 
glutámico en la posición 30), lo 
que eleva la EC50 a 111 nM, 18.500 
veces mayor que en el tipo salvaje 
(0,006 nM). Otras mutaciones úni-
cas que confieren resistencia a da-
clatasvir en genotipo 1a son M28T, 
Q30E, Q30H, Q30R, Q30S, L31M, 
L31V, Y93C y Y93H, con valores 
de EC50 entre 1 y 111 nM; algunas 
mutaciones dobles, como Q30R-
L31M y Q30H-Y93H también pro-
ducen altos niveles de resistencia a 
al genotipo 1a (EC50 410-868 nM); 
por el contrario, estas mutaciones 
– salvo la Q30H-Y93H – no afectan 
sustancialmente a la sensibilidad al 
daclatasvir por los VHC de geno-
tipo 1b. La mutación L31M reduce 
la susceptibilidad al daclatasvir de 
los genotipos 2a y 2b en 440 y 
1 EC50% es la concentración efectiva para 
inhibir el 50% de los virus.
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DAClATASvIR NUEVOS FÁRMACOS
2.600 veces, respectivamente. La 
frecuencia de cepas mutadas en-
contradas en pacientes no tratados 
previamente oscila entre el 1% y el 
7% para el genotipo 1a, llegando al 
60% en los genotipos 2.
ASPECTOS MOlECUlARES
Daclatasvir presenta una carac-
terística estructura simétrica, en 
la que destacan básicamente dos 
aspectos fundamentales. En pri-
mer lugar, el núcleo central de 
la molécula está formado por un 
grupo bifenilo ligado por sus dos 
extremos a sendos anillos imida-
zólicos, formando los cuatro anillos 
aromáticos un amplio sistema reso-
nante, de alta densidad electrónica, 
el cual facilita la unión a la proteína 
NS5A, estabilizando su estructura 
y bloqueando sus funciones. En 
segundo lugar, se aprecian sendas 
estructuras en los extremos de la 
molécula que emulan secuencias 
peptídicas (son, en realidad, carba-
matos), que facilitan la inserción del 
fármaco en los huecos (bolsillos) de 
la proteína.
A diferencia de las proteínas NS3 
(inhibidas por simeprevir, telaprevir 
y boceprevir) y NS5B (sofosbuvir), 
no se ha identificado ninguna fun-
ción enzimática específica hasta el 
momento para la proteína NS5A, 
aunque es crucial en la producción 
de virus y se ha demostrado que 
está implicada en la modulación de 
la respuesta inmune del huésped y 
en la patogenicidad y la replicación 
del VHC. La proteína NS5A del VHC 
tiene 447 aminoácidos y su forma 
activa es como un homodímero 
que se organiza en tres ámbitos di-
ferentes, de los cuales el dominio 
I es el más conservado y con una 
estructura más compleja. La NS5A 
puede existir en estado fosforilado 
o hiperfosforilado.
Daclatasvir tiene un mecanismo 
único, con un sitio de unión simé-
trico. Los anillos de bifenilo des-
cansan en la parte superior de los 
dos grupos metilo del aminoácido 
Thr(T)95 en los dos monómeros de 
la NS5A. Los anillos de los dos resi-
duos Tyr(Y)93 extienden el canal hi-
drófobo para acomodar el resto del 
grupo bifenilo y uno de los anillos 
laterales del daclatasvir. Las cade-
nas de Lys(K)26, Ile(I)27, y Ile(I)28 
de las dos α-hélices y Pro(P)97 de 
cada monómero completan las es-
quinas hidrófobas, permitiendo que 
el fármaco se ajuste fácilmente en 
la ranura hidrófoba formada en la 
esquina de los bolsillos de la pro-
teína NS5A. Los restos Arg(R)30 y 
Gln(Q)54 forman cuatro enlaces de 
hidrógeno simétricos con daclatas-
vir (Barakat, 2014).
EFICACIA Y SEGURIDAD 
ClÍNICAS
La eficacia y la seguridad del da-
clatasvir en la indicación autorizada 
han sido contrastadas mediante 
dos ensayos clínicos principales 
de fase III, tanto en pacientes naïve 
(no tratados previamente) como en 
aquellos pretratados. En todos los 
casos, la variable primaria de efica-
cia utilizada fue la tasa de pacientes 
con respuesta virológica sostenida, 
es decir, aquellos con niveles séri-
cos de menos de 25 copias/ml de 
ARN del VHC, medidos 12 sema-
nas después de haber finalizado 
el tratamiento completo antiviral 
(RVS12). La dosis empleadas fue-
ron de 60 mg/24 h de daclatasvir, 
400 mg/24 h de sofosbuvir, 500 o 
600 mg/12 h (según peso) de riba-
bvirina, en todos los casos por vía 
oral, y de la peginterferón alfa-2a 
fue de 180 µg/semana, por vía sub-
cutánea.
