Fundamentos de toxicología (56)

Vista previa del material en texto

preferentemente con nucleófilos duros. Así, com-
puestos carbonilos no saturados o quinoides reac-
cionan preferentemente con grupos sulfhidrilos de
aminoácidos o péptidos, mientras que carbocatio-
nes alifáticos o aromáticos reaccionan con el oxí-
geno de las bases de purina y pirimidina.
Los compuestos nucleófilos más frecuentes y
destoxicantes son el agua, el glutatión y las prote-
ínas, aunque la alquilación o arilación de estas
suele ir unida a toxicidad.
Las dianas nucleófilas de las proteínas son los
grupos sulfuro de sus aminoácidos azufrados,
como cisteína y metionina, o el nitrógeno de histi-
dina y lisina. 
Los factores que determinan el ataque de una
proteína por un metabolito reactivo son:
1. La reactividad del metabolito, que es, obvia-
mente, inversamente proporcional a su vida
media, que cuanto más corta es se corresponde
con mayor reactividad, pues reacciona con el
compuesto más próximo.
2. La concentración del reactivo.
3. La presencia local de mecanismos defensi-
vos antielectrófilos, como captadores o scaven-
gers.
Consideremos un par de ejemplos:
— El acrilonitrilo, componente de pásticos y
resinas, es un nitrilo α-β-no saturado que no
necesita ser activado, pues actúa como elec-
trófilo blando con los grupos sulfhidrilo.
— La acetaminofenona, p-acetamol o p-amino-
fenol, antitérmico muy utilizado, es oxidado
por CYP a N-acetil-p-benzoquinonimina,
electrófilo, pues arila un gran número de pro-
teínas del hígado, presentes en el retículo
endoplásmico, mitocondrias y citosol; tam-
bién induce un estrés oxidativo masivo y oxi-
dación de proteíntioles, y transactiva genes
implicados en la respuesta inmediata al estrés.
Entre las especies reactivas cabe destacar a los
radicales libres (que se referirán más adelante), a
los epóxidos, los iones carbonio, los carbenos, el
azufre atómico y algunos compuestos oxidados de
éste, etc.
Los epóxidos se forman por oxidación de un
doble enlace entre dos átomos de carbono; se cons-
tituye así en la molécula un anillo triangular con dos
C en sendos vértices y un oxígeno en el restante.
Por la distribución de las cargas, los C del epó-
xido son muy electrófilos, lo que suele conferir a la
nueva molécula propiedades muy tóxicas y espe-
cialmente cancerígenas; muchas sustancias consi-
deradas pro-carcinógenas (como benzopireno,
aflatoxinas, heptaclor, etc.) requieren su oxidación
a la forma epóxido, para actuar.
En la ruptura heterolítica (véase 2.1) de un enla-
ce por un proceso de ionización se forman los car-
bocationes y los carbaniones, mientras que por
ruptura homolítica se originan los carbenos y los
radicales libres.
El ion carbonio o carbocatión o radical catión
(RR·+) es una estructura molecular que contiene un
C con tres sustituyentes y pérdida de uno o dos
electrones, lo que le confiere carga positiva, por lo
que es muy electrófilo, reactivo e inestable; produ-
ce adiciones electrófilas, eliminación de protones
con formación de doble enlace, transposiciones de
carga intra e intermoleculares, etc. Siguen este
mecanismo, paraquat (PQ++–1e→ PQ·+), dimetilni-
trosamina, 2-acetamidofluoreno, dimetilbenzan-
traceno, etc.
Los carbaniones han ganado dos electrones, por
lo que adquieren carga negativa: se producen a par-
tir de compuestos betadicarbonílicos (acetilaceto-
na, etc.), algunos aromáticos, etc.
Los carbenos poseen un C con dos sustituyentes
y dos electrones desapareados, con idéntico o dife-
rente spín, y aunque tienen carácter neutro, resul-
tan muy electrófilos; son ejemplos, monóxido de
carbono (C = 0), metileno (:CH2), isocianuros (R -
N = C), etc.
El azufre atómico presenta una configuración
electrónica en su capa externa similar a la de los
carbenos; se forma por acción de 1as MFO y reac-
ciona con las proteínas inmediatas, al parecer
sobre sus grupos tioles formando disulfuros (R-
SSH), y eliminándose como tiocianato.
Por oxidación de tioles (R-SH), tioamidas (R-
S-NH2), tioureas (NH2-SC-NH2), etc., se forman
sulfinos, sulfenos, ácidos iminosulfínicos e imino-
sulfénicos, etc., también electrófilos, y tanto más
reactivos cuanto más oxidados sean; originan
aductos con los aminoácidos y las bases de ácidos
nucleicos.
Se forman así metabolitos fuertemente alquilan-
tes, que lesionan las estructuras del hígado, pul-
MECANISMOS DE TOXICIDAD 175
06 toxicologia alim 24/11/08 13:45 Página 175