Diagnostico y Tratamiento de las Enfermedades Digestivas (382)

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Epidemiología
La HCH es la causa hereditaria más frecuente de cirrosis hepática. Afecta a 1 de 
cada 200-400 individuos caucásicos blancos de descendencia nor-europea (especial-
mente de origen nórdico o celta). Es infrecuente en población indígena de África, 
Asia y América del Sur. Estudios epidemiológicos del gen HFE en población sana 
chilena permiten estimar que la prevalencia de la mutación homocigota C282Y sería 
de 1/6.250 personas, lo cual es significativamente menos frecuente que en población 
norteamericana (1/270) y australiana (1/188).
Etiopatogenia
La forma más frecuente de HCH es la relacionada a mutaciones del gen HFE. 
Esta corresponde a una enfermedad autosómica recesiva asociada a mutaciones en 
el brazo corto del cromosoma 6 (mutaciones gen HFE) cercano al locus para HLA. 
La mutación principal asociada al gen HFE es la mutación homocigota Cys282Tyr 
(C282Y, causada por un polimorfismo 845G) que se observa en 80-85% de los pa-
cientes con fenotipo de HH en Europa, Estados Unidos y Australia. El 0,2% de los 
caucásicos es homocigoto, y hasta 6% heterocigoto para esta mutación. Las otras 
dos mutaciones más frecuentes son la His63Asp (H63D) y la Ser65Cys (S65C), que 
generalmente no se asocian a sobrecarga de fierro, a menos que se presenten como 
heterocigotos compuestos (C282Y/H63D o C282Y/S65C) y estas condiciones se 
pueden ver en 2-5% de los pacientes con HCH. 
La expresión fenotípica (sobrecarga de fierro variable) ocurre en 70% de los 
individuos homocigotos para C282Y, y en menos del 10% de ellos se producirá una 
sobrecarga importante de fierro asociada a daño de órganos y manifestaciones clínicas 
(poco penetrante). La discrepancia entre la presencia de mutaciones del gen HFE y su 
expresión fenotípica indica que, otros factores ambientales o genéticos, contribuyen 
a su expresión (ingesta de alcohol, virus, obesidad e hígado graso, etc.).
Existe aún 10-20% de las HCH que no presentan ninguna de estas mutaciones 
del gen HFE y se deberían a otras mutaciones de genes relacionados con el fierro. 
La absorción intestinal diaria normal de fierro es de aproximadamente 1-2 mg/
día, en los pacientes con HCH es 10 a 20 veces mayor, por una disregulación de los 
mecanismos de absorción de fierro.
El gen HFE codifica la síntesis de una proteína transmembranosa de 343 aminoá-
cidos (con un dominio extracelular y una cola citoplasmática corta), que se expresa 
en muchas células, incluyendo células de las criptas duodenales. Esta proteína inte-
ractúa con la B2 microglobulina y el receptor de transferrina-1 (TfR1), facilitando la 
captación de fierro al interior de las células. La hepcidina (péptido de 25 aminoácidos 
producido en hepatocitos) es la principal hormona reguladora del fierro, y se une a la 
ferroportina (tanto en macrófagos como células intestinales) determinando su interna-
lización y degradación, con lo cual se inhibe la exportación de fierro desde estos dos 
tipos de células. Las mutaciones descritas en la HCH condicionan una inactivación 
funcional de la proteína HFE y una menor expresión de la hepcidina lo cual determina 
un aumento de la absorción intestinal de fierro a través de una “up-regulation” de los 
niveles de ferroportina en enterocitos. 
La sobrecarga de fierro a largo plazo determina daño oxidativo, peroxidación 
ENFERMEDADES METABÓLICAS HEREDITARIAS DEL HÍGADO