El estudio principal (AI444040; 
Sulkowski, 2014) es un ensayo clí-
nico abierto y multicéntrico reali-
zado sobre 211 pacientes en total, 
en el que se incluyeron pacientes 
con infección por VHC de geno-
tipo 1a/1b no tratados previamente 
(naïve, 126 pacientes) o pretratados 
y con fallo virológico a boceprevir/
telaprevir (41 pacientes), así como 
pacientes naïve con VHC de geno-
tipo 2/3 (44 pacientes).
Los pacientes naïve con VHC de 
genotipo 1a/1b fueron aleatoria-
mente asignados a un tratamiento 
de 12 semanas con daclatasvir 
y sofosbuvir, con o sin ribavirina 
(DAC/SOF/RBV12, DAC/SOF12) o 
de 24 semanas (DAC/SOF/RBV24, 
DAC/SOF24); los pacientes pretra-
tados con boceprevir/telaprevir y 
con fallo virológico y los pacientes 
naïve con VHC de genotipo 2/3 fue-
ron tratados durante 24 semanas 
(DAC/SOF/RBV24, DAC/SOF24).
En los pacientes naïve con VHC de 
genotipo 1a/1b (122), la mediana 
de edad era de 54-56 años, un 51% 
eran varones y un 80% eran de raza 
blanca; la mediana de la carga viral 
era de 6,1-6,8 log10 (1,3-6,3 millo-
nes de copias de ARN por ml). Un 
79% presentaban VHC de genotipo 
1a y el 21% restante 1b. La tasa 
global de respuesta (RVS12) fue del 
98,2% con DAC/SOF/RBV (con ri-
bavirina) y del 100% con DAC/SOF 
(sin ribavirina). Las tasas fueron 
del 100% en ambos grupos de 24 
semanas de duración (DAC/SOF/
RBV24 y DAC/SOF24), del 100% 
con DAC/SOF12 y del 95,1% con 
DAC/SOF/RBV12.
En los pacientes con VHC de ge-
notipo 1a/1b pretratados y con fallo 
virológico al boceprevir/telaprevir 
(41) la mediana de edad era de 
57-59 años, un 61% eran varones y 
un 90% eran de raza blanca; la me-
diana de la carga viral era de 6,3-
6,4 log10 (2,0-2,5 millones de copias 
de ARN por ml). Un 80% presenta-
ban VHC de genotipo 1a y el 20% 
restante 1b. La tasa global de res-
puesta fue del 98% tanto con DAC/
SOF/RBV24 (con ribavirina) como 
DAC/SOF24 (sin ribavirina).
Finalmente, en los pacientes con 
VHC de genotipo 2/3 naïve (44) 
la mediana de edad era de 50-52 
años, un 50% eran varones y un 
86% eran de raza blanca; la me-
diana de la carga viral era de 6,7-
6,9 log10 (5,0-7,9 millones de copias 
de ARN por ml). Un 59% presenta-
ban VHC de genotipo 2 y el 41% 
restante 3. La tasa global de res-
puesta fue del 93,2%, un 92,9% 
con DAC/SOF/RBV24 (con ribavi-
rina) y un 93,3% con DAC/SOF24 
(sin ribavirina). Considerando espe-
cíficamente los genotipos virales, 
la tasa de respuesta viral sostenida 
fue del 96,2% para el genotipo 2 y 
del 88,9% para el 3.
El estudio AI444042 es un ensayo 
clínico abierto y multicéntrico rea-
52
Panorama Actualdel Medicamento
lizado sobre 125 pacientes naïve 
con infección por VHC de genotipo 
4, asignados aleatoriamente a re-
cibir peginterferón alfa y ribavirina 
(IFN/RBV), junto con daclatasvir 
(60 mg/24 h) o placebo. En aque-
llos pacientes que mostraron nive-
les indetectables de ARN viral, se 
completó el tratamiento hasta la 
semana 24, mientras que los res-
tantes siguieron recibiendo la com-
binación IFN/RBV hasta la semana 
48. La mediana de edad de los 
pacientes era de 48 años, un 73% 
eran varones y un 77% eran de raza 
blanca; la mediana de la carga viral 
era de 5,7 log10 (0,5 millones de 
copias de ARN por ml). La la tasa 
de respuesta viral sostenida fue del 
81,7% con daclatasvir vs. 42,9% 
con placebo.
