Microbiologia Medica (568)

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570 SECCIÓN IV Virología
Replicación del virus de la gripe
En la fi gura 39-4 se resume el ciclo de replicación del virus de 
la gripe. El ciclo de replicación viral procede con rapidez. Hay 
una inactivación de la síntesis de la proteína de la célula del 
hospedador unas 3 h después de la infección, lo que permite la 
traducción selectiva de los mRNA virales. Se producen nuevos 
virus descendientes al cabo de 8 a 10 horas.
A. Adhesión, penetración 
y pérdida de la envoltura viral
El virus se adhiere al ácido siálico de la superfi cie celular a tra-
vés del receptor ubicado en la parte superior del glóbulo grande 
de la HA. Las partículas del virus luego son interiorizadas en 
endosomas mediante un proceso denominado endocitosis 
mediada por receptor. El siguiente paso consiste en la fusión 
entre la envoltura viral y la membrana celular, que desenca-
dena la pérdida de la envoltura. El pH bajo en el endosoma es 
necesario para la fusión de la membrana mediada por el virus 
que libera RNP virales hacia el citosol. El pH ácido produce 
un cambio de confi guración en la estructura de HA que hace 
que el “péptido de fusión” de HA2 quede en contacto correcto 
con la membrana. La proteína del canal iónico de M2 presente 
en el virión permite la entrada de iones del endosoma hacia la 
partícula viral, lo que desencadena el cambio de confi guración 
en la HA. Las nucleocápsides virales son liberadas luego hacia 
el citoplasma de las células.
B. Transcripción y traducción
Los mecanismos de transcripción utilizados por los ortomixo-
virus son muy diferentes de los de otros virus de RNA por 
cuanto intervienen de manera más íntima las funciones celu-
lares. La transcripción viral ocurre en el núcleo. Los mRNA 
se producen a partir de las nucleocápsides virales. La poli-
merasa codifi cada por el virus, que consta de un complejo de 
las tres proteínas P, es la que interviene principalmente en la 
transcripción. Su acción debe ser inducida por los terminales 
5′ rematados y metilados que son depurados de los transcriptos 
celulares recién sintetizados por la RNA polimerasa II celular. 
Esto explica por qué la replicación del virus de la gripe es inhi-
bida por la dactinomicina y la amanitina α, que bloquean la 
transcripción celular, en tanto que otros virus de RNA no son 
afectados, pues no utilizan transcriptos celulares en la síntesis 
de RNA viral.
Seis de los segmentos del genoma generan mRNA mono-
cistrónicos que se traducen en el citoplasma en seis proteínas 
virales. Los otros dos transcriptos experimentan empalme y 
cada uno genera dos mRNA que son traducidos en diferentes 
marcos de lectura. En las primeras etapas después de la infec-
ción, las proteínas NS1 y NP son sintetizadas de preferencia. En 
etapas subsiguientes, las proteínas estructurales son sintetiza-
das con elevadas tasas. Las dos glucoproteínas, HA y NA, son 
modifi cadas utilizando la vía secretora.
La proteína NS1 no estructural del virus de la gripe tiene 
una función postranscripcional en la regulación de la expre-
sión del gen viral y celular. La proteína NS1 se une a secuen-
cias poli(A), inhibe el empalme previo al mRNA e inhibe la 
exportación nuclear de los mRNA empalmados, con lo que 
asegura una reserva de moléculas celulares donadoras que pro -
porcionan los cebadores incorporados en la cápside que son 
necesarios para la síntesis de mRNA viral. La proteína NS2 
interacciona con la proteína M1 e interviene en la exportación 
nuclear de los RNP virales.
C. Replicación del RNA viral
La replicación del genoma viral se logra por las mismas pro-
teínas de polimerasa codifi cadas por el virus que intervienen 
en la transcripción. Los mecanismos que regulan las funciones 
alternativas de transcripción y replicación de las mismas pro-
teínas están relacionados con la abundancia de una o más de 
las proteínas de la nucleocápside viral.
Al igual que con todos los demás virus de tiras negati-
vas, las plantillas para la síntesis de RNA viral se mantienen 
recubiertas con nucleoproteínas. Los únicos RNA completa-
mente libres son los mRNA. El primer paso en la replicación 
del genoma es la producción de copias de cada segmento de 
tira positiva. Estas copias antigenoma difi eren de las mRNA 
en las dos terminales: los extremos 5′ no están rematados y los 
extremos 3′ no están truncados ni poliadenilados. Estas copias 
hacen las veces de plantillas para la síntesis de copias facsímiles 
de RNA genómicos.
Puesto que hay secuencias comunes en los dos extremos 
de todos los segmentos de RNA viral, pueden reconocerse efi -
cientemente por el aparato de síntesis de RNA. El entrelazado 
de los segmentos de genoma derivados de diferentes progeni-
tores en las células coinfectadas posiblemente es la causa de la 
gran frecuencia de reagrupamiento genético característico de 
los virus de la gripe dentro de un género. Se han observado 
frecuencias de reagrupamiento de hasta 40 por ciento.
D. Maduración
El virus madura por gemación desde la superfi cie de la célula. 
Los componentes virales individuales llegan al lugar de gema-
ción por diferentes caminos. Las nucleocápsides se ensamblan 
en el núcleo y se desplazan afuera hacia la superfi cie celu-
lar. Las glucoproteínas, HA y NA, se sintetizan en el retículo 
endoplásmico; son modifi cadas y ensambladas en trímeros y 
tetrámeros respectivamente; se insertan en la membrana plas-
mática. La proteína M1 hace las veces de un puente que vincula 
la nucleocápside a los extremos citoplásmicos de las glucopro-
teínas. Los viriones descendientes salen de la célula por gema-
ción. Durante esta serie de fenómenos, la HA es desdoblada 
en HA1 y HA2 si la célula hospedadora posee la enzima pro-
teolítica apropiada. La NA retira los ácidos siálicos termina-
les de las glucoproteínas de la superfi cie celular y viral, lo que 
facilita la liberación de partículas virales de la célula y evita su 
agregación.
Muchas de las partículas no son infecciosas. Las partícu-
las a veces no logran incorporar en la cápside el complemento 
completo de segmentos de genoma; a menudo uno de los seg-
mentos grandes de RNA falta. Estas partículas no infecciosas 
pueden causar hemaglutinación y pueden interferir en la repli-
cación del virus intacto.
Los sistemas de genética inversa que permiten la gene-
ración de virus de la gripe infecciosos de cDNA clonados de 
segmentos de RNA viral están disponibles y permiten la reali-
zación de estudios de mutagénesis y funcionales.
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