Fundamentos de toxicología (46)

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células tras inducción de señales de estrés, y que a
su vez induce la expresión de numerosos genes,
como el gen p53, localizado en el brazo corto del
cromosoma 17, y que es uno de los genes más
comúnmente mutados en el cáncer humano; tras
una señal de diferentes clases de estrés, como una
alerta tumoral, estrés mecánico o térmico, radia-
ciones, hipoxia o numerosos xenobióticos, es acti-
vado por el factor Arf y expresa la proteína p53;
como consecuencia, se activa la apoptosis o bien
se produce una parálisis (senescencia) del ciclo
celular, con lo que se opone a la generación de
tumores. 
Las enzimas que parecen jugar el papel princi-
pal en la apoptosis son las proteasas denominadas
caspasas; otras proteasas diferentes que también
participan en la apoptosis son las calpaínas (que
fueron las primeras enzimas reconocidas como
implicadas), catepsinas, granzimas, serina-protea-
sas, proteasosomas, etc. Las caspasas constituyen
una familia de proteasas capaces de hidrolizar un
residuo de aspartato, bajo la catálisis de la cisteína. 
Consecuentemente, las caspasas son aspartasas
C-cisteína; es decir, cortan a las proteínas por el
ácido aspártico, y tienen cisteína en el centro activo
de la enzima. La caspasa-1 es una enzima converti-
dora de interleuquina-1β. El nombre de caspasa
proviene de las iniciales de la expresión cysteine-
dependent aspartate specific protease; es homólo-
ga de la proteína de muerte CED-3 del gusano C.
Elegans (ver más adelante).
Se sintetizan en forma inactiva, como procaspa-
sas que han de ser activadas por las caspasas
inductoras, para iniciar lo que se conoce como cas-
cada proteolítica, en la que participan también
otras proteínas como la p-53, las Apf (factor acti-
vador de proteasa apoptósica, que son homólogas a
las CED-4 del gusano), las FAS, las Bax, etc., que
son proapoptósicas, y las Bcl (expresadas por pro-
tooncogenes del cromosoma 18), que son antia-
poptósicas; las proteínas Bcl-2 incluyen inhibido-
res de la apoptosis (Bcl-2, Bcl-XL, Mcl-1 y A1) y
también promotores de la apoptosis (Bax, Bad y
Bcl-XS); son dímeros (homodímeros o heterodí-
meros). Se conocen actualmente casi 15 caspasas
que se dividen, según su intervención en la cascada
proteolítica, en tres grupos: inductoras, ejecutoras
e inductoras-ejecutoras. También pueden ser ini-
ciadas por el citocromo c liberado al citosol desde
las mitocondrias.
El primer cambio bioquímico en la apoptosis es
la modificación del potencial de membrana mito-
condrial, con liberación de citocromo c. La presen-
cia de éste en el citosol activa a distintas enzimas
proteasas como las caspasas y las endonucleasas;
el citocromo c se compleja con el Apf-1, y el com-
plejo formado se une a la procaspasa-9, que se
activa, transformándose en la caspasa-9, la cual
realiza una activación proteolítica de la procaspa-
sa-3 (Fig. 6.2).
Una vez activadas, las caspasas ejecutoras frag-
mentan el citoesqueleto y el núcleo; en esto último
colabora una endonucleasa (ADNasa) activada.
Otra enzima que participa en estos procesos es
la topoisomerasa, capaz de cortar una o dos hebras
del ADN, lo que permite un giro o relajación tran-
sitoria de la doble hélice que favorece el acceso a
la información genética; ello da lugar a una sobre-
MECANISMOS DE TOXICIDAD 165
Variable Apoptosis Necrosis/Oncosis
Origen Programación genética Accidental
Especificidad celular Si No
Proceso Activo. Consume energía Pasivo
Tamaño celular Disminuye. Condensación núcleo Aumenta. Balonamiento
Membrana plasmática Se conserva, aparecen vesículas Se desintegra
Orgánulos Se conservan Se desintegran
Cromatina Se agrega a membrana Flocula
ADN Fragmentación a nucleosomas* Roturas al azar
Cuerpos apoptósicos** Se forman No; lisis total
* Oligonucleosomas, por endonucleasas.
** Son trozos de cromatina rodeados de membrana.
Tabla 6.2. Diferencias entre apoptosis y necrosis/oncosis.
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