Los datos de seguridad clínica 
del daclatasvir muestran un perfil 
toxicológico benigno, sin efectos 
adversos específicos, que motiva 
la suspensión del tratamiento solo 
en el 1-2% de los casos. En el en-
sayo clínico principal ninguno de 
los pacientes experimentó nin-
gún evento adverso de grado 3/4 
relacionado con el tratamiento, a 
pesar de recibir también sofosbu-
vir y, en algunos pacientes, riba-
virina. Los eventos adversos más 
comunes fueron fatiga (31,7% 
para DAC/SOF/RBV12 vs. 30,6% 
para DAC/SOF/RBV24, y 31,7% 
para DAC/SOF12 vs. 25,0% para 
DAC/SOF24), cefalea (14,6% vs. 
26,5% y 14,6% vs. 18,8%) y náu-
sea (12,2% vs. 20,4% y 17,1% vs. 
10,0%).
ASPECTOS INNOvADORES
El daclatasvir es un agente antivi-
ral activo frente a virus de la hepa-
titis C (VHC), que actúa inhibiendo 
específicamente la proteína NS5A, 
una proteína con diversas funcio-
nes relacionadas con la replicación 
del VHC y el ensamblaje de los vi-
riones. Ha sido autorizado para el 
tratamiento, en combinación con 
otros medicamentos, de la hepatitis 
C crónica en adultos.
La eficacia de la combinación 
con sofosbuvir ha sido claramente 
demostrada en pacientes con ge-
notipo viral 1, 2, 3 y 4, con tasas 
de respuesta viral sostenida por 
encima del 90%. En el caso de los 
genotipos 1a y 1b también se ha 
demostrado esta misma elevada 
tasa de respuesta en pacientes 
que habían experimentado un fallo 
viral previo a boceprevir o telapre-
vir. Presenta un perfil de seguridad 
muy benigno, con efectos adversos 
inespecíficos (fatiga, cefalea, náu-
sea) y poco intensos.
Se trata de un nuevo agente ac-
tivo frente al VHC que presenta un 
mecanismo de acción diferente de 
los fármacos hasta ahora utiliza-
dos y su potencia antiviral es, sin 
duda, muy elevada, actuando – al 
menos in vitro – sobre todos los 
genotipos de VHC. No obstante, el 
daclatasvir tiene una baja barrera 
de resistencia a las mutaciones 
para algunos genotipos, parti-
cularmente para 1a, 2a, 2b y 3a. 
Aunque actualmente está siendo 
objeto de varios ensayos clínicos 
(16 en la Unión Europea; EMA, 
2015), los datos clínicos disponi-
bles hasta ahora para el daclatasvir 
no son equiparables en cantidad ni 
en diversidad a los de simeprevir 
y, especialmente, de sofosbuvir; 
en este sentido, es particularmente 
relevante la muy escasa experien-
cia clínica actual en pacientes con 
cirrosis o enfermedad hepática 
avanzada.
La última versión de la Guía de 
Práctica Clínica de la Asociación 
Europea para el Estudio del Hígado 
(EASL, 2014) establece como op-
ciones preferentes de tratamiento 
de la hepatitis C crónica producida 
por VHC de genotipo 1a y 1b las 
combinaciones de sofosbuvir o de 
simeprevir con peginterferon alfa + 
ribavirina. Como alternativas reco-
mienda daclatasvir junto con pe-
ginterferon + ribavirina, sofosbuvir 
+ simeprevir durante 12 semanas 
o sofosbuvir + daclatasvir durante 
12 o 24 semanas, según las con-
diciones de los pacientes. Para 
el genotipo 2 se recomienda una 
combinación de ribavirina y sofos-
buvir durante 12 semanas (16-20 en 
casos de pacientes cirróticos). Para 
el genotipo 3, la combinación es de 
sofosbuvir con peginterferon alfa-
2a y ribavirina durante 12 semanas, 
y como alternativas ribavirina y so-
fosbuvir durante 12 semanas (no 
aconsejable en pacientes cirróticos) 
o sofosbuvir y daclastavir durante 
12 (naïve) o 24 semanas (pretrata-
dos). Para los cuadros asociados al 
genotipo 4, se aconseja el simepre-
vir durante 12 semanas asociados 
a peginterferón y ribavirina durante 
24 o 48 semanas (naïve o pretra-
tados), citándose como alternati-
vas peginterferón más ribavirina y 
daclastavir durante 24 semanas 
o sofobuvir y ribavirina durante 24 
semanas.
Tras la primera oleada de anti-
virales específicos frente al VHC, 
con boceprevir y telaprevir, que 
ciertamente modificaron en 2011 
el pronóstico y las expectativas 
terapéuticas en este campo, el 
daclatasvir forma parte de una se-
gunda oleada – junto con simepre-
vir y sofosbuvir, incorporados en 
2014 – que completa el perfil de 
mecanismos farmacológicos rela-
cionados con el bloqueo de la pro-
teasa del VHC. Estos tres fárma-
cos, con el sofosbuvir a la cabeza 
como referente, presentan eleva-
das tasas de curación en diversos 
subtipos de pacientes, a través de 
regímenes orales sencillos y bien 
tolerados, con la particularidad de 
que permiten eliminar en algunos 
casos la otrora imprescindible pre-
sencia del interferón alfa e incluso 
de la ribavirina en el tratamiento, 
origen de importantes y frecuen-
tes efectos adversos, amén de 
acortar sustancialmente la dura-
ción del tratamiento y con ello fa-
cilitar la adherencia al mismo y su 
tolerabilidad.
A esta tríada de nuevos inhi-
bidores de la proteasa del VHC 
habrá que añadir próximamente 
otros fármacos, como ledipasvir 
o asunaprevir, pero ya no aporta-
rán nuevos mecanismos y es poco 
probable que se mejoren sustan-
cialmente la tasa de respuesta 
viral (ya muy elevada); también 
es inminente la autorización de 
combinaciones (combos) de va-
rios antivirales en formulaciones 
únicas, al estilo de las existentes 
para el tratamiento de la infección 
por VIH.
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DAClATASvIR NUEVOS FÁRMACOS
VALORACIÓN
Daclatasvir
 DAKLINZA® (Bristol-Myers Squibb)
Grupo Terapéutico (ATC): J05AE. ANTIINFECCIOSOS SISTÉMICOS. Antivirales de acción directa: inhibidores de la proteasa.
Indicaciones autorizadas: Tratamiento, en combinación con otros medicamentos, de la hepatitis C crónica en adultos.
VALORACIÓN GLOBAL: INNOVACIÓN IMPORTANTE. Aportación sustancial a la terapéutica estándar. ♣ ♣ ♣
Novedad clínica: Alta tasa de eficacia, posibilidad de asociar con otros tratamientos actualmente en vigor y utilidad en cua-
dros refractarios a los tratamientos actuales o en pacientes en los que el tratamiento estándar está contraindicado. ⇑
Novedad molecular: Mecanismo de acción innovador ⇑
Novedad toxicológica: Mejora el perfil toxicológico con relación a la terapia farmacológica estándar. ⇑
 − Barakat KH, Anwar-Mohamed A, Tuszynski JA, Ro-
bins MJ, Tyrrell DL, Houghton M. A refined model of 
the HCV NS5A protein bound to daclatasvir explains drug-
resistant mutations and activity against divergent genoty-
pes. J Chem Inf Model. 2014 Apr 14. dx.doi.org/10.1021/
ci400631n
 − Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos. 
Bot PLUS WEB. https://botplusweb.portalfarma.com/
 − Cuéllar Rodríguez S. Sofosbuvir (Sovaldi) en hepatitis C. Pa-
norama Actual Med. 2014; 38 (377): 835-40.
 − European Medicines Agency (EMA). Daklinza®. European 
Public Assessment Report (EPAR). EMA/401520/2014; 
EMEA/H/C/003768. http://www.ema.europa.eu/docs/en_
GB/document_library/EPAR_-_Public_assessment_report/hu-
man/003768/WC500172849.pdf
 − European Medicines Agency (EMA). Clinical trials for da-
clatasvir. https://www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/
search?query=daclatasvir (23 de enero de 2015)
 − European Association for the Study of the Liber (EASL). 
Recommendations on Treatment of Hepatitis C 2014. http://
www.easl.eu/_newsroom/latest-news/easl-recommenda-
tions-on-treatment-of-hepatitis-c-2014
 − Sulkowski MS, Gardiner DF, Rodriguez-Torres M, Reddy 
KR, Hassanein T, et al; AI444040 Study Group. Daclatas-
vir plus sofosbuvir for previously treated or untreated chro-nic HCV infection. N Engl J Med. 2014; 370(3): 211-21. doi: 
10.1056/NEJMoa1306218.
BIBLIOGRAFÍA
FÁRMACOS RELACIONADOS REGISTRADOS ANTERIORMENTE EN ESPAÑA
Fármaco Medicamento® Laboratorio Año
Boceprevir Victrelis Merck Sharp Dohme 2011
Telaprevir Incivo Janssen Cilag 2011
Simeprevir Olysio Janssen Cilag 2014
Sofosbuvir Sovaldi Gilead 2014
Daclatasvir Daklinza Bristol-Myers Squibb 2015